Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La dexfenfluramine, isomère -d- de la fenfluramine, est un médicament prescrit principalement aux patients obèses et diabétiques non-insulinodépendants. Initialement utilisée pour son action anti-obésité, cet agent anorexigène agit par un mécanisme sérotoninergique au niveau du cerveau (Borsini et al., 1982). La prescription de la dexfenfluramine à des diabétiques non-insulinodépendants a montré une réduction de la résistance à l'insuline et une amélioration de la tolérance au glucose chez ces patients (Turtle et Burgess, 1973; Riveline, 1979; Pasquine et Thenen, 1981; Hamet et al., 1986; Pestell et al., 1989; Stewart et al., 1993). Le mode d'action de ce médicament pourrait donc être lié à un mécanisme hépatique. Le foie, étant l'organe qui règle l'homéostasie du glucose, nous avons voulu savoir comment la dexfenfluramine améliore la tolérance au glucose. Par conséquent, nous avons étudié l'effet antihyperglycémique de la dexfenfluramine en interaction avec le glucagon dans des hépatocytes isolés de rat. La préincubation des hépatocytes avec la dexfenfluramine entraîne une inhibition dose-dépendante de la production d'AMP cyclique (AMPc) induite par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Cette inhibition s'avère complète avec 1 mM de dexfenfluramine. Nous disposons ainsi d'un outil très intéressant pour étudier les conséquences d'une absence de formation d'AMPc induite par le glucagon sur la cascade glycogénolytique : la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) est activée, suggérant ainsi que son activation requiert une très faible quantité d'AMPc. Les enzymes phosphorylase kinase et phosphorylase sont également activées; leur activation corréle avec l'activation maintenue de la PKA et peut aussi s'expliquer par la composante calcique du système de transduction induit par le glucagon. La production de glucose stimulée par le glucagon est inhibée par la dexfenfluramine et ne corréle pas avec l'activation de la phosphorylase, enzyme catalysant l'étape limitante de la glycogénolyse. De plus, on observe que la dexfenfluramine à 1 mM lève l'inhibition de la production de lactate et de pyruvate par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Pourtant, la dexfenfluramine ne prévient pas l'inactivation de la pyruvate kinase par le glucagon; la drogue semble agir via une stimulation allostérique de la pyruvate kinase. En effet, la pyruvate kinase peut être stimulée par le fructose-1,6-bisphosphate (Feliu et al., 1976; Claus et al., 1979). La dexfenfluramine augmente la concentration de fructose-2,6-bisphosphate (F-2,6-BP) dans les hépatocytes. Or, ce métabolite stimule fortement la synthèse de F-1,6-BP, ce qui expliquerait l'existence de flux de carbones à travers la pyruvate kinase. L'inhibition de la glycolyse par le glucagon est levée par la dexfenfluramine. Geelen et al. (1983 a et b) ont montré que la néoglucogénèse était inhibée par la dexfenfluramine. Nos résultats montrent que la baisse de la production de glucose pourrait s'expliquer davantage par une stimulation de la glycolyse que par une diminution significative de la glycogénolyse. La dexfenfluramine exerce des effets antiglucagon sur le métabolisme du glucose hépatique et, de par son effet antihyperglycémique, contribue à l'amélioration de la tolérance au glucose observée in vivo.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours des dernières décennies, le nombre de personnes vivant avec le diabète de type 2 n'a cessé d'augmenter partout à travers le monde. Au Canada comme ailleurs, cette pathologie touche inégalement les populations. Les taux de prévalence sont plus élevés dans la population migrante par rapport à la population générale, surtout chez les migrants originaires des pays en voie de développement qui affichent une prévalence plus élevée du diabète en comparaison avec ceux d'origine européenne. L'acte alimentaire et la corporalité, deux dimensions sociales ancrées dans un système de représentations socio-culturelles, comptent également dans l'avènement du diabète de type 2. Ce sont d'ailleurs les deux dimensions ciblées par les milieux de la santé pour que les personnes vivant avec cette pathologie retrouvent la santé, entendue comme absence de maladie. En effet, ces personnes sont individuellement invitées à perdre du poids et à choisir minutieusement les produits alimentaires qu'elles incluent dans leur alimentation quotidienne tout en respectant les valeurs nutritives et des apports caloriques scientifiquement normés. Cette approche occulte souvent les dimensions sociales, identitaires, historiques et politiques de l'acte alimentaire et de la corporalité. Cette thèse s'inscrit dans une santé communautaire reposant sur une posture vitaliste qui, elle, postule que la santé est normativité. Une normativité qui permet au Sujet de construire de la norme lui permettant de vivre non seulement dans ses dimensions biologiques, mais également, et peut-être encore plus, familialement, communautairement, socialement, identitairement et, voire même, politiquement. Pour saisir cette normativité, une recherche qualitative de type ethnographique a été menée. Une variété de données en recourant à plusieurs méthodes a été recueillie : des observations flottantes, des entretiens individuels (N= 28) auprès de personnes migrantes originaires de divers pays de l'Afrique subsaharienne (ASS) et la tenue d'un journal de bord. Nous nous sommes intéresée au déploiement de la normativité sociale à travers l'acte alimentaire et la corporalité des migrants originaires de l'ASS vivant avec le DT2 ou à risque de le devenir. Plutôt que de considérer ces Sujets comme des malades ou des personnes à risque de le devenir, nous nous sommes intéressée à leurs parcours de vie, aux choix et à la créativité qu'elles déployaient dans l'acte alimentaire et leur corporalité. Leurs récits montrent que les enseignements et prescriptions de normes alimentaires et corporelles par les instances de santé relevant d'une posture naturaliste agissent parfois comme des affronts, des menaces à des normalités vitales qui permettent au sujet d'exister. Les résultats de cette thèse révèlent, entre autres, que les pratiques sociales fortement liées au diabète de type 2, notamment en lien avec l'acte alimentaire et la corporalité, se déploient dans une tension en regard de règles de convenance. Et cette pathologie chez les migrants originaires de l'ASS cohabite avec une santé affirmée en raison d'une négociation et d'une production de normes par ces Sujets. Ils suggèrent également que, dans les populations au passé colonial, comme c'est le cas dans notre étude, les dynamiques qui opèrent dans le processus de normativité sociale sont indissociables des rapports politiques et coloniaux incorporés dans l'identité des personnes. L'héritage colonial et leur arrivée dans un pays d'accueil comme le Canada risque de faire surgir un passé ayant laissé, chez certaines, des traces à travers de nombreuses générations. La résistance aux normes imposées prend alors des dimensions politiques insoupçonnées ou très rarement prises en compte. Enfin, cette thèse postule que la santé à promouvoir relève de la capacité créative et autodéterminée des Sujets pour contester des normes imposées et pour créer de nouvelles normes répondant à leurs aspirations vitales. Comme l'estime Canguilhem, la normalité est une normativité imposée alors que la normativité est une normalité contestée. / Over the past few decades, the number of people living with type 2 diabetes has been increasing worldwide. In Canada, as elsewhere, this condition affects populations unevenly. Prevalence rates are higher in the migrant population compared to the general population, especially among migrants from developing countries who have a higher prevalence of diabetes compared to those of European origin. The food act and corporality, two social dimensions anchored in a system of socio-cultural representations, also count in the development of type 2 diabetes. These are the two dimensions that the naturalist health community targets more so that people living with this pathology regain their health, understood as the absence of disease. Indeed, these people are individually invited to lose weight and to carefully choose the food products that they include in their daily diet while respecting the nutritional values and caloric intake scientifically standardized. This approach often obscures the social, identity, historical and political dimensions of the food act and corporality. Anchored in a community health posture based on a vitalist approach, this thesis postulates that health is normativity. A normativity that allows the subject to construct norms that allow him to live not only in his biological dimensions, but also, and perhaps even more, in his family, community, social, identity and even political dimensions. To grasp this normativity, qualitative ethnographic research was conducted. A variety of data was collected using several methods: floating observations, individual interviews (N= 28) with migrants from various Sub-Saharan African (SSA) countries, and journaling. We were interested in the deployment of social normativity through the act of eating and the corporality of migrants from SSA living with T2DM or at risk of developing it. Rather than considering these subjects as sick people or people at risk of becoming sick, we were interested in their life course, the choices and the creativity they deployed in the act of eating and their physicality. Their stories show that the teachings and prescriptions of food and body norms by the health authorities, which are based on a naturalistic posture, sometimes act as affronts, as threats to the vital normalities that allow the subject to exist. The results of this thesis reveal, among other things, that the social practices strongly linked to type 2 diabetes, particularly in relation to the act of eating and corporality, are deployed in a tension regarding rules of convenience. And this pathology among migrants from SSA coexists with an affirmed health due to a negotiation and production of norms by these subjects. They also suggest that, in populations with a colonial past, as is the case in our study, the dynamics that operate in the process of social normativity are inseparable from the political and colonial relations incorporated into the identity of the individuals. The colonial heritage and their arrival in a host country such as Canada may bring to the surface a past that has left traces for some of them over many generations. Resistance to imposed norms then takes on political dimensions that are unsuspected or very rarely considered. Finally, this thesis postulates that the health to be promoted comes from the creative and self-determined capacity of the Subjects to contest imposed norms and to create new norms responding to their vital aspirations. As Canguilhem says, normality is an imposed normativity whereas normativity is a contested normality.

Chez l'humain, les cytochromes P450 possèdent un rôle d'importance dans l'élimination des médicaments. Il existe plusieurs facteurs physiopathologiques qui sont en mesure d'affecter leur expression et leur activité. La présente étude a pour but de mieux comprendre le rôle de l'obésité à risque et du diabète de type II sur l'activité et l'expression des enzymes de biotransformation de la sous-famille CYP3A chez notre modèle, le cobaye. Les résultats de la présente étude suggèrent que l'activité enzymatique des CYP3A hépatiques et intestinaux serait diminuée en présence de l'état physiopathologique du diabète du type II et en présence d'une obésité à risque. Par conséquent, une biotransformation des substrats de la sous-famille CYP3A abaissée pounait par ailleurs entraîner au niveau clinique une augmentation des effets pharmacologiques, l'apparition d'effets indésirables, voire de la toxicité.

L'objectif de cette étude était de mesurer l'effet de l'usage des antipsychotiques atypiques sur l'apparition du diabète de type 2, de la dyslipidémie, et de l'hypertension artérielle chez les québécois âgés de 65 ans ou plus. Trois études cas-témoin imbriquées dans une cohorte ont été menées. Les informations sur les patients provenaient de données administrées par la Régie de l'assurance maladie du Québec. Une exposition prolongée à n'importe quel traitement antipsychotique a été significativement associée au risque de développer un diabète de type 2. De plus, les utilisateurs d'olanzapine et de quétiapine ont démontré un risque plus élevé de développer une dyslipidémie comparativement aux utilisateurs d'antipsychotiques typiques. Finalement, les utilisateurs passés de n'importe quel type d'antipsychotique ont eu un risque moindre de développer de l'hypertension artérielle par rapport aux gens qui utilisaient des antipsychotiques au moment de la survenue de l'hypertension artérielle. Les paramètres métaboliques des aînés qui prennent des antipsychotiques devraient donc être surveillés étroitement.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Le risque de maladies cardiovasculaires est plus élevé chez les sujets présentant un diabète de type 2 ou une intolérance au glucose comparativement aux sujets non diabétiques. La présence d'un regroupement de facteurs de risque potentiellement athérogènes chez ces individus contribuerait à augmenter le risque cardiovasculaire. L'analyse des données de l'Étude des Familles de Québec a permis de confirmer la relation entre l'hyperglycémie et le risque cardiovasculaire, et ce, indépendamment de l'adiposité et sa distribution. Par ailleurs, l'étude des déterminants du profil de risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée a permis de confirmer dans un premier temps l'association entre l'accumulation de tissu adipeux viscéral en comparaison au tissu adipeux sous-cutané avec différentes perturbations du profil des lipides et lipoprotéines et du profil inflammatoire, alors qu'une accumulation préférentielle de tissu adipeux à la mi-cuisse était plutôt associée à un profil de risque favorable. Dans un même ordre d'idée, cette étude a démontré qu'indépendamment de l'obésité viscérale, la résistance à l'insuline contribuait à la détérioration du profil métabolique, et ce, suivant des associations spécifiques. Les résultats présentés dans cette thèse apportent également de l'information sur l'importance d'évaluer la sécrétion d'insuline en relation avec la sensibilité à l'insuline afin d'apprécier son implication dans la détérioration de la tolérance au glucose. Par ailleurs, nous avons observé que l'hypertriglycéridémie observée chez les femmes diabétiques de type 2 résultait à la fois d'une augmentation de la production et d'une diminution de l'élimination de triglycérides. Par la suite, des analyses effectuées à l'aide d'outils clinique pour évaluer la sensibilité à l'insuline ont révélé que les indices de sensibilité à l'insuline incluant une glycémie 2-h post- glucose dans leur définition étaient plus fortement corrélés à la valeur de référence obtenue lors du clamp que les indices utilisant des valeurs à jeun. Finalement, afin d'étudier de façon plus globale le risque des femmes à l'étude, nous nous sommes intéressées à comparer deux définitions cliniques du syndrome métabolique et à comparer le syndrome métabolique avec un système d'évaluation du risque cardiovasculaire fréquemment utilisé, le score Framingham. Les résultats ont démontré que ces outils cliniques disponibles pour évaluer le risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée identifiaient des femmes présentant un profil métabolique différent, et que l'ajout de composantes additionnelles à ces outils contribuerait à améliorer l'identification des femmes à risque. / Individuals with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance are at increased risk of cardiovascular disease compared with non diabetic subjects. The presence of many metabolic alterations in these subjects may explain, to a large extent, this increased cardiovascular risk. Analyses of data from the Québec Family Study have first confirmed the link between hyperglycemia and cardiovascular disease risk factors, independently of adiposity and its distribution. Furthermore, studies on determinants of the cardiovascular disease risk profile in postmenopausal women have confirmed the association between visceral adipose tissue rather than subcutaneous adipose tissue with abnormalities in the lipid-lipoprotein and inflammatory profiles, whereas preferential accumulation of adipose tissue in the midthigh region seems to confer protection against deterioration in the metabolic profile. It was also shown that in addition to visceral obesity, insulin resistance contributes to the determination of the metabolic profile in postmenopausal women. Results presented in this thesis also give further evidence of the importance of insulin secretion relative to insulin sensitivity in the deterioration of glucose tolerance. Moreover, we showed that hypertriglyceridemia found in women with type 2 diabetes was explained by an increased triglyceride production rate and a decreased triglyceride clearance. Analyses performed with surrogate indices of insulin sensitivity have revealed that insulin sensitivity indices obtained from glucose challenge data and incorporating a measurement of body weight or BMI appear to be superior to those without post-glucose data or body weight-BMI measurements. Finally, in order to evaluate the global cardiovascular risk in our postmenopausal women, we have examined the metabolic risk profile in postmenopausal women characterized by the metabolic syndrome using two proposed definitions, and have compared the metabolic syndrome with another clinical tool for the estimation of cardiovascular risk, the Framingham score. Our results have shown that these clinical tools used in the evaluation of cardiovascular risk in postmenopausal women identified patients with distinct metabolic risk profiles and that the inclusion of additional components in the Framingham equation may contribute to improve the ability of this clinical tool to identify women at increased cardiovascular risk.

Par l'entremise d'un modèle de souris transgénique exprimant une forme mutée et inactive d'AMPKa2 (KD), cette étude avait comme principal objectif de tester le rôle de l'AMPK dans le transport de glucose stimulé par la contraction musculaire. Un protocole de stimulation électrique a été défini pour assurer une génération de force égale entre l'extenseur digitorum longus (EDL) de souris KD et son contrôle sauvage (SA). Nous avons observé que le transport de glucose est réduit de 70% dans l'EDL de souris KD. Une cible protéique a aussi été identifiée comme étant modulée par l'AMPK lors de la contraction musculaire, soit la p38 MAPK. L'activité de p38 MAPK n'est pas modulée lors de la contraction musculaire chez la souris KD, contrairement à la souris SA. Le niveau d'ARNm de l'hexokinase II (HKII) est diminué chez la souris KD. Il est donc postulé qu'AMPK est un activateur essentiel de la p38 MAPK, ce qui pourrait contribuer à l'augmentation du transport de glucose par la contraction et à la modulation du niveau d'ARNm d'HKII cellulaire. On suggère que p38 MAPK pourrait induire l'ARNm d'HKII par l'entremise de CREB, un facteur reconnu pour être impliqué dans la transcription d'HKII.

Cette étude exploratoire menée à Mirebalais (Haïti) vise à mieux comprendre les stratégies d’autogestion utilisées par les personnes diabétiques vivant dans cette commune. Nous nous sommes basés sur le modèle de la triade desease / illness / sickness décrit par Kleinman et al. (1978) et Young (1982) pour appréhender l’adaptation des personnes diabétiques dans leur environnement social et familial. Treize entrevues individuelles semi-structurées de diabétiques ont été réalisées. Les personnes qui arrivent à mieux vivre avec le diabète sont celles qui ont combiné les recommandations médicales, le savoir populaire et leur contexte de vie. Les résultats de cette étude peuvent être utilisés comme piste d’intervention dans des programmes entourant la prévention des complications de la maladie et l’amélioration des conditions de vie des diabétiques. / This exploratory study conducted in Mirebalais (Haiti) is to better understand the self-management strategies used by people living with diabetes in this area. We based on the model of the triad disease/ illness/sickness described by Kleinman et al. (1978) and Young (1982) for understanding the adaptation of diabetics people in their social and family environment. Thirteenth semi-structured individual interviews were conducted. People who better live with their diabetes are those who combined medical recommendations, the popular knowledge and their context of life. The results of this study can be used as ways of interventions in the programs around the complications of the disease and improving of dabetics’lives.

Ce mémoire a deux volets. L'objectif du premier était d'évaluer l'impact du diabète de type 2 sur la productivité au travail. Les objectifs du deuxième étaient de décrire la persistance et l'observance aux traitements antidiabétiques et de déterminer les facteurs y étant associés chez des travailleurs atteints de diabète de type 2. Au premier volet, nous avons effectué une synthèse systématique des connaissances. Au deuxième, nous avons réalisé une étude de cohorte à l'aide des données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Selon notre synthèse, le diabète a un impact négatif significatif sur la productivité au travail. Parmi les 41006 sujets de la cohorte, 81,1% prenaient leur traitement un an après son début et de ceux-ci 69,7% avaient eu en leur possession des médicaments antidiabétiques pendant au moins 80% des jours de cette première année. La persistance et l'observance aux traitements antidiabétiques sont affectées par plusieurs déterminants.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le régime alimentaire est essentiel dans le traitement du diabète sucré insulinodépendant (DSID). Plusieurs mesures d'adhésion sont proposées mais on ne sait pas si elles sont comparables entre elles, et laquelle est la plus appropriée pour évaluer une intervention diététique. Les mesures publiées sont basées sur différents aspects du régime alimentaire et aucune d'entre elles ne fait le consensus au sujet de l'aspect nutritionnel qui doit être évalué. Seulement certaines mesures d'adhésion ont été validées avec un marqueur biochimique du contrôle métabolique du diabète et certaines de ces études ont des faiblesses intrinsèques et leur interprétation est difficile pour en déduire un tableau global cohérent. L'objectif de cette recherche est d'examiner, chez des personnes avec DSID, l'association entre le contrôle de la glycémie et les mesures suivantes proposées dans la littérature: 1) la mesure des équivalents totaux de Christensen, c'est-à-dire la somme des équivalents ajoutés et omis du plan d'alimentation divisée par le nombre d'équivalents prescrits, 2) le ratio énergétique de Christensen, défini par le rapport entre les Real consommées et les kcal prescrites, 3) la mesure de Ney, fondée sur un système de pointage des équivalents consommés versus prescrits, du nombre et de l'horaire des repas consommés versus présents ainsi que de rapport en sucres concentrés, 4) la mesure d'Anderson-Gustafson, qui tient compte du % d'énergie glucidique et lipidique et des fibres alimentaires, 5) la mesure énergétique de Johnson, obtenue par la différence entre rapport énergétique consommé et prescrit, 6) la mesure glucidique de Johnson, soit 60 % moins le % provenant des glucides consommés, 7) la mesure lipidique de Johnson, soit le % provenant des lipides consommés moins 25 %, 8) la mesure des sucres concentrés de Johnson, où un échange de sucres concentrés équivaut à 40 kcal, 9) la mesure de Delamater, qui est une auto-évaluation de l'adhésion dans différentes situations, 10) la mesure de Rubin, déterminée par la fréquence des épisodes «d'empiffrage», 11) la mesure de Bloomgarden, établie au moyen de quatre questions sur le plan d'alimentation, la mesure d'aliments, l'omission des repas et la lecture d'étiquettes. L'hypothèse de travail était la suivante: l'adhésion au régime alimentaire appréciée selon chacune des 11 mesures, est inversement proportionnelle au taux d'hémoglobine glyquée (HbG) et de fructosamine. Les mesures de Ney, d'Anderson- Gustafson et glucidique de Johnson seront plus fortement corrélées à l'HbG et à la fructosamine que les autres mesures. L'échantillon est constitué de 15 personnes avec DSID en bonne santé, sans complication du diabète, fréquentant la clinique externe d'endocrinologie de l'hôpital Notre-Dame. Les critères d'inclusion étaient les suivants: personnes avec diagnostic de DSID depuis plus d'un an, d'origine caucasienne, âgées entre 19 et 65 ans et avec un indice de masse corporelle entre 19 et 28. Les participants ont été vus à quatre reprises en trois mois. L'entrevue 1 consistait en une prise de sang pour doser l'HbG et la fructosamine, la mesure du poids en jaquette d'hôpital et de la taille, des questions sur les habitudes alimentaires, un enseignement diététique conforme aux recommandations de l'Association canadienne du diabète en 1989, et des instructions pour compléter un journal alimentaire de trois jours. Les entrevues suivantes étaient semblables à la première mais sans enseignement diététique, et I'HbG qui a été déterminée à l'entrevue 1 et 4. Les analyses corrélationnelles (coefficient de Pearson) ont été effectuées entre les scores d'adhésion au régime alimentaire et I'HbG et la fructosamine à l'aide du programme "SPSS PC". Les résultats ont démontré qu'il y a une corrélation significative entre la fructosamine et la mesure d'Anderson-Gustafson (r=0,64, p=0,01), glucidique de Johnson (r=-0,59,p=0,05), énergétique de Christensen (r=-0,57, p=0,05) et énergétique de Johnson (r=-0,56, p=0,05). Les gens qui avaient un apport bas en glucides, élevé en lipides et élevé en énergie avaient un meilleur contrôle de la glycémie évalué par la fructosamine. Aucune mesure d'adhésion n'était significativement associée avec I'HbG. Ces résultats préliminaires devraient être confirmés avec un échantillon plus grand.