Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-03-30 / A dependência química pode ser entendida como uma usurpação/subversão patológica dos mecanismos de aprendizado e memória que, sob circunstâncias normais, modulam os comportamentos de sobrevivência relacionados à busca de recompensas e às pistas que as predizem. Nesse aspecto, os processos cognitivos reforçariam o impacto motivacional dos estímulos associados às drogas de abuso. De fato, tem sido sugerido que os mecanismos neuronais que subsidiam os processos de aprendizado e memória são também componentes centrais do circuito clássico de recompensa que medeia a dependência química. Paralelamente, há um número considerável de evidências que sugerem que a evocação de uma informação aprendida pode necessitar que o organismo esteja em um estado similar àquele em que a informação foi inicialmente adquirida. Esse fenômeno, denominado dependência de estado, tem sido demonstrado após a administração de diferentes drogas psicoativas. Dessa forma, tal processo tem sido proposto com um mecanismo potencialmente relacionado aos processos psicofisiológicos e patológicos subjacentes à dependência química. Nesse contexto, o objetivo do presente trabalho foi verificar a influência da dependência de estado nos efeitos cognitivos promovidos pela administração aguda de etanol, anfetamina, cafeína e midazolam. Nossos resultados sugerem que os déficits cognitivos promovidos por essas drogas de abuso são criticamente dependentes de estado. Corroborando, pois, com a noção de que o fenômeno de dependência de estado possa contribuir para o desenvolvimento da dependência química. / Drug abuse can be understood as a pathological usurpation/subversion of learning and memory mechanisms that, under physiological circumstances, modulate survival behaviors related to reward and reward-related cues. In this way, cognitive processes could reinforce the motivational impact of drug-associated stimuli. In fact, it has been suggested that the neural substrates that underlie learning and memory are central components of the classical network that ensembles drug abuse. In parallel, a great amount of evidence suggests that the retrieval of learned information requires that the animal be in a state similar to that in which the memory for this information was acquired, a phenomenon so-called state-dependency, which has been demonstrated after administration of several psychoactive drugs. In this scenario, state-dependency has been related to psycho-physiological and pathological mechanisms of drug abuse. The present work aimed to verify the role of state-dependency on the cognitive effects induced by the acute administration of ethanol, amphetamine, caffeine and midazolam. Our results suggest that the cognitive impairments induced by these drugs are critically state-dependent thereby strengthening the notion of the participation of this phenomenon on drug abuse. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Arcaine is a competitive antagonist of the polyamine binding site at the NMDA receptor which induces state-dependent recall. However, no study has addressed the involvement of other neurotransmitter/neuromodulators in arcaine-induced state dependency. The current study investigates whether the opioid system is involved in arcaine-induced state-dependent memory retrieval of the inhibitory avoidance task (IA) in rats. The systemic administration of arcaine (30 mg/kg, i.p.) or morphine (5 mg/kg, i.p.) zero, 3, 6 or 9 hours posttraining, reduced step-down latencies at testing. Arcaine (30 mg/kg, i.p.) or morphine (5 mg/kg, i.p.) injection 30 min before testing reversed the performance deficit induced by administration of arcaine or morphine zero, 3 or 6, but not 9 hours post-training. The reversal of arcaine-induced impairment of IA performance was completely transferred to morphine, and vice-versa. The association of low and ineffective doses of morphine and arcaine (10 and 1.5 mg/kg, respectively) were additive and caused state-dependency. Naloxone (2 mg/kg, 3 min post-training, or 1 mg/kg, 1 hour pre-test, i.p.), reversed the amnesia and the state dependency induced by morphine and arcaine. These results suggest that state dependency induced by arcaine involves the opioid system. / A arcaína é um antagonista do sítio de ligação das poliaminas no receptor NMDA, a qual induz dependência de estado. No entanto, nenhum estudo abordou o envolvimento de outros neurotransmissores/neuromoduladores na dependência de estado induzida pela arcaína. No presente estudo, investigamos se o sistema opióide está envolvido na dependência de estado induzida pela arcaína na tarefa de esquiva inibitória (IA) em ratos. A administração sistêmica de arcaína (30 mg/kg, i.p) ou morfina (5 mg/kg, i.p) zero, 3, 6 ou 9 horas pós-treino, reduziu a latência de descida da plataforma no dia do teste. A injeção de arcaína (30 mg/kg, i.p) ou morfina (5 mg/kg, i.p) 30 minutos antes do teste, reverteu o déficit de desempenho induzido pela administração de arcaína ou morfina zero, 3 ou 6, mas não 9 horas pós-treino. A reversão da piora da memória induzida pela arcaína foi totalmente transferida para a morfina, e vice-versa. A associação de baixas doses de arcaína e morfina (10 e 1,5 mg/kg, respectivamente), que individualmente não pioraram a memória, induziram dependência de estado. A naloxona (2 mg/kg, 3 min pós-treino, ou 1 mg/kg uma hora pré-teste, i.p), reverteu a amnésia e a dependência de estado induzida pela arcaína e morfina. Esses resultados sugerem que a dependência de estado induzida pela arcaína envolve o sistema opióide.

The polyamines, putrescine, spermidine and spermine, are present in high concentrations in the central nervous system and, because of their policationic nature, they can interact with diverse cellular anionic targets (nucleic acids and proteins) and modulate the learning and memory by interacting with the polyamine binding site at N-methyl-D-aspartate receptor. In this study we investigated the effects of the systemic administration of spermidine and arcaine on the memory of the inhibitory avoidance task in rats. It was also determined whether the effects of the spermidine and arcaine involve state dependence. The animals were trained in an inhibitory avoidance apparatus (0.4 mA, 3s) and tested in the same apparatus 24 hours later. Immediate post-training administration of spermidine (50 mg/kg, i.p.) improved, while arcaine (10 and 30 mg/kg, i.p.) impaired step-down latencies in the inhibitory avoidance test. Administration of spermidine (50 mg/kg, i.p.) 15 minutes before testing did not alter the performance of rats which were injected with spermidine (50 mg/kg, i.p.) or vehicle immediately after training. However, administration of arcaine (30 mg/kg, i.p.) 15 minutes before testing reverted the impairment of memory caused by the administration of arcaine (30 mg/kg, i.p.) immediately after training. Administration of arcaine (30 mg/kg, i.p.) or MK-801 (0.03 mg/kg, i.p.) before testing partially reverted the impairment of memory caused by the administration of arcaine (30 mg/kg, i.p.) or MK-801 (0.03 mg/kg, i.p.) immediately after training, characterizing a crossed state dependence. The results suggest that memory improvement caused by the administration of spermidine immediately after training is not due to state dependence. In contrast, the impairment of memory induced by arcaine is due to state dependence. The crossed state dependence between arcaine and MK-801 supports that state dependence induced by arcaine is related to NMDA receptor hypofunction. / As poliaminas, putrescina, espermidina e espermina estão presentes em altas concentrações no sistema nervoso central e, por sua natureza policatiônica, podem interagir com sítios aniônicos de macromoléculas (ácidos nucléicos e proteínas) e modulam o aprendizado e a memória interagindo com o sítio de ligação das poliaminas no receptor N-metil-D-apartato. Neste estudo nós investigamos os efeitos da administração sistêmica de espermidina e arcaína sobre a memória da tarefa de esquiva inibitória em ratos. Também foi determinado se os efeitos da espermidina e arcaína envolvem dependência de estado. Os animais foram treinados em um aparelho de esquiva inibitória (0,4 mA, 3 seg) e testados no mesmo aparelho, 24 horas depois. A administração imediatamente após o treino de espermidina (50 mg/kg, i.p.) melhorou, enquanto que arcaína (10 e 30 mg/kg, i.p.) prejudicou a latência de descida da plataforma no teste da esquiva inibitória. A administração de espermidina (50 mg/kg, i.p.) 15 minutos antes do teste não afetou a performance dos ratos que foram injetados com espermidina (50 mg/kg, i.p.) ou veículo imediatamente após o treino. Entretanto, a administração de arcaína (30 mg/kg, i.p.) 15 minutos antes do teste reverteu o prejuízo da memória causado pela administração de arcaína (30 mg/kg, i.p.) imediatamente após o treino. A administração de arcaína (30 mg/kg, i.p.) ou MK-801 (0,03 mg/kg, i.p.) antes do teste reverteu parcialmente o prejuízo da memória causado pela administração de arcaína (30 mg/kg) ou MK-801 (0,03 mg/kg) imediatamente após o treino, caracterizando dependência de estado cruzada. Estes resultados sugerem que a melhora da memória causada pela administração de espermidina imediatamente após o treino não é devido à dependência de estado. Em contraste, o prejuízo da memória induzido pela arcaína é devido a uma dependência de estado. A dependência de estado cruzada entre arcaína e MK-801. sugere que a dependência de estado induzida pela arcaína envolve a hipofunção do receptor NMDA.