A pesquisa de variações no número de cópias (CNVs; copy number variants) cromossômicas tem revelado o importante papel destas alterações genômicas na diversidade populacional e na etiologia de doenças humanas. O modelo de associação de CNVs a doenças envolve deleções e/ou duplicações individualmente raras, mas com segmentos cromossômicos de tamanhos relevantes. Os pacientes com baixa estatura de início pré-natal constituem um grupo heterogêneo com quadros clínicos complexos frequentemente resultantes de alterações genéticas, que, desde o período intrauterino, perturbam os mecanismos e vias de desenvolvimento e crescimento fetais. Assim sendo, aventamos a hipótese de que CNVs raras possam estar entre as causas genéticas de baixa estatura de início prénatal. Para tanto, nosso estudo visou avaliar a presença de deleções ou duplicações submicroscópicas em um grupo selecionado de pacientes nascidos pequenos para idade gestacional (PIG) com baixa estatura persistente sem causa definida. Foram avaliados 51 pacientes nascidos PIG com baixa estatura persistente após o 4º ano de vida que apresentavam dismorfismos, atraso de desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) ou deficiência intelectual, porém sem caracterizar síndromes conhecidas e com cariótipo normal. Amostras de DNA dos pacientes foram submetidas à hibridização genômica comparativa por microarray (aCGH; array comparative genomic hybridization) baseada em oligonucleotídeos na plataforma 60K. Os achados foram comparados com CNVs descritas em bancos de dados de controles normais. Foram identificadas 18 CNVs, ausentes em controles saudáveis, em 17 dos 51 pacientes (33%). As alterações foram avaliadas para classificação de sua patogenicidade de acordo com os seguintes critérios: 1) padrão de herança e segregação familiar; 2) sobreposição a coordenadas genômicas de síndromes conhecidas; 3) sobreposição a CNVs patogênicas descritas em banco de dados; 4) e conteúdo gênico. Quatro CNVs, encontradas em 3 pacientes, foram classificadas como patogênicas: 1) del 22q11.21; 2) dup 10q26.2-26.3 e del 10q26.3; e 3) del 4q28.2-q31.21. Cinco CNVs, encontradas em 5 pacientes, foram classificadas como provavelmente patogênicas: 4) del 3q27.1-q27.3; 5) del 20p13; 6) dup 14q11.2-q12; 7) dup 16q24.1-q24; e 8) dup Xq31.1-q13.2. Somando os grupos, encontramos CNVs patogênicas ou provavelmente patogênicas em 16% do total de pacientes. De acordo com a segregação familiar, 4 variações foram consideradas de significado clínico incerto, enquanto 5 foram benignas. Para estabelecer uma relação causal genótipo-fenótipo e identificar genes associados a baixa estatura de início pré-natal, foi realizada uma análise ampla do conteúdo gênico das variações classificadas como patogênicas, provavelmente patogênicas ou de significado clínico incerto, através do uso de efetivas ferramentas de bioinformática. Nossos resultados nos levam às seguintes conclusões: 1) a frequência de CNVs patogênicas e provavelmente patogênicas no estudo foi de 16%, evidenciando que CNVs raras provavelmente estão entre as causas genéticas de baixa estatura de início pré-natal; 2) o aCGH permitiu a elucidação do diagnóstico e das bases genéticas envolvidas no fenótipo em 8 pacientes selecionados; e 3) foram encontradas CNVs em diferentes regiões cromossômicas, com diferentes genes candidatos, que podem estar envolvidos nos mecanismos de regulação do crescimento e/ou nas vias regulatórias de desenvolvimento intrauterino / Analysis of chromosomic copy number variants (CNVs) have demonstrated the important role of these genomic imbalances in population diversity and human disease. The model of CNV disease association involves deletions and/or duplications that are individually rare but encompass chromosomal segments of relevant size. Prenatal onset short stature patients constitute a complex group characterized by clinical heterogeneity. The causes of prenatal growth impairment frequently involve genetic changes that disturb the mechanisms and the pathways of fetal growth and development. Thus, we hipothesized that rare CNVs might contribute to the genetic etiology of prenatal onset short stature. In order to evaluate this assumption, our study analyzed the presence of submicroscopic deletions and/or duplications in a selected group of patients born small for gestational age with persistent short stature but without a recognized cause. A total of 51 patients with prenatal and postnatal growth retardation associated with dysmorphic features, developmental delay and/or intellectual disability, but without criteria for known syndromes, were selected. All patients had normal G-banded karyotyping. Array-based comparative genomic hybridization (aCGH) in a whole-genome 60K platform was performed using DNA obtained from all patients. Detected CNVs were compared with CNV data from healthy controls individuals, excluding common copy number polymorphisms. In 17 of the 51 patients screened (33%), 18 rare CNVs were identified. The pathogenicity of CNVs was assessed by considering the following criteria: inheritance and familial segregation; overlap with genomic coordinates for a known genomic imbalance syndrome; overlap with CNVs previously identified in other patients with prenatal onset short stature; and gene content. Four distinct CNVs, found in three patients, were classified as pathogenic: 1) del 22q11.21; 2) dup 10q26.2-26.3 and del 10q26.3; and 3) del 4q28.2-q31.21. Five CNVs, found in five patients, were classified as probably pathogenic: 4) del 3q27.1-q27.3; 5) del 20p13; 6) dup 14q11.2-q12; 7) dup 16q24.1-q24; and 8) dup Xq31.1-q13.2. Taken both groups together, we found pathogenic or probably pathogenic CNVs in 16% of patients. According to familial segregation, four variants were considered as variants of uncertain clinical significance, while five variants were considered as benign. In an attempt to establish a causal genotype-phenotype correlation and to identify genes involved in growth impairment of prenatal onset, the gene content of the variants was analyzed using bioinformatics tools for gene prioritization. Based on our results, it is possible to make the following conclusions: 1) the frequency of pathogenic or probably pathogenic CNVs was at least 16%, indicating that rare CNVs are probably among the genetic causes of prenatal onset short stature; 2) aCGH clarified the diagnosis and the genetic etiology involved in the phenotype of 8 selected patients; and 3) we found CNVs in distinct chromosomal regions with several candidate genes that may be involved in the mechanisms of growth regulation and/or in the regulatory pathways of intrauterine development

Submitted by Fernanda Silva Polverari (ferpolverari@gmail.com) on 2018-05-30T18:12:26Z No. of bitstreams: 1 Tese doutorado Fernanda Polverari_versão para repositório.pdf: 3157136 bytes, checksum: 063c77919abe771187d66897c9de20a2 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Carolina Gonçalves Bet null (abet@iq.unesp.br) on 2018-06-04T18:59:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 polverari_fs_dr_araiq_int.pdf: 3019599 bytes, checksum: cac87174a4589a63a284c7075604c847 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-04T18:59:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 polverari_fs_dr_araiq_int.pdf: 3019599 bytes, checksum: cac87174a4589a63a284c7075604c847 (MD5) Previous issue date: 2018-04-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A análise dos polimorfismos do DNA é a melhor ferramenta encontrada para resolução de casos de identificação humana, sendo os marcadores STRs (short tandem repeat) localizados em regiões autossômicas os principais e mais utilizados para esta finalidade. Apesar da indiscutível reprodutibilidade destes marcadores, quando são analisados em amostras degradadas podem não apresentar bons resultados, o que dificulta a resolução dos casos. Assim, há a necessidade de uma alternativa e, atualmente, a mais indicada é a utilização dos polimorfismos bialélicos. A análise do cromossomo sexual X também vem ganhando importância significativa no contexto forense, devido ao seu padrão de transmissão entre os genitores. Neste trabalho, caracterizamos as populações brasileiras do estado do Mato Grosso e do Distrito Federal pela análise de 32 polimorfismos de inserção/deleção no cromossomo X (X-InDels), tendo em vista que os dados destes polimorfismos nestas populações são ainda inéditos, e para que esses marcadores também possam no futuro auxiliar a resolução de casos forenses em nosso país. Para identificar a diversidade genética foram analisados os perfis genotípicos de 303 indivíduos não aparentados nascidos no estado do Mato Grosso e 179 indivíduos não aparentados e residentes em Brasília. Os resultados indicam que o painel dos 32 X-Indels é bastante eficiente para a sua finalidade, sendo que praticamente todos os marcadores se mostraram altamente informativos para as populações estudadas. O teste de equilíbrio de HardyWeinberg foi realizado nas amostras femininas de ambas as populações e não foram verificados desvios significativos. O painel demonstrou alta eficiência forense, confirmado pelo alto poder de discriminação para Mato Grosso (PDF=0,999999999997 e PDM=0,99999997) e para Brasília ((PDF=0,999999999998 e PDM=0,99999998), e pelo elevado poder de exclusão observado em trios: suposto pai/mãe/filha (0,999998/Mato Grosso e 0,999997/Brasília) e duos: suposto pai/filha (0,9996/Mato Grosso e 0,9995/Brasília). No estudo comparativo com outras populações, Mato Grosso e Brasília estão mais próximos ao estado de São Paulo, à três departamentos colombianos e às populações europeias. A proporção de ancestralidade confirmou a miscigenação das populações estudadas, sendo identificado uma contribuição praticamente equilibrada para europeus, africanos e nativo-americanos. Conclui-se que o conhecimento acerca dos marcadores de inserção/deleção no cromossomo X pode ser ampliado, uma vez que na literatura ainda há pouco material disponível sobre o assunto; entretanto os dados deste trabalho já demonstram seu potencial como método complementar para a análise de amostras forenses, pois foram identificados elevados valores de poder de discriminação e exclusão / The analysis of DNA polymorphisms is the best tool found for solving cases of human identification, and the Short Tandem Repeat (STR) markers used in the autosomal regions are the main and most marker used for this purpose. Despite the undeniable reproducibility of these markers, when analyzed in degraded samples they may not present good results, which makes it difficult to solve the cases. Because of this, there is a need for an alternative tool and currently the most indicated is the use of the biallelic polymorphisms. In this way, the analysis of the sex chromosome X has gained significant importance in the forensic context, due to its pattern of transmission between the parents. In this work, we characterize the Brazilian populations of the state of Mato Grosso and the Federal District by the analysis of 32 insertion/deletion polymorphisms on the X chromosome (X-InDels), considering that the data of this polymorphism in these populations are still unpublished, and for that these markers may also in the future help the resolution of forensic cases in our country. To identify the genetic diversity, the genotypic profiles of 303 unrelated individuals born in the state of Mato Grosso and 179 unrelated individuals living in Brasília were analyzed. The results shows that the 32 X-Indels panel is very efficient to its purpose, being almost all markers highly informative for the studied populations. The Hardy-Weinberg equilibrium test was performed on the female samples from both populations and no significant deviations were observed. The panel demonstrated high forensic efficiency, confirmed by the high discriminatory power for Mato Grosso (PDF= 0.9999999999997 and PDM=0.999999997) and Brasília (PDF=0.9999999999998 and PDM=0.999999998), and by the high exclusion power observed in trios: supposed father/mother/daughter (0.999998/Mato Grosso and 0,999997/Brasília) and duos: supposed father/daughter (0.9996/Mato Grosso and 0,9995/Brasília). In the comparative study with other populations, Mato Grosso and Brasília are closer to the state of São Paulo, to three departments in Colombia and to European populations. The proportion of ancestry confirmed the admixture of the populations studied, with a practically balanced contribution being identified for Europeans, Africans and American natives. We could concluded that knowledge about insertion/deletion markers on the X chromosome can be amplified, since in the literature there is still fewer available material on the subject, however the data of this work already demonstrates its potential as a complementary method for the analysis of forensic samples, since were identified high values of power of discrimination and exclusion.

Submitted by JULIANA MARTINEZ null (jumrtz@hotmail.com) on 2018-01-30T20:15:12Z No. of bitstreams: 1 Tese de Doutorado - Juliana Martinez_versaofinal.pdf: 5281561 bytes, checksum: 3904c01cc47c8b76f9c22a3a88eeb574 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Irani Coito null (irani@fcfar.unesp.br) on 2018-02-02T16:30:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 martinez_j_dr_arafcf_int.pdf: 5281561 bytes, checksum: 3904c01cc47c8b76f9c22a3a88eeb574 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-02T16:30:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 martinez_j_dr_arafcf_int.pdf: 5281561 bytes, checksum: 3904c01cc47c8b76f9c22a3a88eeb574 (MD5) Previous issue date: 2017-11-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Na rotina da genética forense, o uso exclusivo dos marcadores STRs (Short Tandem Repeats) em situações que a amostra biológica apresenta-se degradada pode gerar um resultado final estatístico inconclusivo, tornando fundamental a análise de marcadores adicionais para a resolução do caso. Utilizado como método complementar, os polimorfismos InDels (inserção/deleção) têm mostrado grande potencial para superar as limitações dos marcadores tradicionais. A análise de regiões do cromossomo X também vem ganhando significativa importância nesses estudos, especialmente nos casos em que a análise dos autossômicos não é suficiente. Nessa perspectiva, este trabalho teve por objetivo geral caracterizar a população do estado de São Paulo para 32 polimorfismos de inserção/deleção no cromossomo X (32 X-InDels) e avaliar a utilidade desse multiplex na resolução de casos forenses. Para tanto, buscou-se identificar a diversidade genética desses polimorfismos nessa população, a segregação dos alelos entre os genitores (pai e mãe) para as suas respectivas filhas e a eficiência desse painel na amplificação de DNA extraído de amostras ósseas. Para identificar a diversidade genética, foram analisados os perfis genotípicos de 500 indivíduos não aparentados nascidos no estado de São Paulo. Todos os marcadores mostraram-se polimórficos para a população, sendo MID3701 o que apresentou maior diversidade e somente MID2637 se mostrou pouco informativo. O marcador MID1361 apresentou-se em desequilíbrio de Hardy-Weinberg e uma variante alélica foi identificada em seu alelo curto. O painel demonstrou alta eficiência forense, confirmado pelo poder acumulado de discriminação (0,999999999993 em mulheres e 0,99999993 em homens) e pelo valor acumulado da chance média de exclusão (0,999996 em trios e 0,9995 em duos). No comparativo com outras populações, valores significativos da distancia genética foram obtidos, verificando-se que São Paulo está mais próximo à três departamentos colombianos e às populações européias. A proporção de ancestralidade identificada foi 41,8% para europeus, 31,6% para africanos e 26,6% para nativo-americanos. Na análise de segregação realizada em 101 trios, o padrão de transmissão esperado entre pai-mãe/filha foi o observado, o que confirma a baixa taxa de mutação desses marcadores. Por fim, os 32 X-InDels apresentaram as características necessárias para a análise de amostras biológicas em baixa concentração e/ou degradadas, mas algumas dificuldades na amplificação podem ser encontradas a depender das condições ambientais a que as amostras foram expostas. Conclui-se que o conhecimento acerca dos marcadores de inserção/deleção no cromossomo X pode ser ampliado, uma vez que na literatura ainda há pouco material disponível sobre o assunto; entretanto os dados deste trabalho já demonstram seu potencial como método alternativo para a análise de amostras forenses, pois foram identificados elevados valores de poder de discriminação e exclusão, baixa taxa de mutação e um elevado potencial de amplificação de amostras biológicas degradadas. / In forensic genetics routine, the exclusive use of STRs (Short Tandem Repeats) markers when the biological sample is degraded can generate an inconclusive final statistical result, making essential the analysis of additional markers for case resolution. Used as a complementary method, InDels (insertion/deletion) polymorphisms have shown great potential to overcome the limitations of traditional markers. Polymorphisms in the X chromosome is also gaining significant importance in these studies, especially in those cases in which the analysis of the autosomal markers is not enough. In this perspective, this study aimed to characterize the São Paulo state population for 32 X chromosome insertion/deletion polymorphisms (32 X-InDels) and to evaluate the utility of this multiplex in the resolution of forensic cases. Therefore, it was analyzed the genetic diversity of this population, the alleles segregation between the parents and their respective daughters, and the amplification efficiency of this panel in DNA extracted from human bones. To identify genetic diversity, the genotypic profiles of 500 unrelated individuals born in São Paulo state was analysed. All markers were polymorphic for the population, with MID3701 being the most diverse, and MID2637 the less informative. The MID1361 marker was in Hardy-Weinberg disequilibrium and an allelic variant was identified in its short allele. The panel showed high forensic efficiency, confirmed by the accumulated power of discrimination (0.9999999999993 in females and 0.99999993 in males) and by the accumulated mean exclusion chance (0.999996 in trios and 0.99995 in duos). Comparing with other populations, significant values of genetic distance were obtained and São Paulo is closer to three Colombian departments and to European populations. The ethnic contributions identified 41.8% of Europeans, 31.6% of Africans and 26.6% of Native Americans admixture. In segregation analysis performed in 101 trios, the expected transmission pattern between parent/daughter was observed, which confirms the low mutation rate of these markers. Finally, the 32 X-InDels presented the necessary characteristics for the analysis of degraded biological samples, but some amplification difficulties can be found depending on the environmental conditions in which the samples were exposed. It can be concluded that knowledge about the X chromosome insertion/deletion markers can be expanded, because there is still little information available in the literature; meanwhile data from this work demonstrate its potential as an alternative method for the analysis of forensic samples.

INTRODUÇÃO: A deleção do cromossomo 9p tem sido encontrada em 14 a 36% dos pacientes com carcinoma renal tipo células claras (CRCC) e está associado a tumores de alto grau, estágio avançado, presença de metástases linfonodais e sistêmicas. OBJETIVOS: Avaliar se a deleção do cromossomo 9p é fator preditor independente de pior sobrevida livre de recorrência e câncer-específica em pacientes com CRCC localizado. MÉTODOS: Neste estudo de coorte retrospectivo, amostras tumorais de 94 pacientes com CRCC NX-0 M0, submetidos à nefrectomia radical ou cirurgia renal conservadora, foram analisadas através das técnicas de microarranjo tecidual e hibridização in situ com fluorescência. RESULTADOS: O tempo de seguimento médio foi de 11,6 anos e a deleção do 9p foi encontrada em cerca de 15% dos casos. A sobrevida câncer específica estimada em 5 e 10 anos foi respectivamente de 99% e 96% nos pacientes sem a referida perda cromossômica e de 71% e 57% naqueles com perda do 9p (p < 0,001). A deleção do cromossomo 9p foi fator prognóstico independente na análise multivariada, aumentando o risco de morte pela doença em 28x (IC 95% 5-155, p < 0,001). Tal deleção foi o preditor mais importante de mortalidade câncer específica, superior a qualquer fator patológico analisado, inclusive ao tamanho tumoral. Em pacientes com baixo risco de progressão, isto é, baixo escore SSIGN (0-2), baixo risco segundo a UISS e baixo risco segundo a Tríade Patológica da USP, tumores deletados do 9p estão significativamente associados com pior sobrevida câncer-específica em 10 anos: respectivamente 70%, 67% e 67% versus 98%, 97% e 98% naqueles sem a perda do 9p. CONCLUSÃO: A deleção do cromossomo 9p estabelece independentemente um pior prognóstico para pacientes com CRCC localizado, fornece informação clínica relevante adicional e pode aperfeiçoar a habilidade preditora dos principais sistemas prognósticos atuais / INTRODUCTION: Deletion of chromosome 9p has been found in 14-36% of patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) and is associated with high grade tumors, advanced tumor stage, presence of lymph node involvement and metastases. OBJECTIVES: To assess whether deletion of chromosome 9p is an independent predictor of worse recurrence-free and cancer-specific survival in patients with localized ccRCC. METHODS: In this retrospective cohort study, tumor samples of 94 patients with NX-0 M0 ccRCC undergoing radical nephrectomy or renal conservative surgery, were analyzed using tissue microarray and fluorescence in situ hybridization. RESULTS: Mean follow-up was 11.6 years and 9p deletion was found in near 15% of cases. Estimated cancer-specific survival at 5 and 10 years was, respectively, 99% and 96% in patients without such chromosomal loss and 71% and 57% in those with 9p loss (p < 0.001). Deletion of chromosome 9p is an independent prognostic factor in multivariate analysis, increasing the risk of disease-specific death in 28x (95% CI 5-155, p < 0.001). This deletion was the strongest predictor of cancer-specific mortality, superior to any analysed pathological factor, including tumor size. In patients at low risk of progression, namely low score (0-2) SSIGN, low risk UISS and low risk USP Pathological Triad, 9p-deleted tumors were associated with worse 10 years cancer-specific survival: respectively 70%, 67% and 67% versus 98%, 97% and 98% in those with no 9p loss. CONCLUSIONS: Deletion of chromosome 9p independently establishes a worse prognosis for patients with localized ccRCC, provides relevant additional clinical information and can improve the predictive ability of the main current prognostic models

Orientador: Regina Maria Barreto Cicarelli / Resumo: Na rotina forense, há casos em que a amostra biológica se encontra degradada ou com baixa concentração de DNA, o uso exclusivo dos marcadores STRs pode gerar um resultado estatístico inconclusivo, tornando fundamental a análise de marcadores adicionais para a resolução do caso. Utilizado como método complementar, os polimorfismos de inserção e deleção (InDels) têm mostrado grande potencial para superar as limitações dos marcadores tradicionais. Adicionalmente, estudos de genética forense tem sido cada vez mais explorados no âmbito do cromossomo X, especialmente nos casos em que a análise dos autossômicos não é suficiente. Nessa perspectiva, este trabalho avaliou a utilidade de um conjunto de 32 polimorfismos de inserção/deleção do cromossomo X em amostras da população da região sudeste do Brasil. Afim de avaliar a diversidade genética destas populações, foram analisados os perfis genotípicos de 627 indivíduos sem relação genética pelo cromossomo X, residentes nos estados de Minas Gerais (90 mulheres e 116 homens), Espírito Santo (201 homens) e Rio de Janeiro (220 homens). Os resultados indicam que o painel dos 32 X-InDels é bastante eficiente para a sua finalidade, sendo que praticamente todos os marcadores se mostraram altamente informativos para as populações estudadas. O teste de equilíbrio de Hardy-Weinberg foi realizado nas amostras femininas de Minas Gerais e não foram verificados desvios significativos. Em todas populações analisadas o painel demonstrou alta eficiência... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In the forensic routine, there are cases in which the biological sample is degraded or with a low concentration of DNA, the exclusive use of STR markers can generate an inconclusive statistical result, making the analysis of additional markers essential for the resolution of the case. Used as a complementary method, the insertion and deletion polymorphisms (InDels) have shown great potential to overcome the limitations of traditional markers. Additionally, the X chromosome has been increasing significant importance in forensic genetics studies, especially in cases where the analysis of autosomal is not enough. In this perspective, this work evaluated the usefulness of a set of 32 polymorphisms of insertion/deletion of the X chromosome in samples from the population of the southeastern region of Brazil. In order to evaluate the genetic diversity of these populations, the genotypic profiles of 627 individuals without genetic relationship were analyzed by the X chromosome, living in the states of Minas Gerais (90 females and 116 males), Espírito Santo (201 males) and Rio de Janeiro (220 males). The results indicate that the 32 X-InDels panel is enough efficient for its purpose, with practically all the markers proving to be highly informative for the studied populations. The Hardy-Weinberg equilibrium test was performed on female samples from Minas Gerais and no significant deviations were found. In all analyzed populations, the panel demonstrated high forensic efficiency, confi... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) e sua variante like (LFL) são associadas a mutações germinativas no gene TP53 e predispõe ao alto risco para múltiplos tumores em idade jovem. Analisamos 91 famílias LFS/LFL do sul/sudeste do Brasil para mutações germinativas e haplótipos de TP53 (PIN2, PIN3 e PEX4) e MDM2 (309T-G). A mutação R337H ocorreu em 44,4% das famílias avaliadas. Em 750 controles da região a freqüência populacional da mutação foi 0,3%. A genotipagem de oito indivíduos não relacionados R337H-positivos para 29 TAG SNPs intragênicos demonstrou o mesmo haplótipo raro estabelecendo efeito fundador para R337H. O alelo duplicado no PIN3 apresenta impacto modificador e retardo de 17,1 anos na ocorrência de tumores em famílias com mutação no TP53, enquanto o SNP309 MDM2 modula a idade dos sarcomas de partes moles. / Li-Fraumeni syndrome (LFS) and its variant like (LFL) are associated with germline mutations in the TP53 gene and predispose to a variety of cancers at an earlier age. We analyzed 91 LFS/LFL families from southern Brazil for germline mutations in TP53 and polymorphisms in TP53 (PIN2, PIN3, PEX4) and MDM2 (309T-G). The germline TP53 mutation R337H was found in 44.4% of all families included. In 750 controls from the same region, mutation prevalence was 0.3%. Genotyping of eight unrelated R337H-positive individuals for 29 intragenic TAG SNPs showed that they all shared the same rare haplotype confirming the founder effect for the mutation. Duplication of PIN3 had a modifier effect on the age of tumor onset (delay of 17.1 years) in TP53 mutation carriers whereas MDM2 SNP309 modulated age of onset for soft-tissue sarcomas.

A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) e sua variante like (LFL) são associadas a mutações germinativas no gene TP53 e predispõe ao alto risco para múltiplos tumores em idade jovem. Analisamos 91 famílias LFS/LFL do sul/sudeste do Brasil para mutações germinativas e haplótipos de TP53 (PIN2, PIN3 e PEX4) e MDM2 (309T-G). A mutação R337H ocorreu em 44,4% das famílias avaliadas. Em 750 controles da região a freqüência populacional da mutação foi 0,3%. A genotipagem de oito indivíduos não relacionados R337H-positivos para 29 TAG SNPs intragênicos demonstrou o mesmo haplótipo raro estabelecendo efeito fundador para R337H. O alelo duplicado no PIN3 apresenta impacto modificador e retardo de 17,1 anos na ocorrência de tumores em famílias com mutação no TP53, enquanto o SNP309 MDM2 modula a idade dos sarcomas de partes moles. / Li-Fraumeni syndrome (LFS) and its variant like (LFL) are associated with germline mutations in the TP53 gene and predispose to a variety of cancers at an earlier age. We analyzed 91 LFS/LFL families from southern Brazil for germline mutations in TP53 and polymorphisms in TP53 (PIN2, PIN3, PEX4) and MDM2 (309T-G). The germline TP53 mutation R337H was found in 44.4% of all families included. In 750 controls from the same region, mutation prevalence was 0.3%. Genotyping of eight unrelated R337H-positive individuals for 29 intragenic TAG SNPs showed that they all shared the same rare haplotype confirming the founder effect for the mutation. Duplication of PIN3 had a modifier effect on the age of tumor onset (delay of 17.1 years) in TP53 mutation carriers whereas MDM2 SNP309 modulated age of onset for soft-tissue sarcomas.