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Der Einsatz der Vitamin B 1 Vorstufe Benfotiamin hat sich im Tiermodell durch Verhinderung oder gar Aufhebung typischer diabetischer Folgeschäden wie Ne- phropathie, Retinopathie und Neuropathie ausgezeichnet. Diese Wirkung wird unter anderem der Aktivitätssteigerung des Enzyms Transketolase zugeschrie- ben, welches auch bei Dialysepatienten ohne diabetische Grunderkrankung sup- primiert ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Auswirkungen einer ora- len Benfotiaminsubstitution auf den Stoffwechsel von Langzeithämodialysepati- enten zu untersuchen. Die 15 rekrutierten Patienten mit und ohne Diabetes mel- litus erhielten über einen Zeitraum von 2 Monaten eine Dosis von 300 mg/d Benfotiamin, die in den folgenden 2 Monaten bis maximal 450 mg/d gesteigert wurde. Um einen Eindruck über den Verlauf der Entzündungssituation und des oxidativen Stresses zu gewinnen, wurden im Patientenvollblut AGEs und pro- inflammatorische Zytokine gemessen. Außerdem wurden peripheren Lympho- zyten mit Hilfe des alkaline Comet-Assay und des Mikrokerntestes auf DNA- Schädigungen analysiert. In beiden Patientengruppen lässt die Senkung der Mi- krokernraten den Schluss zu, dass Benfotiamin DNA-Schäden und somit eventu- ell das Krebsrisiko reduziert. Dieses vielversprechende Ergebnis korreliert jedoch nicht mit dem Resultat des Comet-Assay. Da hier der relative DNA-Schaden ten- dentiell ansteigt, sollte es Ziel weiterer Studien sein, diesen Sachverhalt an ei- nem größeren Patientenkollektiv mit Kontrollgruppen zu überprüfen. Eventuell ist letzteres Testsystem wegen seiner hohen Sensitivität in diesem Fall nicht op- timal geeignet. Außerdem sollte gezielt auf die beobachtete schnellere und stär- kere Mikrokernsenkung der diabetischen Patienten eingegangen werden, da die- se in der vorliegenden Studie zahlenmäßig unterrepräsentiert waren. Positiv zu bewerten ist der leichte CRP-Abfall sowie der Anstieg des Gesamtproteins und Albumin im Serum, was auf eine Reduktion der Mikroinflammation und oder eine verbesserte Ernährungssituation hinweist. Andererseits spricht der Anstieg des Neopterin- und Interleukin 6-Spiegels gegen die Veränderung des Inflamma- tionsstatus. Entgegen der Erwartung ließ sich in dieser Studie keine Reduktion der zirkulierenden AGEs und AOPPs im Serum erzielen. Um eine Reduktion des oxidativen Stresses besser beurteilen zu können, sollten in Folgestudien direkte und leicht veränderliche Marker wie der Glutathionspiegel verwendet werden. Zusammenfassend reduzierte Benfotiamin bei Hämodialysepatienten mit und ohne Diabetes mellitus DNA-Schäden in peripheren Lymphozyten bei unver- änderter Inflammationssituation und steigerte die Plasmaproteinkonzentration. Dies wurde eventuell durch Reduktion von oxidativem Stress und oder Beein- flussung seiner Ursachen wie Reduktion von Urämietoxinen erreicht.Weitere kli- nische Studien sind notwendig, um dieses vielversprechende Medikament in der täglichen Praxis einsetzen zu können. Besonders vorteilhaft ist seine gute Verträg- lichkeit auch in hoher Dosierung. Darüber hinaus soll das Präparat auch neuro- patische Schmerzen reduzieren, die sich bei Dialysepatienten häufig manifestie- ren, und wirkt somit multikausal. / It has been shown in animal models, that Benfotiamine, a precursor of the vitamine B1, prevents typical complications of diabets, like nephropathy, retinopathy and neuropathy. This effect is attributed to the increased activity of the enzyme trankelotase. The latter is also suppressed in patients of the hemodialysis program who are not diabetic. The goal of this thesis was to show the effects of an oral administration of benfotiamine on longterm hemodialysis patients. Fifteen patients were treated with 300 mg per day of benfotiamine which was increased in the following two months to 450 mg per day. The patient group consisted of a sub-group of diabetic and non-diabetic individuals. Advanced glycation endproducts (AGEs) and proinflammatory cytocines were measured in patients full-blood to show the impact on the inflammation and the oxidative stress situation. The DNA-damage in peripheral lymphocytes was determined using the alkaline comet-assay and the micronucleus-assay. The rate of micronuclei was diminished in both patient groups which could be attributed to the reduction of DNA-damage by benfotiamine and so eventually to a reduced risk of cancer. However, this result does not agree with the comet-assay experiments. The relative DNA-damage increased in the course of the study and so seems to be unaffected by the benfotiamine therapy. This may be attributed to the high sensitivity of the comet-assay technique. Therefore, further investigations with a bigger patient group in a double-blind study are necessary. Additionally, there should be a greater focus on diabetic patients that showed a faster and increased reduction of micronuclei which were underrepresentated in this study. The slight reduction of CRP and the increased protein and serum-albumine concentration correlates to a better nutritional status. On the other hand, the increasing neopterine and interleukine 6 level do not agree to the changes in the inflammatory situation. Against all expectations there was no reduction of AGEs and AOPPs in patients serum. Following studies should focus on rapidly changing direct markers like the glutathione level. In summary, benfotiamine reduces DNA-damage in peripheral lymphocytes in hemodialysis patients with or without diabetes. The plasma protein concentration was increased but unexpectedly the inflammatory situation was stable. These effects may be due to a reduction of oxidative stress or its causes like diminished ureamic toxines. One of Benfotiamines advantages is its good tolerance, even in increased dosages. Furthermore it seems to diminish neuropathic pain which is frequent in hemodialysis patients. However, more clinical studies are neccessary for a use in daily practice.

Le vif intérêt et les nombreuses recherches qui portent de nos jours sur les membranes viennent de leurs applications dans le dessalement et l'adoucissement des eaux. En général, ces procédés membranaires sont plus efficaces, plus économiques, et écologiquement plus propres. Néanmoins, les techniques membranaires restent parfois plus onéreuses en investissement et/ou en entretien que certaines techniques conventionnelles, ce qui a sans doute limité la généralisation de leurs applications à très grandes échelles. Nous nous sommes alors proposés de contribuer à l'étude d'un procédé anciennement introduit, en l'occurrence la dialyse de neutralisation, afin de le valoriser et d'examiner certains principaux paramètres qui peuvent influencer son fonctionnement. L'application visée est le dessalement d'une eau de surface réelle qui provient du Nord de l'Afrique ou de certaines régions de la Tunisie comme la région de Skhira. Ainsi, nous allons simuler ce procédé par un système formé par une cellule pouvant inclure une membrane échangeuse d'anions et une autre échangeuse de cations formant ainsi trois compartiments contenant une solution basique, de l'eau à déminéraliser et une solution acide. Le premier chapitre est consacré à une synthèse bibliographique sur les membranes échangeuses d'ions, sur ses principales applications ainsi que sur ses différentes méthodes de modélisation et ses phénomènes de transport. Cette analyse bibliographique va nous permettre d'avoir une idée claire sur le fonctionnement d'une opération de dialyse de neutralisation. En plus d'une cellule à trois compartiments, il faut un montage expérimental pour assurer la circulation des solutions et les opérations de mises en route. Dans le second chapitre, nous avons travaillé avec une cellule de laboratoire pour optimiser l'opération de dialyse de neutralisation sur une eau reconstituée. Nous avons ainsi réalisé un plan d'expérience où l'influence de chaque paramètre a été examinée. Ensuite, dans le troisième chapitre, nous avons développé un modèle théorique de transfert de matière, basé sur les équations de Nernst-Planck, pour décrire le fonctionnement d'une telle opération. Enfin, dans le quatrième chapitre, nous avons mis en place le premier pilote de dialyse de neutralisation afin de le tester toujours avec une eau reconstituée ensuite sur une eau réelle. Suite à ça, nous évaluerons les performances de ce procédé pour de telles applications / The deep interest and the numerous researches that concern nowadays in the membranes comes from their applications in the water desalination. Generally, these membranes process are more effective, more economic, and ecologically more appropriate. Nevertheless, theses process remain sometimes more expensive in investment and/or in maintenance than certain conventional techniques. We then suggested contributing to the study of a process formerly introduced, in this particular case the dialysis of neutralization, in order to examinate certain main parameters which can influence the operating process. The aimed application is the desalination of real surface water which comes from the North of Africa or certain regions of Tunisia as region of Skhira. So, we are going to feign this process by a system formed by a cell which can include a cation and anion exchange membranes forming three compartments containing an alkaline solution, some water to be demineralized and an acidic solution. The first chapter is dedicated to a bibliographical synthesis on ions-exchange membranes, on its main applications as well as on its various methods of modelling and its phenomena of transport. This bibliographical analysis is going to allow us to have a clear idea on the functioning of an operation of neutralization dialysis. In the second chapter, we worked with a cell of laboratory to optimize the operation of neutralization dialysis on a reconstituted water. We so realized a factorial Design where the influence of every parameter was examined. Then, in the third chapter, we developed a theoretical model of ions transfer, based on the equations of Nernst-Planck, to describe the functioning of such an operation. Finally, in the fourth chapter, we set up the first pilot (driver) of dialysis of neutralization to test it always with a water reconstituted then on a real surface water. Further to that, we shall estimate the performances of this process for such applications

La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l’origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L’hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l’étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d’une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l’Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA, d’intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L’intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d’exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l’évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d’exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l’apparition de deux évènements : l’évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s’il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l’évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d’un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l’IRC et correspondant à l’entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l’hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l’évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d’étudier l’influence d’une variable sur la survie sans l’évènement et permet ainsi d’isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l’HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec « protéinurie réduite», et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l’analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l’analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d’exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d’incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s’affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l’âge du patient au moment de la biopsie ou l’indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L’autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3 / For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict accurately the long term outcome at 10 and 20 years after disease onset. We studied it in a prospective cohort of 332 (237 males, 71.4%) biopsy-proven IgAN patients, the IGAN-STET-CO, aged at diagnosis of mean = 41.4 (SD=15.1) years, with a total exposure time of mean = 12.9 (9.5) y. Using three consensual risk factors (RF) simplified as dichotomous covariates : occurrence of hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathological lesions (global optical score ≥8), we calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis/death (D/D), in analogy to the absolute cardiovascular risk. The ultimate prediction according to the number of RF present at diagnosis (ARR score: 0, 1, 2, or 3) was done by the Cox regression and the Kaplan-Meier survival methods. Overall, this ARR scoring permitted significant (P<0.0001) stratification of the risk. The cumulative incidence rate of D/D events (N=45), respectively at 10 and 20y, was 2 and 4% for ARR=0 (45.5% of all cases), 2 and 9% for ARR=1 (20.8%), 7 and 18% for ARR=2 (19.6%), and 29 and 64% for ARR=3 (N=47; 14.1%) in adequately treated patients. Effective control of hypertension and reduction of proteinuria improved survival without D/D when achieved. This absolute renal risk score evaluated at diagnosis, allowed accurate prediction of ultimate dialysis/death risk and was also validated in another cohort. This is a significant progress in the management of the individual patient with lgA nephropathy

Cette étude expérimentale a consisté dans un premier temps en la caractérisation de la réactivité et des propriétés physico-chimiques de microparticules d'opales biogènes appelées phytolithes, pour plusieurs espèces de plantes terrestres provenant de milieux différents. Pour ce faire, une approche combinant plusieurs techniques complémentaires telles que, mesures de solubilité, cinétiques de dissolution, mesures électrophorétiques et titrages acido-basiques, a été menée sur ces phytolithes ce qui a permis de mieux quantifier le cycle biogéochimique du silicium (Si) à travers les plantes terrestres. Dans un second temps et afin de mieux contraindre ce cycle biogéochimique, cette étude a aussi porté sur les interactions de litières de plantes terrestres avec les solutions aqueuses en combinant cette fois des expériences de dégradation de litières dans des réacteurs fermés et dans des réacteurs à circulation. Les résultats démontrent une très forte réactivité des phytolithes et des litières de plantes vis-à-vis du relargage de Si, qui sont au minimum de un à deux ordres de grandeur plus élevés que les minéraux. La quantification du contrôle des phytolithes et des litières de plantes sur le relargage de Si à partir de ces réservoirs solides, démontre la possibilité d'un fort impact des plantes sur le cycle biogéochimique du silicium dans la plupart des environnements terrestres.

L'association d'une hépatopathie chronique ou aiguë et d'une insuffisance rénale est habituellement grevée d'une mortalité très importante. La dialyse péritonéale était jusqu'à une date récente considérée comme inefficace dans ce tableau. La revue de la littérature sur cette pathologie et son traitement à l'aide de la dialyse péritonéale, ainsi que l'étude de huit patients, permet pourtant d'affirmer que dans ses modalités actuelles la dialyse péritonéale constitue un traitement substitutif de choix en cas d'insuffisance rénale chez un patient souffrant d'une hépatopathie sévère, que ce soit dans le cadre de l'insuffisance rénale aiguë ou dans celui de l'insuffisance rénale chronique.

La cristallisation des protéines est une étape cruciale dans l’élucidation de la structure tridimensionnelle des protéines. C’est un processus très délicat qui dépend de nombreuses variables environnementales dont le contrôle précis est difficile, voire impossible, dans les installations typiquement utilisées. Des approches basées sur la parallélisation massive des expériences et la réduction du volume d’échantillon par expérience, pour trouver les conditions initiales de cristallisation, montrent leur relative efficacité dans la recherche de ces conditions initiales mais aussi leurs limites quant à l’optimisation des cristaux obtenus.La méthode présentée dans cette thèse diffère de ce paradigme. La démarche proposée est une approche séquentielle plutôt que la parallélisation d’expériences et est basée sur la connaissance des diagrammes de phase. Cette thèse repose sur une suite de développements d’instruments mis en oeuvre pour maîtriser et rationaliser la cristallisation par la méthode de la dialyse, permettant ainsi l’exploration des diagrammes de phases sans consommer l’échantillon de protéine.Il en résulte un dispositif microfluidique permettant la cristallisation de protéines par la méthode de la dialyse, l’utilisation d’un flux continu d’agent de cristallisation et par conséquent l’échange continu de conditions de cristallisation ainsi que le contrôle de la température au cours de l’expérience. Il est compatible avec le rayonnement X pour la collecte de données de diffraction in situ sur les cristaux ayant poussés dans la puce microfluidique. Ce système microfluidique est basé sur la miniaturisation du banc de cristallisation qui a été amélioré d’un point de vue : de l’électronique pour l’automatisation, du transport de fluides pour le fonctionnement en flux continu, du développement logiciel pour le contrôle des paramètres de cristallisation, de la mécanique pour améliorer la cellule de dialyse et la thermorégulation, et enfin par l’intégration d’un système UV permettant de réaliser des mesures d’absorbance in situ qui offre pour l’avenir la possibilité de mesurer la solubilité de protéine au cours d’une expérience de cristallisation par la dialyse.Finalement les développements instrumentaux et méthodologiques ont été validés par la cristallisation de plusieurs protéines modèles dont les cristaux ont diffractés aux rayons X avec succès. En outre le transport d’espèces en solution par la dialyse a été étudié par une approche combinée expérimentale et théorique. / Protein crystallization is a key step in elucidating three-dimensional structure of proteins. This very sensitive process depends on many variables that are difficult to control precisely or simultaneously in the existing facilities. Instrumentation developments have concentrated on massive parallel experiments and sample volume reduction used by experiment. With this approach it is relatively easy to find initial crystallization conditions but their optimization to yield well diffracting crystals often proves to be more difficult.The method presented herein differs from the current paradigm, since we propose serial instead of parallel experiments based on the knowledge of phase diagrams. This project is based on a series of developments of instruments used to control and rationalize crystallisation using dialysis method, thus allowing phase diagrams exploration without consuming large quantity of protein sample.This results in a microfluidic device that allows crystallization of proteins by dialysis method, use of a continuous flow of crystallization agent and therefore continuous exchange of crystallization conditions as well as temperature control during experiment. It provides X-rays compatibility for in situ diffraction data collection of crystals grown in the microfluidic chip. This microfluidic system is based on the miniaturization of the crystallization bench which has been improved on electronics for automation, fluid transport to operate at a continuous flow, software development for the control of crystallization parameters, mechanics to improve both dialysis cell and thermoregulation, and finally by the integration of a UV system to perform in situ absorbance measurements that provide the future possibility to measure the solubility of proteins in a dialysis crystallization experiment.Finally both instrumental and methodological developments have been validated by the crystallization of several model proteins whose crystals diffracted succesfully X-rays. Furthermore understanding of the transport of species in solution by dialysis was investigated by combined experimental and theoretical approaches.

Les études regroupées dans cette thèse montrent qu'il existe une hétérogénéité entre les centres de dialyse péritonéale dans la survenue des infections péritonéales et l’échec précoce de la méthode. Nous avons aussi montré que certaines organisations peuvent être modifiées dans l’objectif d’améliorer le devenir du patient en optimisant la ressource.Nos travaux soulignent le rôle des équipes infirmières et l’importance des visites infirmières à domicile dans la prévention des infections du liquide de dialyse péritonéale. La mise à disposition de moyens humains minimum pourrait constituer un des critères d’attribution des autorisations de traitement par dialyse donnés aux établissements de santé.Augmenter la taille des centres pourrait avoir un effet bénéfique sur la survie de la méthode en améliorant l’expérience des centres. Dans ce contexte, le regroupement d’activité entre plusieurs établissements pourrait avoir un effet positif sur la survie de la méthode.Nous avons aussi pu observer qu’il existait une disparité entre les centres dans l’utilisation de l’assistance à domicile par une infirmière pour la réalisation de la dialyse. L’attribution de l’assistance repose principalement sur l’évaluation de l’infirmière de dialyse péritonéale ce qui laisse entrevoir des possibilités de rationalisation dans son utilisation. L’utilisation et la validation d’outils permettant d’estimer la capacité d’autonomisation du patient est une recherche qui devra être conduite. / The studies grouped in this thesis show that there is a heterogeneity between the peritoneal dialysis centers in the occurrence of peritoneal infections and the early failure of the method. We have also shown that some organizations can be modified in order to improve the patient's future by optimizing the resource.Our work highlights the role of nursing teams and the importance of home nursing visits in the prevention of peritoneal dialysis fluid infections. The provision of minimum human resources could be one of the criteria for granting dialysis treatment authorizations given to health facilities.Increasing the size of the centers could have a beneficial effect on the survival of the method by improving the centers experience. In this context, group activities between several establishments could have a positive effect on the survival of the method.We also observed that there is a disparity between centers in the use of home assistance by a nurse for dialysis. The allocation of assistance is mainly based on the evaluation of the peritoneal dialysis nurse, which suggests possibilities of rationalization in its use.The use and validation of tools to estimate the patient's capacity to be treated by self-care peritoneal dialysis is a research that will need to be conducted.

Hormonelle Dysregulationen werden bei Dialysepatienten häufig beobachtet. Dabei ist die Ätiologie als ein multifaktorielles Geschehen zu sehen. Eine Ursache wird der bei Dialysepatienten oft vorhandenen Hyperprolaktinämie zugeschrieben, wobei der Pathomechanismus in seiner Gänze nicht geklärt ist. Die vorliegende Arbeit untersucht die thyreotrope und gonadotrope Achse bei 170 dialysepflichtigen Patienten zwei verschiedener Dialysestandorte. Hierbei wurde vor allem der Einfluss des Prolaktins, aber auch anderer Faktoren der Dialysetherapie (u.a. Behandlungsart, verwendeter Dialysefilter, Therapiezeit, Behandlungszeit pro Dialyse) auf die Schilddrüsen- und Geschlechtshormonachse untersucht. Hierzu erfolgte eine Blutentnahme zur endokrinologischen Diagnostik beider Hormon-achsen. Um auch morphologische Veränderungen der Schilddrüse zu erfassen, wurde bei allen Patienten eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse durchgeführt, wobei Volumen und noduläre Veränderungen des Organs registriert wurden. Bei 70 % der untersuchten Patienten fanden sich noduläre Veränderungen im Schilddrüsen-parenchym, eine Vergrößerung des Organs wurde bei 33 % der Studienteilnehmer detektiert. Nach Ausschluss der Patienten mit prolaktinbeeinflussender Medikation konnten bei Patienten mit High-Flux-Dialysefiltern signifikant höhere Prolaktinspiegel gemessen werden. Sowohl Behandlungsart (Hämodialyse oder Hämodiafiltration) als auch Behandlungszeit pro Dialysesitzung (in h) und Therapiezeit (in Jahren) haben keinen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Einfluss auf den Prolaktinspiegel. Um darzustellen, welchen Einfluss ein erhöhter Prolaktinspiegel auf die thyreotrope und gonadotrope Achse hat, wurden die Patienten in verschiedene Gruppen eingeteilt. Die Auswertung der Daten ergab, dass Patienten mit erhöhtem Prolaktinspiegel auch ein signifikant höheres TSH haben. Dabei stehen die peripheren Schilddrüsenhormonen in keiner Korrelation zum Prolaktin. Jedoch neigen die untersuchten Patienten mit erhöhtem Prolaktinspiegel zu kleineren Schilddrüsenvolumina, was Untersuchungsergebnissen anderer Studien widerspricht. Eine Korrelation der Prävalenz nodulärer Schilddrüsenveränderungen mit dem Prolaktin ließ sich in der vorliegenden Arbeit nicht finden. Andere Einflussfaktoren auf die thyreotrope Achse sind die Dialyse-Therapiezeit (in Jahren) sowie die Wahl des Dialysefilters, wobei sich bei Low-Flux-Dialysefiltern verminderte TSH- und Albuminspiegel fanden. Ein Hinweis auf die Abhängigkeit des Serumjodspiegels von der Wahl des Dialysefilters konnte nicht festgestellt werden. Störungen der gonadotropen Achse treten bei Dialysepflichtigkeit gehäuft auf. Bei männlichen Patienten zeigt sich das Bild eines hypergonadotropen Hypogonadismus mit erhöhten Gonadotropinen bei vermindertem Testosteron (35 %). Dabei fand sich eine negative Korrelation von Prolaktin und Testosteron (p = 0,007). Dialysepflichtige Frauen mit erhöhtem Prolaktin zeigten hingegen erhöhte Serumspiegel für Testosteron, Östradiol, Androstendion und 17-Hydroxy-Progesteron. Bei Patienten der Harzregion konnten signifikant geringere Serumjodspiegel im Vergleich mit den Patienten der Region Leipzig nachgewiesen werden. Unterschiede im Schilddrüsenvolumen oder nodulären Parechymveränderungen fanden sich nicht. Mit der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, den thyreotropen und gonadotropen Hormonstatus dialysepflichtiger Männer und Frauen intensiv und geordnet darzustellen. Es wurden beeinflussende Faktoren beachtet und herausgearbeitet sowie Vorschläge für nachfolgende Studien erbracht. Hierbei sollte der Fokus vor allem auf der endgültigen Klärung des Pathomechanismus der Hyperprolaktinämie bei dialysepflichtigen Patienten liegen, da diese ursächlich mit dem Hypogonadismus und damit einhergehenden klinischen Problemen der Patienten assoziiert ist. Aufgrund der in dieser Arbeit erneut nachgewiesenen erhöhten Prävalenz pathologischer Veränderungen der thyreotropen Ache dialysepflichtiger Patienten ist eine regelmäßige laborchemische und morphologische Kontrolle der Schilddrüse bei genanntem Patientenklientel empfohlen.

Avec la croissance continue du nombre de patients souffrant d’insuffisance rénale terminale dans le monde, dans un contexte de ressources limitées des soins de santé, beaucoup d’emphase est mise sur l’importance de favoriser les modalités de dialyse à domicile, soit la dialyse péritonéale et l’hémodialyse à domicile (HDD). Toutefois, l’HDD est encore très peu utilisée, notamment au Canada. Ce mémoire visait à identifier pour qui, pourquoi et comment il est possible de favoriser l'utilisation de l'HDD dans nos milieux cliniques en se basant sur l'expérience de l'Australie et la Nouvelle-Zélande (ANZ), où le recours à l’HDD est le plus haut dans le monde, afin d’en tirer des leçons qui pourraient être transposées au modèle canadien. Ceci pourrait favoriser l’amélioration des soins des patients et, dans un deuxième temps, réduire les besoins en ressources humaines et les coûts associés aux thérapies de remplacement rénal. Le registre Australia and New Zealand Dialysis & Transplantation (ANZDATA) a été utilisé pour évaluer divers aspects de l’HDD en ANZ de 1997 à 2017. Tout d’abord, la présence d’un effet de centre dans le recours à la dialyse à domicile a été identifiée, démontrant que des caractéristiques, tant au niveau des patients que des centres, étaient responsables de la variabilité dans le taux d’utilisation d’HDD notée entre les centres de dialyse. Ensuite, il a été démontré qu’il n’existait pas d’effet de centre dans la durée de traitement d’hémodialyse, tant à domicile qu’en centre, mais que la variabilité de cette durée était principalement due aux caractéristiques propres aux patients, ainsi qu’à des pratiques variant entre les états/pays, et ce, de manière beaucoup plus notable en HDD. En effet, une plus grande flexibilité est offerte par cette modalité, qui est beaucoup moins affectée par la limitation des ressources que l’hémodialyse en centre. Finalement, il a été démontré que l’HDD était potentiellement une alternative équivalente à la transplantation rénale au niveau de la survie des patients dans le cas d’un greffon reçu d’un donneur à critères étendus. / With the continued growth in the number of patients with end-stage renal disease around the world, in a context of limited healthcare resources, much emphasis is being placed on the importance of promoting home dialysis modalities, namely peritoneal dialysis and home hemodialysis (HHD). However, HHD is still underutilized, especially in Canada. This thesis aimed to identify for whom, why and how it is possible to promote the use of HHD based on the experience of Australia and New Zealand (ANZ), where the use of HHD is the highest in the world, to draw lessons that could be transposed to the Canadian model. The Australia and New Zealand Dialysis & Transplantation (ANZDATA) registry was used to assess various aspects of HHD in ANZ from 1997 to 2017. First, the presence of a center effect in the use of home dialysis was identified, demonstrating that both patient- and center-level characteristics were responsible for the variability noted in the rate of HHD use between dialysis centers. We then showed that there was no center effect in the duration of hemodialysis treatment, neither at home nor in center, but that the variability of this duration was mainly due to the characteristics of the patients, as well as to varying practices between states/countries, and this, more notably in HHD. Indeed, greater flexibility is offered by this modality, which is much less affected by the limitation of resources than in-center hemodialysis. Finally, HHD was shown to be potentially an equivalent alternative to kidney transplantation in terms of patient survival in the case of a transplant received from an expanded criteria donor.