Le système online de l'expérience LHCb repose sur une large infrastructure informatique hétérogène, composée de milliers de serveurs sur lesquels de nombreuses applications différentes sont exécutées. Certaines applications sont critiques (prise de données, contrôle du détecteur), d'autres secondaires (serveurs web). Administrer un tel système et s'assurer de son bon fonctionnement représente une lourde charge de travail pour une petite équipe d'experts. Des recherches ont été menées afin d'automatiser certaines tâches d'administration système. En 2001, IBM définit les « self-objectives » sensés conduire à l' «autonomic computing» (informatique autonome). Dans ce contexte, nous présentons un framework basé sur l'intelligence artificielle et l'apprentissage par renforcement pour surveiller et diagnostiquer de manière non intrusive les systèmes et logiciels basés sur Linux. De plus, notre approche d’expérience partagée ainsi que notre architecture suivant le paradigme Objet permettent d'augmenter considérablement la vitesse d'apprentissage et de corréler les problèmes. / The LHCb online system relies on a large and heterogeneous IT infrastructure made from thousands of servers on which many different applications are running. They run a great variety of tasks : critical ones such as data taking and secondary ones like web servers. The administration of such a system and making sure it is working properly represents a very important workload for the small expert-operator team. Research has been performed to try to automatize (some) system administration tasks, starting in 2001 when IBM defined the so-called “self objectives” supposed to lead to “autonomic computing”. In this context, we present a framework that makes use of artificial intelligence and machine learning to monitor and diagnose at a low level and in a non intrusive way Linux-based systems and their interaction with software. Moreover, the shared experience approach we use, coupled with an "object oriented paradigm" architecture increases a lot our learning speed, and highlight relations between problems.

Le syndrome CHARGE est une association malformative rare due à une mutation du gène CHD7 dans 60 à 90% des cas. L'objectif de ce travail était d'en décrire les éléments cliniques et moléculaires afin d'optimiser la prise en charge de patients atteints d'un handicap multisensoriel lourd.Le diagnostic anténatal en est difficile et l'étude de 40 fœtus a permis d'affiner la description du phénotype, de décrire de nouveaux éléments cliniques et finalement de proposer un ajustement des critères diagnostiques chez le fœtus.L'étude endocrinienne de 42 patients confirme la présence d'un hypogonadisme hypogonadotrope dans 97% des cas. Souvent méconnu et non traité il peut avoir des conséquences délétères sur la qualité de vie. Nous proposons qu'il soit reconnu comme critère majeur du syndrome.L'étude clinique d'une cohorte française de 119 patients a montré que la surdité et l'atteinte des canaux semi circulaires sont les éléments les plus fréquents du syndrome (suivis de l'atteinte hypophysaire, de l'arhinencéphalie et des anomalies de l'oreille externe), et les seuls significativement associés à la présence d'une mutation dans CHD7. Une étude approfondie des données issues de cette étude est en cours.Sur le plan moléculaire, alors que la plupart des mutations identifiées sont des mutations tronquantes privées apparues de novo, nous avons identifié 4 variants au niveau de l'intron 25, récurrents pour certains, dont l'interprétation était délicate. Leur étude in silico puis par une technique de minigène a permis de mettre en évidence une configuration particulière des séquences impliquées dans l'épissage de l'exon 26 (point de branchement distant) et de démontrer leur pathogénicité. / CHARGE syndrome is a rare disorder of multiple congenital anomalies ascribed to a CHD7 gene mutation in 60% to 90% of cases. The aim of this study was to improve the knowledge regarding molecular and clinical aspects of the syndrome in order to optimize the management of these patients with severe disability. Antenatal diagnosis remains challenging in many instances and a detailed clinicopathological survey in a series of 40 fetuses allowed us to refine the clinical description of CHARGE syndrome in fetuses, describe some novel features and set up diagnostic criteria. An endocrinologic study of 42 patients showed a hypogonadotrophic hypogonadism in 97% of cases. For this reason, it should be considered as a major symptom of the syndrome. An early screening should lead to a hormonal replacement therapy which dramatically impacts the condition.A study of a French cohort of 119 patients found that deafness and semi-circular canals hypoplasia were the most frequent symptoms (followed by hypogonadotrophic hypogonadism, arhinencephaly and external ears anomalies) and the only features statistically associated with a mutation in the CHD7 gene. A detailed study of the data is still going on.The syndrome is mainly due to de novo and private truncating mutations of the CHD7 gene but we report an intriguing hot spot of intronic mutations located in IVS25. Combining computational in silico analysis and ex vivo minigene assays, we explained this mutation hot spot by a particular genomic context, including a distant branch point, and confirmed the pathogenicity of these mutations.

Cette thèse s'inscrit dans le contexte général des propriétés radiatives de la matière à haute densité d'énergie (>1011 J/cm3). Les densités d'énergie de la MHDE font qu'une partie importante des échanges d'énergie passe par l'interaction rayonnement-matière. Mes études portent sur l'opacité spectrale, un paramètre fondamental pour la modélisation des intérieurs stellaires et qui constitue aussi une observable propice aux tests expérimentaux des descriptions théoriques de la physique des plasmas chauds et denses. Mes travaux de thèse sont centrés sur l'étude expérimentale des opacités de plasmas à l'équilibre thermodynamique local pour des températures de quelques dizaines d'eV (soit quelques 100 000 K) et quelques mg/cm3 en densité. Les plasmas sont obtenus dans des conditions aussi homogènes que possible en utilisant le chauffage radiatif d'une cavité irradiée par laser de haute énergie, 100-300 J. Ainsi, nous avons pu mettre à profit pour ce type de mesure la configuration utilisant des lasers nanoseconde et picoseconde du LULI (Laboratoire pour l'Utilisation des Lasers Intenses) pour réaliser le chauffage d'une part et la mesure sur un temps bref d'autre part de la transmission des plasmas, l'utilisation d'impulsions courtes constituant une première pour ce type d'expériences. Dans le domaine des X de l'ordre du keV, les transitions absorbantes 2p−3d ou 3d−4f d'éléments de numéro atomique moyen ou élevé ont été sondées. Elles font apparaitre des structures d'absorption dont la forme résulte principalement de la compétition entre l'éclatement spin-orbite et les effets d'élargissement statistiques. Il a été montré que cette compétition dépendait fortement du numéro atomique Z. Ainsi à paramètres plasma proches nous avons exploré l'opacité des éléments fer, nickel, cuivre et germanium (Z autour de 30) dans une première série de mesures puis celle du baryum, samarium et du gadolinium, dans une seconde expérience (Z autour de 60). L'astrophysique stellaire nécessite aussi de mesurer précisément, et de manière bien caractérisée, les opacités du groupe du fer (Cr, Fe, Ni et Cu) dans le domaine des XUV (50 − 200 eV). Ces opacités sont à l'origine de l'excitation dans les enveloppes radiatives des étoiles pulsantes massives de type spectral B pour une température de l'ordre de 200 000 K. Dans ces conditions, les moyennes de Rosseland présentent des différences nettes entre les calculs utilisés par la communauté astrophysique et ne permettent pas d'interpréter les oscillations et l'ensemble des fréquences observées de manière univoque. Pour permettre des comparaisons avec divers calculs spectraux, j'ai participé à la mise en place d'un nouveau schéma expérimental à deux cavités dont le but était d'améliorer l'homogénéité du chauffage des échantillons. Je montrerai enfin l'analyse des paramètres plasmas pour ce type de schéma. J'ai en particulier analysé le cas du nickel dont la transmission a été mesurée pour la première fois dans cette gamme spectrale. Dans chaque cas je présenterai l'analyse des résultats obtenus.

L'industrie de la microélectronique s'appuie sur l'évolution constante de la miniaturisation des transistors. D'ici 2016, cette industrie atteindra le nœud technologique 16 nm dans lequel il faudra être capable de graver des structures de dimensions nanométrique ayant de très forts facteurs d'aspect. Cependant, les procédés de gravure actuels montrent de sérieuses limitations en termes de contrôle des profils et des dimensions critiques lorsqu'il faut graver de telles structures. Les problèmes rencontrés sont liés d'une part à des limitations intrinsèques des procédés plasmas et d'autre part à l'apparition de nouveaux phénomènes lorsque la dimension des structures à graver devient nanométrique. Dans le cadre de cette thèse, un nouveau mode de fonctionnement des sources à plasma est étudié pour développer des procédés de gravure adaptés aux prochaines générations de circuits intégrés : les plasmas modulés en impulsions courtes. Les premiers travaux réalisés s'appuient sur de puissantes techniques d'analyses du plasma (spectroscopie d'absorption VUV, sonde de flux ionique, analyseur électrostatique) dans le but de mettre en évidence l'impact des paramètres de la modulation en impulsion du plasma sur ses caractéristiques physicochimiques (flux et énergie des radicaux et des ions). Ces diagnostics ont tout d'abord permis de définir très clairement les conséquences de la modulation en impulsion du plasma sur les flux de radicaux réactifs qui bombardent le substrat : le rapport de cycle est LE paramètre clé pour contrôler la chimie du plasma car il permet de contrôler le taux de fragmentation du gaz par impact électronique. Dans un second temps, nous avons également démontré que dans les plasmas électronégatifs et pour une puissance RF de polarisation donnée, l'énergie des ions augmente lorsque le rapport de cycle diminue. Fort de ces connaissances fondamentales sur les plasmas, des analyses des surfaces (XPS, MEB, Raman…) ont permis de comprendre les mécanismes mis en jeux lors de l'interaction plasma- surface. Ainsi, il a été possible de développer des procédés de gravure pulsés pour plusieurs étapes de la grille de transistor (prétraitement HBr, gravure du Si-ARC, gravure du pSi). Les prétraitements HBr sont incontournables pour réduire la rugosité de bord de ligne de transistor. Lors de cette étape, une couche riche en carbone limite l'effet bénéfique des UV du plasma sur la diminution de la rugosité. Grâce à l'utilisation des plasmas pulsés, l'origine de cette couche a été mise en évidence : elle résulte du dépôt sur les motifs d'espèces carbonées non volatiles issues de la photolyse de la résine qui sont relâchées dans le plasma. Dans ce système bicouche, les contraintes de la couche carbonée dure vont se relaxer dans le volume mou de la résine par phénomène de « buckling » qui se traduit par une hausse de la rugosité de bord de ligne. Nous avons montré que cela peut être évité en minimisant l'épaisseur de cette couche, ce qui peut être obtenu notamment en pulsant le plasma. La gravure de la couche anti-réflective Si-ARC qui sert de masque dur et celle de la grille en poly Silicium reposent sur l'utilisation de plasmas fluorocarbonés. Mais dans ce type de plasma, la production de précurseurs pour la polymérisation est diminuée quand le plasma est pulsé, conduisant à une perte de sélectivité et d'anisotropie. Les plasmas synchronisés pulsés ne sont donc pas de bons candidats pour les étapes de gravure considérées. Pour pallier à ce problème, un autre mode de polarisation a été étudié : les plasmas pour lesquels seule la puissance de polarisation est pulsée. Dans le cas de la gravure du Si-ARC, il est possible d'obtenir des profils très anisotropes avec une sélectivité vis-à-vis de la résine nettement améliorée. Pour la gravure du Silicium, les effets d'ARDE ont pu être diminués tout en améliorant la sélectivité. Ces résultats sont très encourageants. / Microelectronics industry is based on the continuous transistor downscaling. By the year 2016, the 16nm technological node would be achieved, so that structures with nanometric dimensions and high aspect ratio would have to be etch. However, traditional etching processes shows major limitations in terms of pattern profiles control and critical dimensions when such structures have to be etch. The encountered problems are related directly to intrinsic limitations of plasmas processes but also to the emergence of new phenomena’s when the dimensions of structures to etch become nanometric. In the framework of this thesis, a new strategy to produce plasma has been evaluated to develop etching plasmas processes adapted to next integration circuit generations: the pulsed plasmas. Over a first phase, the impact of plasma pulsing parameters (frequency and duty cycle) on the plasma physico-chemical characteristics has been highlight. This has been achievable thanks to advanced plasma analyse techniques (VUV broad band absorption spectroscopy, ion flux probe, retarding electrical field analyser…) developed to allow time resolved measurements. For the neutral flux, diagnostics have revealed that duty cycle is THE key control knob to tune the plasma. Indeed, a low duty cycle leads to reduced parent gas fragmentation and thus a reduced chemical reactivity. On the other hand, in electronegative plasmas and for constant RF power, we have demonstrated that ion energy is considerably increased when the ions flux is decreased (i.e. when the duty cycle is decreased). Then, surface analyses (XPS, SEM, Raman spectroscopy…) brought out the mechanisms involved during the plasma-surface interaction. Deeper comprehension of impact of pulsing parameters enables to develop pulsed plasmas processes more easily. These works are focused on the top of the transistor gate and deal with the following steps: HBr cure, Si-ARC etching, poly-silicon etching. HBr cure is an essential pre-treatment of the 193 nm photoresist to decrease the Line Width Roughness (LWR) of transistor gate. During this step, a carbon rich layer is formed on the surface of the resist pattern and degrades the beneficial action of UV plasma light on LWR reduction. Thanks to use of pulsed plasmas, the origin of this carbon rich layer has been highlight: UV induced modifications in polymer bulk lead to outgassing of volatiles carbon-based products in the plasma. These carbon containing moieties are fragmented by electron impact dissociation reaction in the plasma, which create sticking carbon based precursors available for re-deposition on the resist patterns. The impact of this layer on the LWR and resist pattern reflow is studied, and a possible mechanical origin (i.e. buckling instabilities) is highlighted. Finally, we showed that the use of pulsed HBr curing plasma allows to reduce and control the thickness of the graphite-like layer and to obtain LWR reduction that are comparable to VUV treatment only. The Si-ARC layer, used as hard mask, and the poly-silicon gate etching are based on the use of fluorocarbon plasmas. However, in these plasmas, the production of radicals enable for the polymerisation is decreased when the duty cycle is reduced. It leads to loss of both anisotropy and selectivity. Synchronised pulsed plasmas are then not adapted to such etching processes. To overcome this problem, a new way to produce plasma has been studied: the ICP source power is maintained constant and only the bias power is pulsed. Regarding Si-ARC etching, very anisotropic profiles are obtained and the Si-ARC to resist selectivity is enhanced while pulsing the rf bias to the wafer. In the case of poly-silicon etching, the ARDE effects are significantly reduced while the selectivity regarding the oxide is improved. These results are very promising for the development of polymerising plasmas processes.

Dans le phylum des Apicomplexa le parasite Toxoplasma gondii est adapté à l'infection de tous les animaux à sang chaud y compris l'homme. L'infection se produit après la naissance par l'ingestion de kystes i) présents dans les muscles des animaux infectés, ou ii) des formes résistantes de l'environnement – les oocystes contaminants l'eau, les fruits et légumes, les coquillages. La maladie est généralement bénigne, mais l'infection peut avoir des conséquences graves pour le développement du fœtus dans le cas de l'infection maternelle pendant la grossesse et chez les individus immunodéprimés.Hormis les muscles et organes de moutons et de volaille, le parasite T. gondii est principalement isolé de la viande de porc. Dans les systèmes intensifs avec différents niveaux de confinement, l'intensité de l'infection par T. gondii est toujours considérablement plus basse que dans les élevages en plein air ou biologique pour toute l'Europe. L’absence de lutte contre les rongeurs et la présence de chats dans les exploitations intensives est les principales sources de l'infection par T. gondii chez le porc. Lorsque la paille est utilisée comme litière, elle peut contenir des oocystes ou carcasses de rongeurs, et si les silos ou les distributeurs d’alimentation sont ouverts, l'alimentation du porc peut être contaminée. Contrairement à l'agriculture intensive, dans les exploitations en plein air ou ayant le statut de « porc biologique » les animaux sont exposés à une contamination environnementale par T. gondii (pâture, nourriture et eau). Jusqu'à présent, la surveillance systématique des porcs vis à vis de l'infection par T. gondii n'a été établie dans aucun pays et il n’existe pas de contrôle à l'abattoir ou à la ferme (même si une visite sanitaire a été instaurée en 2015 en France). Aussi, les sources d'infection dans les élevages restent méconnues et le rôle de la viande de porc dans la contamination humaine est à définir.... / The parasite from the phylum Apicomplexa, Toxoplasma gondii is adapted for infection of all warm-blooded animals including humans. Postnatal infection occurs through ingestion of i) tissue cysts present in muscles of infected animals, or ii) environmentally resistant forms - oocysts via contaminated water, fruits and vegetables. Disease is generally benign, but infection may have serious consequences for the developing foetus in the case of maternal infection in pregnancy and in immunosuppressed individuals. Along with sheep and poultry, T. gondii parasites are mostly isolated from pig meat. In intensive systems with various levels of confinement, intensity of T. gondii infection is still considerably lower than in outdoor or organic farms throughout Europe. Poor rodent control and presence of cats on intensive farms are major sources of T. gondii infection for pig. When straw is used for bedding, it can contain oocysts or even rodent carcasses, and if the food silos or distributers are opened, pig nutrition can be contaminated. In contrast to intensive farming, in outdoor and organic farms, pigs are exposed to environmental T. gondii contamination through soil, food, and water sources. So far, routine surveillance of pigs for T. gondii infection has not been established anywhere in the World, neither in the slaughterhouse nor on the farm-levels. Thus the sources of pig infection on the farms are still unknown. Moreover, it is unknown how big the role of the meat from T. gondii infected pigs is in human nutrition...

Cette thèse s'inscrit dans le contexte général des propriétés radiatives de la matière à haute densité d'énergie (>1011 J/cm3). Les densités d'énergie de la MHDE font qu'une partie importante des échanges d'énergie passe par l'interaction rayonnement-matière. Mes études portent sur l'opacité spectrale, un paramètre fondamental pour la modélisation des intérieurs stellaires et qui constitue aussi une observable propice aux tests expérimentaux des descriptions théoriques de la physique des plasmas chauds et denses. Mes travaux de thèse sont centrés sur l'étude expérimentale des opacités de plasmas à l'équi¬libre thermodynamique local pour des températures de quelques dizaines d'eV (soit quelques 100000 K) et quelques mg/cm3 en densité. Les plasmas sont obtenus dans des conditions aussi homogènes que possible en utilisant le chauffage radiatif d'une cavité irradiée par laser de haute énergie, 100-300 J. Ainsi, nous avons pu mettre à profit pour ce type de mesure la configuration utilisant des lasers nanoseconde et picoseconde du LULI (Laboratoire pour l'Utilisation des La¬sers Intenses) pour réaliser le chauffage d'une part et la mesure sur un temps bref d'autre part de la transmission des plasmas, l'utilisation d'impulsions courtes constituant une première pour ce type d'expériences. Dans le domaine des X de l'ordre du keV, les transitions absorbantes 2p-3d ou 3d-4f d'élé¬ments de numéro atomique moyen ou élevé ont été sondées. Elles font apparaitre des structures d'absorption dont la forme résulte principalement de la compétition entre l'éclatement spin¬orbite et les effets d'élargissement statistiques. Il a été montré que cette compétition dépendait fortement du numéro atomique Z. Ainsi à paramètres plasma proches nous avons exploré l'opa¬cité des éléments fer, nickel, cuivre et germanium (Z autour de 30) dans une première série de mesures puis celle du baryum, samarium et du gadolinium, dans une seconde expérience (Z autour de 60). . L'astrophysique stellaire nécessite aussi de mesurer précisément, et de manière bien caractérisée, les opacités du groupe du fer (Cr, Fe, Ni et Cu) dans le domaine des XUV (50 - 200 eV). Ces opacités sont à l'origine de l'excitation dans les enveloppes radiatives des étoiles pulsantes massives de type spectral B pour une température de l'ordre de 200 000 K. Dans ces conditions, les moyennes de Rosseland présentent des différences nettes entre les calculs utilisés par la communauté astrophysique et ne permettent pas d'interpréter les oscillations et l'ensemble des fréquences observées de manière univoque. Pour permettre des comparaisons avec divers calculs spectraux, j'ai participé à la mise en place d'un nouveau schéma expérimental à deux cavités dont le but était d'améliorer l'homogénéité du chauffage des échantillons. Je montrerai enfin l'analyse des paramètres plasmas pour ce type de schéma. J'ai en particulier analysé le cas du nickel dont la transmission a été mesurée pour la première fois dans cette gamme spectrale. Dans chaque cas je présenterai l'analyse des résultats obtenus. / The general context of this thesis is the one of radiative properties of high energy density matter. Energy densities involved (>1011 J/cm3) implies that a large part of energy exchange goes through radiation-matter interactions. My studies deal with spectral opacity, a fundamental parameter for modelling stellar interiors and constitute a propitious observable to experimental tests of theoretical descriptions of hot and dense plasmas physics. My PhD activities are centred on the experimental study of opacities of plasmas at local thermodynamic equilibrium for temperature conditions of a few tens eV (a few 100 000 K) and a few mg/cm3 in matter density. Plasmas are obtained in conditions as homogenous as possible using the radiative heating of a laser-irradiated cavity. Heating is provided though a laser beam of high energy (100-300 J) and with relatively long pulse duration of a few nanosecond. For such measurements we could benefit from the LULI (Laboratoire pour l'Utilisation des Lasers Intenses) lasers configuration coupling the nanosecond beam with a picosecond one used to perform on a short duration the measurement of the plasma transmission. The use of short pulse laser to produce a short time radiography beam was a first achievement for this kind of experience. ln the spectral range of keV photons, absorbing transitions 2p - 3d or 3d - 41 of elements of moderate or high atomic number have been probed. They present absorption structures which shape results mainly of the competition between spin-or bit splitting and statistical broadening effects. It appeared that this competition depend strongly on the atomic number Z. Thus for similar plasma parameters we explored opacities of Iron, Nickel, Copper and Germanium (Z around 30) in a first series of measurement and the one of Barium, Samarium and Gadolinium (Z around 60) in a second campaign. Stellar astrophysics necessitate as well to measure precisely and in well-characterised condi¬tions, opacities of the so-called "Iron-group" (Cr, Fe, Ni and Cu) in the XUV domain (50 ¬200 eV). These opacities are at the origin of the excitation in stellar radiative envelops of pul¬sating stars, massive and of spectral type B for a temperature of the ord~r of 200 000 K. ln these conditions, Rosseland means show clear differences between computations used within the astrophysical community and do not allow to interpret oscillations and observed frequencies in a univocal fashion. To allow comparisons with spectral computation, l participated to the develop¬ment of a new experimental scheme using two cavities which goal was to improve homogeneity of sample heating. Finally, l will show my analysis of plasma parameters for this specific setup. l analysed the case of the Nickel absorption measured for the first time in this spectral range. For each case l will present the analysis of the obtained results.

Dans cette thèse nous proposons un cadre formel complet pour l'analyse des systèmes temporisés, avec l'accent mis sur la valeur pratique de l'approche. Nous décrivons des systèmes comme des automates temporisés et nous exprimons les propriétés en logiques temps-réel. Nous considérons deux types d'analyse. Vérification : étant donnés un système et une propriété, vérifier que le système satisfait la propriété. Synthèse de contrôleurs : étant donnés un système et une propriété, restreindre le système pour qu'il satisfasse la propriété. Pour rendre l'approche possible malgré la difficulté théorique des problèmes, nous proposons : Des abstractions pour réduire l'espace d'états concret en un espace abstrait beaucoup plus petit qui, pourtant, préserve toutes les propriétés qui nous intéressent. Des techniques efficaces pour calculer et explorer l'espace d'états abstrait. Nous définissons des bisimulations et simulations faisant abstraction du temps et nous étudions les propriétés qu'elles préservent. Pour les bisimulations, l'analyse consiste à générer d'abord l'espace abstrait, et ensuite l'utiliser pour vérifier des propriétés sur l'espace concret. Pour les simulations, la génération et la vérification se font en même temps (à-la-volée). Un algorithme à-la-volée est aussi développé pour la synthèse de contrôleurs. Pour aider l'utilisateur à sa compréhension du système, nous produisons des séquences diagnostiques concrètes. Nous avons implanté nos méthodes dans Kronos, l'outil d'analyse temps-réel de Verimag, et nous avons traité un nombre d'études de cas réalistes parmi lesquelles le protocole FRP-DT de réservation rapide de débit pour les réseaux ATM (dans le cadre d'une coopération scientifique avec le CNET), le protocole de détection de collisions dans un réseaux à accès multiple de Band&Olufsen, l'ordonnancement de tâches temps-réel périodiques, la cohérence et l'ordonnancement des documents multimédia, ainsi qu'un nombre d'études de cas benchmarks, telles que le protocole d'exclusion mutuelle de Fischer, les protocoles de communication CSMA/CD et FDDI.

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double. / BACKGROUND: The World Health Organization (WHO) recognizes cardiovascular diseases (CVD), such as high blood pressure (hypertension; HBP), coronary heart disease (e.g. myocardial infarction), cerebrovascular disease (stroke) and heart failure, as the major cause of death globally. Furthermore, CVD are multifactorial traits with a steeply rising prevalence worldwide, determined by a complex interplay of interactions between genome and environment, which renders their hereditary analysis a complicated task. Our previous studies in the founder population of French-Canadian families from the Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) region of Quebec revealed the largest set of significantly linked loci to hypertension and its metabolic components [1, 2]. HYPOTHESIS AND OBJECTIVE: Since our preliminary findings suggest that early mortality from CVD has genetic and environmental factors, we hypothesize that our population will have distinct characteristics from diseases with and without fatal outcomes (FO and NFO, respectfully), especially in relation to CV cause. Our objectives are to analyze morbidity causes, their temporal characteristics and their clustering in the hypertensive families with or without obesity from the SLSJ region, using hospital, civic death registries and genealogical records from 1950 to the present. We want to describe and study FO and compare them to NFO. RESULTS: In total, we identified 3,654 diagnosis from FO and NFO in 343 participating subjects. For FO, we report: (1) 299 participants suffered from diseases of the circulatory system with a grand total of 1,103 diagnosis, 555 outcomes and 247 first outcomes; (2) 333 of the participating subjects were affected by non-CV systems with a total of 1,536 diagnosis, 195 outcomes and 107 first outcomes; (3) all other diseases were responsible for a total of 81 diagnosis, 30 outcomes and 11 first outcomes in 62 of the participating subjects; and for NFO: (1) the circulatory system affected 105 of the participating subjects with a total of 156 diagnosis; (2) non-CVD, 53 of participating subjects with a total of 60 diagnosis; (3) all other diseases were found in 252 of participating subjects with a total of 718 diagnosis. For FO, 109 of 333 affected subjects by non-CVD and 58 of 62 by all other diseases had also a concomitant CVD. We were able to show characteristics from both FO and NFO. In both first outcomes and total outcomes, CVD predominated over non-CV and all other diseases. When examining CV co-affection with non-CV or all other diseases, 67.1% of our sample population was affected by CV FO. In fact, our sample showed a threefold risk increase in developing CVD (p<0.0001; χ2=1,575.348) when compared to the general population of SLSJ, while it diminished by half for non-CVD (p=0.0006; χ2=11.834). Finally, the relative risk for developing malignancies decreased by half in our sample in contrast to the same region. CONCLUSION: This 11 year follow-up study provided a unique insight into affections for both FO and NFO. When looking at malignancies in conjunction with CVD, this risk grew twofold in our sample.

À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most commonly occurring musculoskeletal deformity among children today. It is generally well accepted in scoliosis research that mechanical forces, especially the internal biomechanical forces of the musculoskeletal system, could well have a major role in the induction and pathogenesis of the disease. However, the process by which mechanical loads or stimuli are converted into biochemical activity (mechanotransduction) has not been explored so deeply. This emerging facet of research in AIS holds much promise for new insights into the disease. Here, we aim to characterize mechanotransduction in scoliosis patients using some novel techniques at both the in vivo and in vitro levels. Previously in our lab, we demonstrated that the level of plasma osteopontin (OPN) and sCD44 in the human body is a strong indicator of disease progression and severity, and that these changes are observable before scoliosis onset. In the literature, OPN in vitro is known to be mechanosensitive, showing upregulation in response to mechanical stress in a variety of cell types across many species. However, to the best of the author’s knowledge, no literature exists as to whether this behaviour carries over in vivo in humans. A major difficulty in AIS research is the heterogeneity of the disease, both physically and biochemically. Because of this, many times it is difficult to find results with wide applicability to patients. Study of biomechanical factors in AIS is no exception. We believe, however, that study of fluid shear stress in the musculoskeletal system may be able to solve this problem for mechanotransduction-related issues in AIS. Native physiological fluid shear stresses in humans are experienced in the musculoskeletal system, caused by fluid movement over cells therein. These fluid shear stresses are omnipresent and universal in all humans, regardless of age, gender, fitness level, etc., which means that studying it could very well go a long way towards establishing a fundamental basis of understanding the differences as to mechanotransduction in scoliosis patients as opposed to normal cases. In this project, then, we advanced the hypothesis that AIS patients are distinguishable in the way they respond to mechanical force at both the cellular level (in terms of gene expression) as well as globally at the in vivo level (in terms of the scoliosis marker OPN and its receptor sCD44). To test the in vivo portion of our hypothesis, we recruited a cohort of patients between the ages of 9-17, each one of which fell into one of 4 subject groups: i) surgical cases (pre-surgery, Cobb angle > 45°), ii) moderately affected cases (Cobb angle 10-44°), iii) controls, or iv) asymptomatic children at risk of developing scoliosis matched for age and gender against healthy controls. A dynamic, pulsatile, compressive pressure of variable amplitude from 0-4 psi at 0.006 Hz was applied to the arm of each subject for a period of 90 minutes. Initially and at intervals of 30 minutes after the start of force application, blood samples were taken in order to monitor circulating plasma OPN and sCD44 levels in subjects. We found that the change of circulating OPN levels, but not sCD44 levels, measured in vivo in response to our mechanical stimulation was statistically significantly correlated to status of spinal deformity severity, with more severely affected subjects demonstrating lower magnitudes of ΔOPN. To test the cellular portion of our hypothesis, osteoblasts from severely affected AIS patients and unaffected controls were cultured for use with our parallel plate flow chamber (PPFC) apparatus setup, which permits application of fluid shear stress patterns to cells in a predictable, controllable manner. Subjects were all females who fell into the 11-17 years age range, with scoliotic patients presenting with double major curves. A dynamic, sinusoidal and oscillatory fluid shear stress pattern was applied to osteoblasts at 2 Pa, 0.5 Hz for 90 minutes. Overall gene expression changes across RNA samples as a result of our stimulation were measured using microarray and qRT-PCR approaches. In response, only a very small number of genes are either mutually differentially expressed or statistically unchanged across all functional scoliotic subgroups while having the opposite condition in the control group, indicating a great degree of difference in terms of mechanotransductive response as compared internally between AIS functional subgroups, as well as between control and AIS patients. Globally, this project’s work may contribute to the development of innovative diagnostic tools to identify asymptomatic children at risk of developing scoliosis, and to assess the risk of curve progression at an early stage in those already affected. Also, in years to come, the mechanotransductive profile of a patient could be another integral factor to weigh, clinically, when considering or designing treatment plans for affected persons.

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double. / BACKGROUND: The World Health Organization (WHO) recognizes cardiovascular diseases (CVD), such as high blood pressure (hypertension; HBP), coronary heart disease (e.g. myocardial infarction), cerebrovascular disease (stroke) and heart failure, as the major cause of death globally. Furthermore, CVD are multifactorial traits with a steeply rising prevalence worldwide, determined by a complex interplay of interactions between genome and environment, which renders their hereditary analysis a complicated task. Our previous studies in the founder population of French-Canadian families from the Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) region of Quebec revealed the largest set of significantly linked loci to hypertension and its metabolic components [1, 2]. HYPOTHESIS AND OBJECTIVE: Since our preliminary findings suggest that early mortality from CVD has genetic and environmental factors, we hypothesize that our population will have distinct characteristics from diseases with and without fatal outcomes (FO and NFO, respectfully), especially in relation to CV cause. Our objectives are to analyze morbidity causes, their temporal characteristics and their clustering in the hypertensive families with or without obesity from the SLSJ region, using hospital, civic death registries and genealogical records from 1950 to the present. We want to describe and study FO and compare them to NFO. RESULTS: In total, we identified 3,654 diagnosis from FO and NFO in 343 participating subjects. For FO, we report: (1) 299 participants suffered from diseases of the circulatory system with a grand total of 1,103 diagnosis, 555 outcomes and 247 first outcomes; (2) 333 of the participating subjects were affected by non-CV systems with a total of 1,536 diagnosis, 195 outcomes and 107 first outcomes; (3) all other diseases were responsible for a total of 81 diagnosis, 30 outcomes and 11 first outcomes in 62 of the participating subjects; and for NFO: (1) the circulatory system affected 105 of the participating subjects with a total of 156 diagnosis; (2) non-CVD, 53 of participating subjects with a total of 60 diagnosis; (3) all other diseases were found in 252 of participating subjects with a total of 718 diagnosis. For FO, 109 of 333 affected subjects by non-CVD and 58 of 62 by all other diseases had also a concomitant CVD. We were able to show characteristics from both FO and NFO. In both first outcomes and total outcomes, CVD predominated over non-CV and all other diseases. When examining CV co-affection with non-CV or all other diseases, 67.1% of our sample population was affected by CV FO. In fact, our sample showed a threefold risk increase in developing CVD (p<0.0001; χ2=1,575.348) when compared to the general population of SLSJ, while it diminished by half for non-CVD (p=0.0006; χ2=11.834). Finally, the relative risk for developing malignancies decreased by half in our sample in contrast to the same region. CONCLUSION: This 11 year follow-up study provided a unique insight into affections for both FO and NFO. When looking at malignancies in conjunction with CVD, this risk grew twofold in our sample.