Ce travail de thèse décrit la synthèse, la réactivité et les propriétés biologiques des dérivés 2-pyridoniques obtenus à partir de substrats simples appartenant à la famille des chromones. Lors de ce projet, les énaminochromanones - représentant une nouvelle classe d’hétérocycles - ont été identifiées comme étant des intermédiaires cinétiques stables et facilement isolables. Certains composés de type pyridin-2-one ont été diversifiés et, parmi les produits synthétisés, certains ont montré des activités anticancéreuses via inhibition du processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Ultimement, en utilisant le même substrat de type chromone, une approche innovante de la synthèse des analogues d’aromathécines (ARTs) a été également abordée et a abouti au squelette A-B-C-D de ces dernières avec un rendement global de 32%. / This work is focused on the synthesis, reactivity and biological properties of 2-pyridone derivatives obtained from simple substrates such as chromone scaffold. During this project, the enaminochromanones - belonging to a new class of heterocycles - was identified as stable an easily isolable kinetic intermediates. Some pyridin-2-one compounds have been diversified and, among the synthesized products, some of them showed anticancer activities via inhibition of epithelial-mesenchymal transition (EMT) process. Ultimately, an innovative approach to synthesize aromathecin analogs (ARTs) by using the same chromone substrate as starting material was also discussed and led to A-B-C-D core of the latter in 32% overall yield

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This paper extends Beviá and Corchón (2013) to a model with both endogenous contestable prize and endogenous relative strength. Such a setting is ideal for the study of intra-organizational rivalries, commonly observed in family, sports, promotion, and duopoly. We find that when the game starts with asymmetric players, the weaker player exerts more effort than the stronger player. As a result, the weaker player partially overcomes the disadvantage of being weak. In this setting, neither domino nor avalanche effect exists.

Les travaux exposés dans ce manuscrit ont pour objectif d'étudier des séquences réactionnelles organocatalysées asymétriques tournées vers l'obtention de composés polycycliques. Ces composés, présents dans certains composés naturels, sont aussi fluorescents. Le manuscrit débute par une introduction sur les molécules polycycliques et les différents modes d'activation en aminocatalyse ainsi que leur combinaison dans des réactions en cascade. Le premier chapitre traite de l'obtention de dérivés tricycliques d'indole et d'indazole par une cascade réactionnelle de type addition d'aza-Michael/aldolisation aminocatalysée énantiosélective. Le deuxième chapitre vise à étudier le comportement solvatofluorochromique de quelques analogues des composés synthétisés dans le premier chapitre ainsi que l'influencedes différents groupements fonctionnels de la molécule sur ces propriétés. Le troisième chapitre décrit la synthèse decomposés tricycliques entièrement carbonés à partir de 2-naphtols. Cette stratégie en cascade aminocatalysée et asymétrique repose sur une séquence alkylation de Friedel-Crafts/aldolisation. / The work presented in this manuscript aims to study organocatalyzed asymmetric reaction sequences focused on thesynthesis of polycyclic compounds. These compounds, found in some natural products, are also fluorescent.The manuscript starts with an introduction to the polycyclic molecules and the different activation means used in aminocatalysis and their combination for cascade reactions. The first chapter presents the synthesis of tricyclic indole and indazole derivatives through an aminocatalyzed enantioselective aza-Michael addition/aldolisation reaction sequence. The second chapter is dedicated to studying the solvatofluorochromic behavior of some analogues of the compounds synthesized in the first chapter as well as the influence of the various functional groups born by the molecule on these properties. The third chapter describes the synthesis of fully-carbonated tricyclic compounds starting from 2-naphthols. This aminocatalyzed and asymmetric cascade strategy rests on an Friedel-Crafts alkyltion/aldolisation sequence

My Ph.D. research consists of two components: discovery of novel macrolide antibiotics and methodology development of N-sulfinyl metallodienamines. To tackle bacterial resistance, new antibiotics are desperately needed. My research objective is to address this need by designing, synthesizing, and evaluating novel macrolide antibiotics based on the best-in-class drug candidate, solithromycin. The drug discovery including following three projects: 1) Synthesis of solithromycin analogs wherein the desosamine sugar has been replaced with an acyclic amino alcohol surrogate; 2) In cellulo Click chemistry wherein the bacterial cell serves as the reaction vessel and the ribosome catalyzes the formation of triazole cycloadducts by testing different combinations of azide and alkyne fragments. One of the mechanisms of resistance to macrolide antibiotics is exemplified by methylation of A2058 by the methyltransferase encoded in erm genes. Methylation or dimethylation of A2058 leads to a steric clash with the macrolides and reduces the affinity of the macrolide for the ribosome. Thus, the bacterial resistant can be relieved via disrupting steric clashes between desosamine and A2058 residues. In 2017, I started a new project looking at the scope of the acyclic domino Michael/Mannich reaction to prepare chiral cyclohexenes developed by a previous group member, Dr. Vijay Chatare. This reaction is highly regioselective and stereoselective. Recent research showed that this reaction could be utilized on acroleins, acrylates and unsaturated ketones. Thus, we applied this useful methodology towards the concise total synthesis of (+)-ibogamine. / Chemistry

Yes / In this study, a Fuzzy Bayesian network (FBN) approach was proposed to analyze the domino effects of pool fire in storage tanks. Failure probabilities were calculated using triangular fuzzy numbers, the combined Center of area (CoA)/Sum-Product method, and the BN approach. Consequence modeling, probit equations, and Leaky-Noisy OR (L-NOR) gates were used to analyze the domino effects, and modify conditional probability tables (CPTs). Methanol storage tanks were selected to confirm the practical feasibility of the suggested method. Then the domino probability using bow-tie analysis (BTA), and FBN in the first and second levels was compared, and the Ratio of Variation (RoV) was used for sensitivity analysis. The probability of the domino effect in the first and second levels (FBN) was 0.0071472631 and 0.0090630640, respectively. The results confirm that this method is a suitable tool for analyzing the domino effects and using FBN and L-NOR gate is a good way for assessing the reliability of tanks. / National Petrochemical Company (NPC) of Iran

Pour développer de nouveaux outils synthétiques, nous avons élaboré des variantes de la réaction de Petasis. L’utilisation des α-amino aldéhydes dans la réaction de Petasis a permis de synthétiser des diamines chirales avec une diastéréosélectivité totale. La réaction a donnée de bons résultats avec différents groupements protecteurs de l’amine (sulfonamide, carbamate, amide). Cependant au cours de la réaction, les amino aldéhydes s’épimérisent et l’excès énantiomérique des diamines préparées est donc faible (30%). La réaction de Petasis a été associée à la réaction de Diels-Alder dans un procédé domino pour aboutir à l’obtention de composés de type hexahydroisoindole. La réaction domino est complètement diastéréosélective et les molécules sont obtenues de manière énantiopure. Un second procédé domino, utilisant une réaction de métathèse croisée suivie d’une addition 1,4 intramoléculaire, a permis d’obtenir des composés possédant un motif morpholine de manière diastéréosélective. Une version intramoléculaire de la réaction de Petasis a été mise au point dans le but d’obtenir des carbocycles à six chainons. Cette réaction a permis de préparer la (+)-conduramine C-4 en peu d’étapes. La cyclisation a montré une diastéréosélectivité surprenante puisque la configuration entre l’amine nouvellement formée et l’alcool est trans. Cette configuration est opposée à celle obtenue dans la version intermoléculaire. / To develop new synthetic tools, we developed variants of the Petasis reaction. The use of α-amino aldehydes in the Petasis reaction allowed to synthesize chiral diamines with a total diastereoselectivity. The reaction gave good results with different protective groups of the amine (sulfonamide, carbamate, amide). However, during the reaction, the amino aldehydes are epimerized and the enantiomeric excess of the prepared diamines is low (30%). The Petasis reaction was associated with the Diels-Alder reaction in a domino process to achieve the preparation of hexahydroisoindole type compounds. The domino reaction is completely diastereoselective and the molecules are obtained as enantiopure. A second domino process, using a cross-metathesis reaction followed by an intramolecular 1,4-addition, yielded compounds with a morpholine moiety in a diastereoselective manner. Intramolecular version of the Petasis reaction was developed in order to obtain carbon-six-membered rings. This reaction led to the preparation of (+)-conduramine C-4 in few steps. The cyclization has shown a surprising diastereoselectivity since the configuration between the newly formed amine and alcohol is trans. This configuration is opposite to the one obtained in the intermolecular versions.

Cette thèse est constituée de trois parties : 1) Le contexte bibliographique, 2) le développement de réactions domino cupro-catalysées et 3) une approche vers la synthèse totale des raputindoles.La première partie introduit d’abord le concept de réactions domino ainsi que leurs applications, puis les réactions catalysées par du cuivre permettant de former des liaisons C-N sont passées en revue en incluant les couplages de Ullmann, Goldberg et de Chan-Lam, les séquences d’activation oxydante de liaisons C-H/formation de liaison C-N, l’insertion de nitrènes et l’hydroamination de liaisons C-C multiples. En se basant sur ces réactions élémentaires permettant de former une liaison C-N unique, les développements récents de réactions domino sont ensuite détaillés.La deuxième partie peut être subdivisée en 3 sections : 1) la synthèse de benzimidazoles, 2) la synthèse d’imidazoles and 3) la synthèse de guanidines. Un rappel des méthodes existantes pour la synthèse de ces motifs est proposé dans chaque section. Notre travail, basé sur la formation de liaisons C-N multiples selon une séquence cupro-catalysée domino, est ensuite détaillé. Celui-ci nous a permis d’aboutir au développement de voies d’accès aux benzimidazoles, en utilisant une réaction séquentielle catalysée par du cuivre en présence d’oxygène à partir d’acides boroniques et d’amidines, à la synthèse d’imidazoles par une réaction de di-amination d’alcynes vrai par des amidines et à l’obtention de guanidines et de 2-aminobenzimidines par une réaction à 3 composant. Ces réactions domino montrent une bonne efficacité et permettent d’assembler des hétérocycles à partir de précurseurs aisément accessibles.La dernière partie est consacrée à la synthèse des raputindoles. La structure, les activités et les réactions clé pour la construction de ces alcaloïdes sont discuté d’abord, nous amenant à proposer une rétrosynthèse pour accéder à ces molécules. Les réactions qui ont retenues notre attention pour construire ces molécules sont une annelation [3+2] irido-catalysée d’acides o-formylarylboronique et de 1,3-diènes, la synthèse de Leimgruber-Batcho pour obtenir des indoles et une séquence d’alkylboration-protodéboration. A partir de cela 3 stratégies ont été évaluées, montrant que l’accès à ce type de composé naturel est envisageable en combinant ces étapes. / This thesis consists in three parts: bibliographic background, copper-catalyzed reactions for synthesis of N-containing compounds, approach to the synthesis of raputindoles.The first part introduces the domino reactions and their applications, then, copper-mediated reactions for construction of C-N bond formation are reviewed including Ullmann, Goldberg and Chan-Lam coupling, oxidative C-H activation/C-N formation, insertion of nitrenes and carbenoids, and hydroamination of multi-C-C bonds. This can be used as guides to design domino reaction. Following these copper-mediated single C-N bond formation reactions, recent developments of copper-catalyzed domino reactions for synthesis of heterocycles are described.The second part can be divided into three sections: 1) synthesis of benzimidazoles, 2) synthesis of imidazoles and 3) synthesis of guanidines. Each section summarizes the existing methods used for their synthesis. Following it, our synthetic work involving copper-catalyzed C-N bond formation domino reactions is discussed in detail. Our objectives include the synthesis of benzimidazoles through copper-catalyzed sequential reaction of benzamidines and boronic acids, synthesis of imidazoles via copper-catalyzed domino reaction of benzamidines and acetylenes, and synthesis of guanidines and 2-aminobenzimidazoles by Cu-catalyzed three-component reaction of cyanamides, boronic acids and amines. These copper-catalyzed domino reactions show high efficiencies from readily available and simple starting materials.The last part is about the total synthesis of raputindoles. The structure and bioactivities of raputindoles and key reactions for the total synthesis of raputindoles are introduced first, the synthetic strategies are then proposed on basis of relative synthetic methods. The key reactions we use for the synthesis of raputindoles are iridium catalyzed [3+2] annulation of o-formylarylboronic acids and 1,3-dienes, Leimgruber-Batcho indole synthesis, transition-metal catalyzed SN2 substitution and alkylborylation-protondeborylation. According to the three strategies we proposed, lots of relative reactions were investigated. The results show that it is possible to synthesize the raputindole molecules based on the iridium catalyzed [3+2] annulation of 2-formylarylboronic acids and 1,3-dienes.