CARVALHO, A. M. R. Estudo do mecanismo de ação da atividade antinociceptiva da Riparina II de Aniba riparia em camundongos. 2016. 120 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-12-20T13:37:11Z No. of bitstreams: 1 2016_tese_amrcarvalho.pdf: 3402390 bytes, checksum: 98526c246cdb7fb39239799fd341c2a1 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-12-20T13:37:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_tese_amrcarvalho.pdf: 3402390 bytes, checksum: 98526c246cdb7fb39239799fd341c2a1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-20T13:37:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_tese_amrcarvalho.pdf: 3402390 bytes, checksum: 98526c246cdb7fb39239799fd341c2a1 (MD5) Previous issue date: 2016-11-24 / The unripe fruit of the species of Aniba riparia (Nees) Mez, found some alkamides, one in particular, Riparin II (RipII) has an interesting therapeutic potential. Previous studies showed that it had anxiolytic and antidepressant effects as well as an antiinflammatory effect. This study was conducted after approval by the CEUA/UFC (n° 41/15). The aim of the study was to evaluate the role of RipII in nociception process, possible mediators involved and the possible pharmacological mechanisms involved. They used male Swiss mice and was initially performed the toxicity test according to OECD 425, the oral toxicity test for 28 days and the molecular modeling of the TRPV1, TRPA1 and bradikynin receptors. The models of nociception were performed: writhes induced by acetic acid, hyperalgesia mechanical induced nociceptive agents (carrageenan, PGE2 and epinephrine), nociception test induced by intraplantar injection of capsaicin, cinnamaldehyde, menthol, bradykinin, PMA and 8-Br-cAMP, and investigate the role of potassium channels and some neurotransmitter systems. Molecular modeling has shown that RipII has a Strong interaction with TRPV1, TRPA1 and bradykinin receptors. The RipII (25 and 50 mg/kg, p.o.) was able to significantly reduce nociception induced by acetic acid and hyperalgesia induced by carrageenan, PGE2 and epinephrine. In the test of writhing induced by acetic acid was carried out time curve at a dose of 50 mg/kg and we observed that the effects of RipII-50mg/kg appeared within 30 minutes and persisted for 240 minutes. In the investigation of the analgesic mechanism, RipII showed effect related to the K+ ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, bradykinin receptors, PKA and PKC. To study possible neurotransmission pathways was performed writhing model of acetic acid-induced and the animals were pretreated different substances. The analgesic effect of RipII (50 mg/kg, p.o.) was reversed when the animals were pretreated with naloxone, glibenclamide and yohimbine, while the animals showed no behavioral change when pretreated with NAN-190, ritanserin, ondansetron, atropine or haloperidol. These data demonstrate that RipII produces a significant antinociceptive effect via molecular mechanisms of K+ ATP channels, TRPV1, TRPA1, TRPM8, ASIC, PKC, PKA, bradykinin receptors, α2 adrenergic receptors and opioid receptors. / Do fruto verde da espécie Aniba riparia (Nees) Mez, são encontradas algumas alcamidas, uma em especial, a Riparina II (RipII) possuindo um interessante potencial terapêutico. Estudos anteriores mostraram que a mesma apresentou efeitos ansiolítico e antidepressivo além de um efeito antiinflamatório. Este trabalho foi desenvolvido após aprovação pela CEUA/UFC (nº 41/15). O objetivo do estudo foi avaliar o papel da RipII no processo de nocicepção, os possíveis mediadores envolvidos e mecanismos farmacológicos. Foram utilizados camundongos Swiss machos e inicialmente foi realizado o teste de toxicidade segundo a OECD 425, o teste de toxicidade oral por 28 dias e a modelagem molecular para os os receptores TRPV1, TRPA1 e bradicinina. Os modelos experimentais de nocicepção realizados foram: contorções induzidas pelo ácido acético, hipernocicepção mecânica induzida por agentes algésicos (carragenina, PGE2 e epinefrina), teste de nocicepção induzida pela injeção intraplantar de capsaicina, cinamaldeído, mentol, bradicinina, PMA e 8-Br-AMPc, além de investigar o envolvimento dos canais de potássio e alguns sistemas de neurotransmissores. A modelagem molecular mostrou que a RipII possui uma forte interação com os receptores TRPV1, TRPA1 e bradicinina. A RipII (25 e 50 mg/kg, v.o.) foi capaz de reduzir de forma significativa a nocicepção induzida por ácido acético e a hipernocicepção induzida por carragenina, PGE2 e epinefrina. No teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético foi realizada curva de tempo com a RipII na dose de 50mg/kg, onde observou-se que os efeitos da RipII-50mg/kg apareceram após 30 minutos e persistiu por 240 minutos. Na investigação do mecanismo antinociceptivo, a RipII mostrou efeito relacionado com os canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores de bradicinina, PKA e PKC. Para estudar as possíveis vias de neurotransmissão foi realizado o modelo de contorções induzidas por ácido acético e os animais foram pré-tratados com diferentes substâncias. O efeito antinociceptivo da RipII (50 mg/kg, v.o.) foi revertido quando os animais foram pré tratados com naloxona, glibenclamida e ioimbina, enquanto os animais não apresentaram qualquer alteração comportamental, quando pré-tratadas com NAN-190, ritanserina, ondansetrona, atropina ou haloperidol. Estes dados demonstram que RipII produz um importante efeito antinociceptivo através de mecanismos moleculares dos canais K+ATP, TRPV1, TRPA1, TRPM8, ASIC, PKC, PKA, receptores de bradicinina, receptores α2-adrenérgico e receptores opioides.

A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia grave e sem cura que se caracteriza por um distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. Estimativas apontam que esta doença atinge aproximadamente 37 milhões de pessoas em todo o mundo e é considerada a maior causa de demências degenerativas em indivíduos acima dos 60 anos. Com o aumento da expectativa média de vida da população mundial, doenças associadas à longevidade como DA e a doença de Parkinson passaram a representar um grande desafio, onde o desenvolvimento de ações terapêuticas mais eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais perseguidos no cenário científico internacional. Dentre as alterações fisiopatológicas associadas ao desenvolvimento da DA, a redução da função colinérgica central tem sido o principal alvo dos fármacos disponíveis que atuam, em sua maioria, na inibição da acetilcolinesterase, enzima-chave na cascata biossintética e na regulação da concentração de acetilcolina nas fendas sinápticas. A busca por novos fármacos anticolinesterásicos com esqueleto carbônico inovador, levou-nos ao planejamento de um novo protótipo de candidato a fármaco desenhado pela hibridação molecular das estruturas do donepezil (2) e da rivastigmina (3), dois fármacos disponíveis para o tratamento da DA, com a inserção de uma subunidade acil-hidrazona visando propriedades antinflamatórias adicionais. O planejamento sintético da série 26 foi baseado numa abordagem convergente envolvendo o acoplamento dos intermediários-chave, hidrazida 29 e o aldeído piperidínico 33. Realizou-se um estudo comparativo de diferentes condições oxidativas para obtenção do aldeídochave observando os melhores rendimentos, independente do agente oxidante, para álcoois benzílicos, os melhores tempos reacionais e rendimentos de conversão foram observados com a utilização de NaNO2/Ac2, a melhor condição de obtenção de aldeídos não-conjugados foi obtida utilizando PCC/DMSO como oxidantes. / Alzheimer's disease (AD) is a serious and incurable neuropathology, characterized by a progressive disturbance in memory and other cognitive functions, affecting dramatically the social and occupational behavior. Hitting 37 millions people in the world, AD is considered the main cause of degenerative dementia in individuals over the age 60. With the increase of life expectancy of population worldwide, diseases associated to longevity such as AD and Parkinson's disease perform a big challenge, where the development of more efficient and safety therapeutic agents becomes the main target for research groups and Pharmaceutical Industry. Among the pathophysiological changes associated with the development of AD, the reduction of central cholinergic function has been the main target of the available drugs, which work mainly in the inhibition of acetylcholinesterase, a key enzyme in the biosynthetic cascade and regulation of the concentration of acetylcholine in synaptic clefts. The search for new anti-cholinesterase drugs, with innovative carbon skeleton and pharmacological profile, led us to design a new drug candidate prototype by using molecular hybridization of the structures of donepezil (2) and rivastigmine (3), two drugs available for the AD treatment. Furthermore, we proposed the insertion of an acyl hydrazone subunit aiming to achieve additional anti-inflammatory properties. The synthetic route for the series 26 was based on a convergent approach involving the coupling of the key-intermediates hydrazide 29 and the piperidine aldehyde 33.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T19:00:38Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Elany Barbosa da Silva.pdf: 3944795 bytes, checksum: 728f42b755d4ced3250c864b0161f5b1 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:00:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Elany Barbosa da Silva.pdf: 3944795 bytes, checksum: 728f42b755d4ced3250c864b0161f5b1 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-06-17 / FACEPE / Doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, é uma doença protozoária causada por um parasita hemoflagelado, o Trypanosoma cruzi. É uma infecção parasitária crônica e debilitante que afeta milhões de pessoas no México, América Central e América do Sul. Aproximadamente 25% da população da América Latina está em risco de contrair a infecção. Embora o nifurtimox ainda seja utilizado em alguns países, o único fármaco atualmente disponível no Brasil é o nitro-heterocíclico benznidazol. Este medicamento é eficaz na fase aguda da doença, mas a sua eficácia durante a fase crônica é discutível, o que torna imprescindível a busca por novas drogas anti-T. cruzi. Neste trabalho, realizou-se a concepção, síntese e avaliação da atividade tripanocida de alguns derivados piridil-1,3-tiazol. Estes derivados heterocíclicos foram estruturalmente planejados, explorando o conceito de hibridização molecular entre os anéis piridina e tiazol, que tem revelado propriedades tripanocida. Neste contexto, foi planejada a síntese de uma série de 26 inéditos piridil-1,3-tiazol (LpQM 2a-m; 3a-m) por meio da modificação dos substituintes no nitrogênio do anel tiazol e variação dos substituintes ligados ao anel aromático. A elucidação estrutural foi realizada por meio da utilização de técnicas espectroscópicas de RMN 1H, RMN 13C e IV. A fim de avaliar o potencial antichagásico destes compostos, avaliou-se o efeito anti-proliferativo sobre a forma epimastigota do Trypanosoma cruzi (cepa DM28c) e atividade citotóxica frente as formas tripomastigota da Cepa Y, assim como a citotoxicidade deles sobre esplenócitos de camundongos BALB/c, tendo como drogas de referência o benznidazol e nifurtimox. À exceção dos compostos LpQM 2h e 2k, todas as piridil-1,3-tiazol exibiram atividade citotóxica contra a forma evolutiva tripomastigota superior ao medicamento referência benznidazol. Os derivados LpQM 3d e 3k foram os compostos destaques, CC50 = 1.2 e 1.6 μM, respectivamente. Estes compostos não apresentaram efeitos citotóxicos nas suas concentrações tripanocidas, sendo considerado um bom ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos antichagásicos.

Orientador: Jörg Kobarg / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-21T00:18:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moraes_EduardoCruz_M.pdf: 2623796 bytes, checksum: 858f8566bae7879895e451ce06ad3bfb (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Cinases desempenham um papel importante na ativação de vias bioquímicas em células eucarióticas. Neks (NIMA related kinases) são uma família conservada de proteínas cinases relacionadas à progressão do ciclo celular e divisão celular, contendo em torno de 40% de identidade no domínio catalítico N-terminal com a proteína NIMA (Never in Mitosis, gene A) de Aspergillus nidulans. As cinases Neks são também descritas como relacionadas a patologias, particularmente câncer. Por estas características, as Neks são alvos potenciais para o tratamento de cânceres e desenvolvimento de drogas anti-câncer. Neste trabalho foram selecionados compostos em uma biblioteca de 87 compostos para os domínios de cinase mutados de hNek1, hNek2, hNek6, hNek8 e hNek9 e o domínio de cinase selvagem de hNek7, através de um ensaio de deslocamento térmico. Neste ensaio, foi identificado pelo menos um composto com um deslocamento da Tm significativo para a hNek1 ('delta'262-1258)-(T162A), E08 ('delta'Tm = 4.0ºC); outro, E04 ('delta'Tm = 6.5ºC) para a hNek6(S206A), e vários compostos para a hNek7wt e hNek2(_272-445)-(T175A). Destes compostos, B03 e F04 foram validados por docking no sítio de ligação de ATP da hNek7wt, enquanto B08 e E03 foram validados por reduzir a atividade da hNek7wt até 26,4% e 43,3%, respectivamente, na concentração de 312,5 nM. Além disso, o composto E04 foi capaz de reduzir a atividade da hNek6(S206A) pela metade com um IC50 próximo de 1,25 ?M. São necessários experimentos funcionais adicionais para validação desses dados, e estudos estruturais com resolução atômica serão importantes para caracterizar a associação de hNek1('delta'262-1258)-(T162A), hNek6(S206A) e hNek7 selvagem com esses e outros compostos / Abstract: Kinases play an important role in the activation of biochemical pathways in eukaryotic cells. Neks (NIMA related kinases) are a conserved kinase protein family related to cell cycle progression and cell division, containing about 40% identity in the N-terminal catalytic domain with the protein NIMA (Never in Mitosis, gene A) of Aspergillus nidulans. Nek kinases are also described as related to pathologies, particularly cancer. For these characteristics, Neks are potential targets for treatment of cancers and development of anti-cancer drugs. Here we screened the recombinant activation loop mutant kinase domains of hNek1, hNek2, hNek6, hNek8 and hNek9 and wild-type hNek7 against 87 compounds using thermal shift denaturation and identified at least one compound with significant Tm shift for hNek1('delta'262-1258)-(T162A), E08 ('delta'Tm = 4.0ºC), another one, E04 ('delta'Tm = 6.5ºC) for hNek6(S206A), but not for the other hNek6 variants, and several hit compounds for hNek7wt and hNek2('delta'272-445)-(T175A). From these, compounds B03 and F04 were validated by docking into the ATP-binding site of hNek7wt, while B08 and E03 were validated by reducing hNek7wt activity up to 26.4% and 43.3%, respectively, at a 312.5 nM concentration. We also found that mutant hNek6, without the activation loop conserved phosphorylation, is a better target for inhibitor stabilization than an activated more phosphorylated hNek6 kinase. Moreover, compound E04 was later confirmed to reduce hNek6(S206A) activity by half with IC50 near to 1.25 ?M. Further functional experiments in living cells are required to validate this findings, and structural studies with atomic resolution will be important to characterize the association of hNek1('delta'262-1258)-(T162A), hNek6(S206A) and wild-type hNek7 with these and other compounds / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T13:58:04Z No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Gevanio de Oliveira Filho.pdf: 3050082 bytes, checksum: f5a110f44cf40d78aceeea49163a6a10 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T13:58:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Gevanio de Oliveira Filho.pdf: 3050082 bytes, checksum: f5a110f44cf40d78aceeea49163a6a10 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-02 / CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tenológico) FACEPE (Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia de Pernambuco) / A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, que afeta entre 8 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo. O benznidazol é o único fármaco aprovado para o tratamento durante a fase aguda e crônica assintomática, contudo não é eficaz durante a fase crônica sintomática. Com isso, o desenvolvimento de novos fármacos úteis para o tratamento da doença de Chagas é necessário. Com o objetivo de identificar fármacos tripanocidas, o planejamento estrutural e a síntese de inéditas aril-4-tiazolinonas (23a–o) e seus análogos estruturais do tipo aril-1,3-tiazóis (24a–v) foi realizado. As aril-4-tiazolinonas (23a–o) foram planejadas com intuito de identificar compostos menos citotóxicos e mais potentes em inibir o parasito do que os compostos protótipos (tiossemicarbazonas Int-1-3). Almeja-se também compreender a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi para essa classe de tiazolinonas e por isso, substituintes diversos foram inseridos nas posições N3 e C5 do anel heterociclo. Já o planejamento estrutural dos aril-1,3-tiazóis (24a–v) teve como objetivo comparar a atividade tripanocida entre 4-tiazolinonas e 1,3-tiazóis. A atividade tripanocida foi determinada em tripomastigostas da cepa Y, e a toxicidade foi estimada em macrófagos J774. Após a triagem das propriedades tripanocidas dos compostos (23a–v) e (24a–o), foi possível identificar os compostos (23d e 23l–m) como agentes tripanocidas com potência similar ao benznidazol e com baixa toxicidade para macrófagos. Os compostos (23l–m) possuem em comum uma fenila em N3, sugerindo que a presença desse substituinte é importante para atividade anti-T. cruzi. Da mesma maneira nós observamos que os tiazóis contendo uma fenila na posição C4 também apresentaram propriedades tripanocidas in vitro tao potentes quanto o benznidazol tais como (24a, 24f, 24q e 24t). Quando testados em macrófagos infectados, os compostos (23l–m) foram capazes de erradicar amastigotas intracelulares, enquanto que o benznidazol não curou a infecção. De uma maneira geral, demostramos que as tiazolinonas possuem atividade tripanocida superior a das tiossemicarbazonas (Int-1-3), sendo mais seletivas em relação a toxicidade para macrófagos, demonstrando assim que esses compostos são protótipos a fármacos anti-T. cruzi.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-10-05T22:05:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdf: 5033481 bytes, checksum: e39ef8c02c9714792b205e25fca6b193 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-11-22T18:57:02Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdf: 5033481 bytes, checksum: e39ef8c02c9714792b205e25fca6b193 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-22T18:57:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Gevanio Bezerra de Oliveira Filho.pdf: 5033481 bytes, checksum: e39ef8c02c9714792b205e25fca6b193 (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / FACEPE / A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, a qual afeta entre 7 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. O Benzonidazol é o único fármaco aprovado para o tratamento durante a fase aguda e crônica assintomática, contudo não é eficaz durante a fase crônica sintomática. Desta maneira, o desenvolvimento de novos fármacos úteis para o tratamento da doença de Chagas é necessário. O objetivo deste trabalho foi identificar fármacos tripanocidas, o planejamento estrutural e a síntese de inéditas aril-4-tiazolidinonas (26a–o) e seus análogos estruturais do tipo 5-benzilideno-4-tiazolidinonas (27a–z e 27α–γ) foram realizado. As aril-4-tiazolidinonas e 5-benzilideno-4-tiazolidinonas foram planejadas com intuito de identificar compostos tão potentes em inibir o parasito quanto os compostos protótipos (4-tiazolidinonas 5-7). Almejamos também compreender a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi para essa classe de 4-tiazolidinonas e por isso, foram realizadas modificações na porção aril da série (26a-o), alternando os substituintes cloro nas posições 2,4; 2,5 e 2,3,4 do anel; bem como substituintes diversos foram inseridos na posição C5 do anel heterocíclico (metil, etil, isopropil, fenil). Para série (27a–z e 27α–γ) fixamos o anel 3,4-diclorobenzil e fizemos modificações especificamente na posição C5 do anel 4-tiazolidinona (anéis aromáticos com substituintes orto, meta, para e policíclicos como o naftil, antracenil, bifenil ou heterocíclicos como piridinil). Os compostos (26a–o, rend: 37-84%) e (27a–z e 27α–γ, rend: 10-93%) foram sintetizados e caracterizados por RMN ¹H e ¹³C, IV, AE e massas. Os compostos (26e CC₅₀= 14 μM, e 26m CC₅₀= 12 μM) foram os mais ativos das séries, demonstraram ser equipotentes ao Bdz, possuindo o (2,4-dicloro e fenila) e (2,3,4-tricloro e etila) como substituintes, respectivamente. O composto (27z CC₅₀= 26 μM), duas vezes menos potente que o Bdz, possui um grupo ferrocenil como substituinte. Esses compostos apresentaram baixa toxicidade para células de linhagem (L929) e para células do músculo cardíaco de camundongos (cardiomiócitos – tecido mais afetado pela infecção por T. cruzi). Esses resultados comprovam a atividade tripanocida e seletividade dessa classe de heterocíclicos, e demonstra que deve ser ainda mais estudada em busca de novos protótipos a fármacos antichagásicos, com maior seletividade e atividade. / Chagas disease is a parasitic infection caused by protozoan T. cruzi, which affects around 7 to 8 million people worldwide. Benznidazole is the sole drug approved for treatment during the acute and asymptomatic chronic phases, however it has no efficacy during the symptomatic chronic phase. Therefore, the development of new medicines is needed. To identify new trypanocidal compounds, we performed a structural planning and synthesis of new aryl-4-thiazolidines (26a-o) and their structurally-related analogs such as the 5-benzilidene-4-thiazolidines (27a–z e 27α–γ). Aryl-4-thiazolidines (26a-o) and 5-benzilidene-4-thiazolidines (27a–z e 27α–γ) were designed with the aim to identify more potent trypanocidal agents than the aryl-4-thiazolidines (5-7). We also aimed to understand the structure-anti-T. cruzi activity relationships for this class of thiazolidines. To this end, modifications were made in the aryl moiety of the series (26a-o) alternately chlorine substituents in positions 2,4; 2,5 and 2,3,4 ring; and various substituents have been inserted at the C5 position of the heterocycle ring (methyl, ethyl, phenyl). For series (27a–z e 27α–γ) pinned 3,4-dichlorobenzyl ring and modifications made specifically at the C5 position of the 4-thiazolinone ring (with various substituents in position 4 of the ring benzilidenes and inserting aromatics substituted ortho, meta and para, and polycyclic aromatic such as naphthyl, anthracenyl, biphenyl or heterocyclic groups such as pyridyl). Compounds (26a-o, yield: 37-84%) and (27a-z and 27α–γ, yield: 10-93%) were synthesized and characterized by ¹H and ¹³C NMR, IV, EA and mass. The compounds (26e EC₅₀ = 14 μM, and 26m EC₅₀ = 12 μM) were the most powerful the series, shown to be equipotent to Bdz, they have (2,4-dichloro and phenyl) and (2,3,4-trichloro and ethyl ) as substituents respectively. The compound 27z, which was two times less potent than Bdz, has a ferrocenyl group as the substituent. These compounds had low toxicity to (L929) and to cardiac muscle cells of mice (cardiomyocytes - tissue most affected by T. cruzi infection). These results confirm the activity and selectivity of this class of heterocyclics, and further studies seeking for new prototypes for antichagasic drugs with greater selectivity and activity are warranted.

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2018-01-17T14:43:51Z No. of bitstreams: 1 PATRÍCIA PEREIRA FARIAS.PDF: 3725473 bytes, checksum: 27a790c0c992ee9cf80615ba7199bc05 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-17T14:43:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PATRÍCIA PEREIRA FARIAS.PDF: 3725473 bytes, checksum: 27a790c0c992ee9cf80615ba7199bc05 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As doenças parasitárias são um grave problema de saúde pública em diversos países e estão distribuídas, principalmente, em áreas endêmicas em países da África, Ásia, América Central e do Sul. Entre estas doenças estão a doença de Chagas e a doença do Sono, reconhecidas como negligenciadas. Há uma necessidade de tratamentos mais eficientes para essas doenças devido a toxicidade, baixa eficácia e segurança dos fármacos existentes, além da dificuldade de administração e evolução de resistência. O grupo de pesquisa da Dra. Núbia Boechat (Farmanguinhos/FIOCRUZ), vem realizando estudos com análogos nitroimidazólicos sintetizados considerando o megazol como protótipo, molécula ativa contra Trypanosoma cruzi, porém com efeitos mutagênicos e genotóxicos. Estes derivados apresentaram atividade contra o T. cruzi, com menor efeito genotóxico quando comparados com o megazol. Através deste trabalho, a relação estrutura-atividade dos derivados nitroimidazólicos (40a, 40b e 41a-41h) foi realizada e através dos descritores eletrônicos HOMO e LUMO, observou-se que grupos volumosos e com caráter retirador de elétrons do anel nitroimidazólico apresentam relação direta com a atividade. A avaliação do perfil toxicológico in silico confirmou que o composto 41a, mais ativo da série, não apresentou citotoxicidade em células sanguíneas humanas in vitro. O modelo da enzima nitrorredutase de T. cruzi, construído por modelagem comparativa, pode ser utilizado nos estudos de docagem molecular, os quais sugeriram que o tamanho da molécula, a possibilidade de interação com os resíduos His503 e Tyr545 e interações hidrofóbicas do tipo π-π com o cofator FMN podem contribuir para a atividade de derivados nitroimidazólicos no sítio ativo da enzima nitrorredutase. Através dos estudos de docagem molecular, sete novos derivados otimizados foram propostos (PR01 a PR07), dentre os quais o PR03, considerado como melhor ligante planejado, apresentou interações no sítio ativo similares às observadas para o protótipo 41a. Desta forma, os resultados obtidos neste trabalho podem ser úteis a novas pesquisas e podem contribuir para o desenvolvimento de novos protótipos contra o T. cruzi / Parasitic diseases are a major public health problem in many countries, and they are distributed primarily in endemic areas in Africa, Asia, Central and South America. Among them, there are Chagas disease and African trypanosomiasis, known as neglected. There is a need for better treatments for these diseases due to toxicity, low efficacy and safety of the existing drugs, besides the difficulty of administration and evolution of resistance. The research group of Dr. Núbia Boechat (Farmanguinhos/FIOCRUZ), has been conducting studies with nitroimidazole analogs synthesized through the prototype megazol (active molecule against trypanosoma, but with mutagenic and genotoxic effects). In this work, the structure activity relationship of the nitroimidazole derivatives (40a, 40b and 41a-41h) was performed and it was observed through the electronic descriptors HOMO and LUMO that groups with electron withdrawing character display relation with activity. In silico toxicological studies confirmed that the most active compound 41a did not show cytotoxicity in human blood cells in vitro. T. cruzi type I nitroreductase constructed by comparative modeling, can be used in molecular docking studies, which suggested that the size of the molecule, the possibility of interaction with the residues His503 and Tyr545, and hydrophobic interactions of the π- Π with the FMN cofactor may contribute to the activity of nitroimidazole derivatives in the active site of the nitroreductase. From molecular docking studies, seven new optimized derivatives were proposed (PR01 to PR07), among them PR03 was considered as the best planned molecule, it displayed similar active site interactions to those observed for prototype 41a. Thus, the results obtained in this work may be useful to new research and may contribute to the development of new prototypes against T. cruzi