Notre étude de la flore microbienne présente dans les différents liquides de dialyse montre la prédominance de bactéries à Gram négatif dont la paroi renferme des Lipopolysaccharides (LPS). Ces bactéries appartiennent essentiellement au genre <i>Pseudomonas</i>. L'étude de leur répartition selon l'origine des prélèvements indique que les deux espèces majoritaires <i>cepacia</i> et <i>testosteroni</i> sont également les plus ubiquitaires. La caractérisation biochimique des LPS de deux souches appartenant à ces deux espèces nous a permis de dégager les points suivants : (¤) L'analyse par électrophorèse en gel de polyacrylamide (DOCPAGE) ne montre pas de différence significative dans le comportement des LPS extraits selon les deux techniques les plus courantes : les LPS I par la technique P.C.P [Galanos <i>et al.</i>, 1969], et les LPS II par la technique au phénol aqueux [Westphal <i>et al.</i>, 1952]. Les deux souches présentent néanmoins des profils électrophorétiques très différents. Les LPS de P. cepacia 871101 possèdent, outre des LPS de forme R, une homogénéité de structure des LPS de forme S qui semble liée à l'existence d'une protéine cristalline au sein de la paroi [Dooley <i>et al.</i>, 1985]. Les LPS de P. testosteroni sont composés de LPS de forme R et de LPS de forme S qui possèdent des chaînes polysaccharidiques constituées d'un nombre réduit de sous-unités O-spécifiques. (¤) L'analyse de la composition biochimique met en évidence une homogénéité entre les LPS I et les LPS II. Nos résultats confirment certaines données de la littérature concernant les LPS de Pseudomonas [Wilkinson <i>et al.</i>, 1973, Kropinski <i>et al.</i>, 1985] : (#) la teneur en KDO est très variable selon les espèces et selon les souches au sein d'une même espèce ce qui semble indiquer que la partie "core" n'est pas aussi constante au sein du genre <i>Pseudomonas</i> que pour les différents genres bactériens qui composent la famille des Entérobactéries; (#) la quantité de glucosamine varie également selon l'espèce et selon la souche, ce qui traduit la présence d'oses aminés au niveau de la chaîne polysaccharidique de certains LPS susceptibles d'interférer dans le dosage; (#) la composition en oses neutres des LPS de <i>P. cepacia</i> 871101 rejoint les données de la littérature. En revanche, la souche 871204 de <i>P. testosteroni</i> présente deux particularités : une absence totale de rhamnose et la présence de fucose, sucre inhabituel des LPS de <i>Pseudomonas</i>; (#) nous avons trouvé la présence d'acide gras P-hydroxylé de type β-hydroxylaurique (C_12:0 OH₃), différent de celui retrouvé dans les LPS des Entérobactéries. Les études d'activités biologiques effectuées avec le test d'induction de la synthèse d'IL-1 font apparaître des activités spécifiques différentes selon les LPS et selon les souches. Cependant, aucune corrélation ne peut être effectuée entre ces deux tests car ils mettent en jeu des fonctions biologiques différentes : le test LAL fait appel à une fonction de type moléculaire alors que le test IL-1 fait appel à une fonction de type cellulaire. Les résultats de l'étude consacrée au passage des LPS à travers différents types de membranes montrent que pour les membranes d'ultrafiltration, le seuil de coupure nécessaire à la rétention de tout LPS susceptible de réagir avec le LAL et détectable en électrophorèse est de 8 Kda. Ils prouvent également à l'aide de LPS radioactifs (³H-LPS) que le transfert des LPS à travers trois membranes de dialyse du commerce survient dès les premières minutes de la simulation d'une séance de dialyse. Ceci indique que l'hypothèse impliquant les LPS comme l'origine des réactions anaphylactoïdes observées lors de certaines séances d'hémodialyse est confortée par la mise en évidence du passage de ces LPS à travers les membranes des hémodialyseurs du commerce.

La Polykystose Rénale Autosomique Dominante (PKRAD) est une des pathologies héréditaires les plus fréquentes et affecte environ un individu sur 1000. Elle se caractérise par une importante variabilité clinique, notamment dans l’âge de survenue de l’insuffisance rénale terminale. Deux gènes sont en cause : le gène PKD1 situé sur le chromosome 16 (85% des cas) et le gène PKD2 situé sur le chromosome 4 (15% des cas). Les progrès majeurs dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués ont permis le développement de stratégies thérapeutiques spécifiques, et de nouvelles questions surgissent : quels patients traiter ? Quand débuter les traitements ? La cohorte Genkyst, qui vise à inclure tous les patients suivis pour PKRAD dans la région Grand Ouest, nous a d’abord permis de décrire la variabilité génétique rencontrée dans la PKRAD. Nous avons ensuite démontré l’existence de fortes corrélations génotype-phénotype, en rapportant l’influence sur l’âge de survenue de l’insuffisance rénale terminale non seulement du gène en cause, mais aussi du type de mutation pour le gène PKD1. Enfin, l’analyse des données cliniques et génétiques de 1341 patients nous a permis de développer un algorithme pronostique, baptisé le PROPKD score, permettant de stratifier le risque de progression vers l’insuffisance rénale terminale. Nous espérons que ces travaux participeront à l’individualisation de la prise en charge des patients atteints de PKRAD, ce qui est un enjeu crucial à l’arrivée des nouveaux traitements. / Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) is one of the most frequent Mendelian inherited disorders, and affects approximately one individual out of 1000. ADPKD is marked by a high clinical variability, especially regarding age at end-stage renal disease (ESRD). Two genes are identified: PKD1 located on the chromosome 16 (85% of the pedigrees) and PKD2 located on the chromosome 4 (15% of the pedigrees). Substantial progress in understanding the cellular mechanisms underlying ADPKD has triggered the development of targeted therapies, and new questions are arising: which patients should be treated? When should we begin these treatments? Thanks to Genkyst cohort, which aims to include all consenting ADPKD patients from the western part of France, we first described the important allelic variability encountered in ADPKD. Secondly, we demonstrated the important influence of not only the gene involved, but also of PKD1 mutation type. Last, the analysis of clinical and genetic characteristics of 1341 patients from the Genkyst cohort allowed us to develop a prognostic algorithm, named the PROPKD score for predicting renal outcome in ADPKD. Our hope is that these works will participate in the development of individualized medicine in ADPKD, which is crucial in the context of the emerging targeted therapies.

Afin de mieux connaitre puis d'optimiser les trajectoires suivies par les patients arrivés au stade terminal de leur insuffisance rénale chronique, il a été nécessaire de mettre au point des outils permettant de modéliser ces trajectoires complexes. Les différentes modalités de traitement n'ont pas été comparées une à une mais une approche globale a été privilégiée tenant compte d'une vision intégrée où les modalités de traitement sont considérées comme complémentaires et non concurrentielles. Ce travail de modélisation a utilisé des modèles à compartiments avec prise en compte de risque concurrents et un modèle de mélange pour données de survie avec fraction non à risque. Les paramètres des modèles ont été estimés à partir des données du registre du Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie (REIN). L'outil de prédiction développé a également pu être alimenté par les données de remboursement de l'assurance maladie (SNIIRAM) sur l'année 2009. Cette première version de l'outil a permis d'évaluer les conséquences en termes d'espérance de vie restreinte à 15 ans et de coût moyen par mois de différentes stratégies simulées de prise en charge des patients en IRCT dans le cadre d'une analyse médico-économique, en partenariat avec la Haute Autorité de Santé. L'objectif final de ce travail sera de proposer des outils d'aide à la décision reposant sur des stratégies de prise en charge les mieux adaptées aux besoins des patients. A terme, les outils développés lors de ce travail pourraient également servir de base à une plateforme de simulation afin d'accompagner les décideurs publics lors de la réflexion sur les schémas d'organisation sanitaire / In order to better understand and then optimize the trajectories followed by end-stage renal disease patients, it was necessary to develop tools to model these complex trajectories. The different treatment modalities were not compared but a comprehensive approach was preferred taking into account an integrated vision where treatment modalities are considered complementary and non-competitive. We used compartments models which took into account competitive risk and a mixture model for survival with fraction not at risk. The model parameters were estimated from the data from the Renal Epidemiology and Information Network registry. Reimbursement data from the national health insurance (SNIIRAM) were also used. The prediction tool developed was used to evaluate the consequences in terms of expected 15- years restricted lifetime and average cost per month for different strategies in a medicoeconomic analysis, in partnership with the Haute Autorité de Santé. The final aim of this work is to offer decision support tools based on strategies best adapted to patients’ needs. The tools developed in this work could also serve as a basis for a simulation platform to accompany public decision-makers in their reflection on health organization

La prise en compte de la notion de la qualité de vie (QDV) du patient est révélatrice d'un changement profond dans la pratique médicale, notamment en néphrologie, pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). Compte tenu de la prévalence, de l'incidence et de la mortalité de cette maladie en France, il paraissait important de pouvoir mesurer de façon pertinente et cohérente la QDV des patients atteints d'IRCT. La QDV liée à la santé constitue un indicateur pour apprécier les conséquences de cette maladie. En 2007, après une étude de revue de la littérature concernant les outils de mesure de la QDV des IRCT, il a été mis en évidence un manque de questionnaires spécifiques validés en langue française. Il existait donc un besoin réel d'évaluer la QDV de ces patients, et plus particulièrement celle des patients porteurs d'un greffon rénal fonctionnel.En 2008, une échelle spécifique a donc été développée et validée pour mesurer la QDV des patients greffés rénaux : le ReTransQol (ou RTQ). Après 5 années d'utilisation du RTQ dans diverses études nationales, cet outil a été amélioré et une nouvelle version a vu le jour: le RTQ V2. Après de nombreuses analyses, cette échelle présente actuellement de bonnes propriétés psychométriques et est validée auprès de diverses populations d'études. Le RTQ V2 sera d'ailleurs utilisé dans des études internationales (Brésil, Allemagne, Canada...), et une validation transculturelle est prévue. Le RTQ V2 est donc un outil de mesure spécifique de la QDV adapté pour une utilisation en routine auprès des patients porteurs d'un greffon rénal fonctionnel. / The inclusion of the concept of quality of life (QOL) is indicative of a profound change in the way of practicing medicine, particularly in the field of nephrology for patients with end stage renal disease (ESRD). Given the prevalence, incidence and mortality of this disease in France, it seemed important, even essential, to measure properly, appropriately and consistently, the QOL of patients with ESRD. Health related quality of life (HRQOL) is therefore an important indicator of results to evaluate the consequences of this disease, the effect of medical procedures, treatment effects, or the impact of health policies.In 2007, after a study of literature concerning the assessment of QOL's scales of patients with ESRD, it was revealed a certain lack, quantitative or qualitative, of specific questionnaires for measuring QOL for ESRD patients validated in French, especially for patients with a functioning kidney transplant.In 2008, a specific scale has been developed and validated to measure the QOL of renal transplant recipients: the ReTransQol (Renal Transplant Quality of life questionnaire). After 5 years of use and application of ReTransQol in different national studies, this tool has been improved and a new version was created: the ReTransQol V2 (or RTQ V2). After lots of analysis, this scale has currently good psychometric properties and has been validated in various populations. The RTQ V2 is also used in international studies (Brazil, Germany, Canada ...), and a cross-cultural validation of the scale is planned.The ReTransQol V2 is a specific tool to assess the HRQOL and is suitable for a routine use among renal transplant recipients.

La maladie rénale chronique (MRC) affecte environ 10% de la population adulte et est associée à un risque élevé de progression vers l’insuffisance rénale terminale (IRT), d’événements cardiovasculaires et de décès précoce. Des mesures sont recommandées pour prévenir la progression et les complications de la MRC, mais elles sont souvent basées sur un niveau de preuve faible ou sur la seule opinion d’experts. Dans cette thèse, nous avons utilisé des données observationnelles pour évaluer les pratiques cliniques dans deux domaines clés de la MRC : les abords artérioveineux (AV) en hémodialyse et le contrôle de l’hypertension artérielle (HTA) dans la MRC non terminale. Avec le registre national REIN des traitements de suppléance de l'IRT, nous avons montré que seuls 56% des 53 092 patients adultes incidents en hémodialyse de 2005 à 2013 avaient une voie d’abord AV (fistule ou pontage) créée, telle que recommandée, avant le démarrage de la dialyse, dont 16% étaient non fonctionnelles, nécessitant l'utilisation d'un cathéter associé à une sur-mortalité. La conversion en abord AV fonctionnel était associée à un meilleur pronostic, mais concernait dans les trois premières années de dialyse moins de deux patients sur trois ayant démarré sur cathéter. Dans l’étude de cohorte CKD-REIN, chez 1658 patients avec une MRC modérée à sévère, nous avons mis en évidence un moins bon contrôle de l'HTA et des niveaux de pression artérielle systolique plus élevés en lien avec des apports élevés en sodium, mais pas avec des apports faibles en potassium, évalués sur échantillon urinaire ponctuel. Le ratio sodium/potassium urinaire n'était pas plus discriminant que le sodium seul. Enfin, grâce au réseau International Network of Chronic Kidney Disease cohorts (iNET-CKD), qui inclut 17 cohortes sur 4 continents (N=34 602 patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2) nous avons mis en lumière le contrôle médiocre de l’HTA en général dans la MRC au regard des recommandations, avec d'importantes variations entre pays (27 à 61% de pression artérielle ≥140/90 mm Hg) expliquées en partie par les caractéristiques des patients et associées à des profils de traitements antihypertenseurs très différents. En conclusion, cette thèse pointe des écarts importants aux recommandations dans la prise en charge de la MRC en vie réelle et des pistes de prévention des complications liées aux abords AV et un meilleur contrôle de l'HTA. / Chronic kidney disease (CKD) affects about 10% of the adult population and is associated with high risk of end-stage kidney disease (ESKD), cardiovascular complications, and premature death. Guidelines recommend a number of measures for the prevention of CKD progression and complications, but these recommendations are often based on low evidence or expert opinion. In this thesis, we used observational data to assess clinical practices in two key areas of CKD: arteriovenous (AV) access for hemodialysis, and hypertension control in moderate to severe CKD. Using data from the French REIN registry of renal replacement therapy for ESKD, we showed that only 56% of the 53,092 adult incident patients on hemodialysis from 2005 through 2013 had an AV access (either fistulae or grafts) created at hemodialysis initiation as recommended, of which 16% were nonfunctional, requiring catheter use associated with high mortality risk. Conversion into functional AV access was associated with better outcome, but less than two out of three patients starting hemodialysis with a catheter experienced this conversion within 3 years after dialysis start. In the CKD-REIN cohort study, among 1658 patients with moderate to severe CKD, we found less hypertension control and higher systolic blood pressure to be associated with higher sodium intake assessed from spot urine, but not with lower potassium intake. Spot urinary sodium/potassium ratio did not appear to add value than sodium alone for patient monitoring. Finally, using data from the International Network of Chronic Kidney Disease cohorts (iNET-CKD), including 17 cohort studies over 4 continents (N=34,602 patients with an estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2), we highlighted a global poor hypertension control in CKD with regards to recommendations, with large variations across countries (from 27 to 61% blood pressure ≥140/90 mm Hg). These variations are partly explained by patients’ characteristics, and associated with very different antihypertensive treatment profiles. In conclusion, this thesis points out major gaps between guideline recommendations and CKD management in real life, and provide clues for the prevention of AV access-related complications and better hypertension control.

Patienten mit chronischem Nierenversagen leiden sowohl klinisch als auch subklinisch unter Entzündungsepisoden. Um einen Frühindikator der Mikroinflammation zu finden, wurde die Expression funktioneller monozytärer Oberflächenantigene (HLA-DR, CD14, CD16, TLR2 (extra-, intrazellulär), TLR4 (extra-, intrazellulär), CD80, CD86), das Zytokinexpressionsprofil (IL1, IL6, IL10, TNFa, TGFb) und der ultrastruktrurelle Phänotyp des Monozyten in vivo bzw. in vitro untersucht. Dabei wurde strikt zwischen der Membranproteinexpression auf antiinflammatorischen (CD14++CD16-), proinflammatorischen (CD14++CD16+, CD14dimCD16+) und CD14+ bzw. CD16+ Monozyten unterschieden und parallel die Serumspiegel von Parathormon (PTH), C-reaktivem Protein (CRP), Calcium und Phosphor untersucht. Inwieweit monozytäre Aktivierungsmarker zum immunologischen Monitoring geeignet sind, sollte vergleichend zwischen Gesunden, Hämodialyse-(HD)- und Peritonealdialyse-(CAPD)-Patienten untersucht werden. Zusätzlich wurde die Expression in einem in-vitro-Zellkulturmodell vergleichend betrachtet. Der Serum-PTH-Spiegel fiel nach Injektion des Vitamin D-Derivates Paricalcitol, der Serumcalciumspiegel stieg signifikant innerhalb des oberen Referenzbereiches bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyroidismus drei Wochen nach Beginn der Therapie. Die HLA-DR, extrazelluläre TLR2, intrazelluläre TLR4, CD80, CD86 Expression fiel nach Paricalcitolinjektion. Paricalcitol erhöhte die Anzahl antiinflammatorischer und erniedrigte die Anzahl proinflammatorischer Monozyten. Beim ultrastrukturellen Vergleich zeigte sich eine deutliche Häufung von elektronendichten Granula bei Paricalcitol-inkubierten Zellen im in-vitro-Versuch. Hierbei handelt es sich mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit um Lysosomen, was die These einer erhöhten phagolysosomalen monozytären Aktivität unter Paricalcitol-Inkubation stützt. Sowohl bei 48- als auch bei 72-stündiger Inkubation in Primärzellkultur wirkte Paricalcitol antiinflammatorisch, indem es Aktivierungsmarker des Monozyten (HLA-DR, TLR2 (extrazellulär), TLR4 (extrazellulär)), die Anzahl proinflammatorischer Monozyten und die Synthese proinflammatorischer Zytokine (IL1, IL6, TNFa) supprimierte. Dialysepatienten unterliegen einem erhöhten Eintrag von Endotoxin (=LPS) über die Dialysemembran, das in der Regel durch Bindung an den LPS-Rezeptor (=CD14) detoxifiziert wird. Dieser wird nicht nur nach LPS Inkubation, sondern v.a. nach Paricalcitol Inkubation vermehrt exprimiert. LPS erhöhte die Anzahl der proinflammatorischen Monozyten in Zellkultur und reflektierte damit den steady state des HD-Patienten. Aktivierungsmarker von Monozyten unterschieden sich zudem bei vergleichender Betrachtung zwischen CAPD-, HD-Patienten und Gesunden und außerdem im Vergleich vor und nach HD. Die intrazelluläre TLR2 und TLR4 Expression von CAPD-Patienten und HD-Patienten war gegenüber Gesunden erniedrigt, während die CD14 Expression signifikant erhöht war. HD-Patienten zeigten einen erhöhten Anteil proinflammatorischer Monozyten vergleichend zu Gesunden aber auch zu Patienten unter CAPD-Substitutionstherapie. Unmittelbar nach HD fielen die proinflammatorischen Monozyten, während v.a. die Expression von extrazellulärem TLR2, intrazellulärem TLR2 und intrazellulärem TLR4 stieg. Somit unterliegt der HD-Patient einer stärkeren Mikroinflammation als der CAPD-Patient. CAPD-, HD- und auch Patienten mit sekundärem Hyperparathyroidismus zeigen Zeichen einer Mikroinflammation. Dabei war CRP (derzeitiger Routineparameter) kein probates diagnostisches Mittel der Entzündung bei CAPD- und HD-Patienten, des Weiteren nicht geeignet zwischen beiden Patientengruppen zu unterscheiden. Die Verteilung der monozytären Subpopulationen und Expression monozytärer Aktivierungsmarker unterschied sich hinreichend zwischen CAPD- und HD-Patienten. Paricalcitol moduliert funktionelle monozytäre Antigene und Zytokine in vivo und in vitro und wirkt damit der Mikroinflammation und dem Immundefekt des CNI-Patienten entgegen. Der Monozyt wirkt ambivalent und initiiert seine „eigene“ Gegenregulation zur Inflammation, die beim Patienten unter Nierenersatztherapie Endotoxin-vermittelt ist. Vitamin D-Derivate wie Paricalcitol wirken nicht nur auf die Calcium-Phosphat-Homöostase sondern auch immunmodulatorisch, indem sie auf monozytäre Antigene, wie Rezeptoren der angeborenen Immunabwehr, Einfluss nehmen.

Kohlenhydrate und Proteine gehören neben Wasser und Fetten zu den quantitativ bedeutendsten Grundbestandteilen biologischer Systeme und der Lebensmittel. Unter milden Bedingungen in lebenden Organismen oder unter thermischer Belastung bei der Lebensmittelverarbeitung können reduzierende Kohlenhydrate amin-katalysiert durch die Abspaltung von Wasser und Fragmentierungen des Kohlenstoffgerüsts abgebaut werden, wobei die noch reaktiveren 1,2-Dicarbonylverbindungen entstehen. Aus der Reaktion der N-α-Aminogruppe und funktioneller Gruppen der Seitenketten von Aminosäuren mit Kohlenhydraten bzw. 1,2-Dicarbonylverbindungen können stabile Endprodukte entstehen. In vivo können proteingebundene Maillard-Produkte (MRPs) aus der Reaktion mit Glucose (Amadori-Produkte) oder 1,2-Dicarbonylverbindungen (Advanced Glycation Endproducts: AGEs) entstehen. Beispielsweise ist das „N-terminale“ N-α-Fructosylderivat der β-Kette des Hämoglobins ein etablierter Parameter zur Diagnose von Diabetes mellitus (HbA1c-Wert). Diese nicht-enzymatische, posttranslationale Modifizierung von Proteinen wird allgemein als Glykierung bezeichnet und kann die Funktionalität von Proteinen beeinträchtigen. Deshalb wird untersucht, ob die Trübung der Augenlinsen, die Versteifung von Blutgefäßen oder Schädigungen von Nervenzellen durch eine erhöhte Glykierung verursacht werden. Diese Veränderungen treten im Alter und bei Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus und Urämie auf, die durch eine erhöhte Glucosekonzentration bzw. die Anreicherung von 1,2-Dicarbonylverbindungen im Blut gekennzeichnet sind. Zwar gibt es Publikationen zum Vorkommen N-terminaler Amadori-Produkte an Hämoglobin und in Lebensmitteln, aber die Bildung N-terminaler AGEs wurde bisher nur in wenigen Studien untersucht. Deshalb waren die Bildung und das Vorkommen N-terminaler AGEs im physiologischen Modell, in Hämoglobin und in Backwaren Gegenstand der vorliegenden Arbeit. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals systematisch die Sequenzabhängigkeit der Bildung der Fructosylderivate bzw. der CM-Derivate in Konkurrenz zu den Glyoxal-2(1H)-Pyrazinonen am N-Terminus von Peptiden unter physiologischen und backtechnologischen Bedingungen untersucht. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Variation der C-terminalen Aminosäure in Dipeptiden den Glykierungsgrad und das Produktspektrum erheblich beeinflusst. Mit dem konsequenten Nachweis der N-terminalen von Glyoxal und Methylglyoxal ableitbaren Carboxyalkylderivate und 2(1H)-Pyrazinone in humanen Hämoglobin wurde die Relevanz der N-terminalen Glykierung in vivo untermauert. Damit wird eine umfassendere Beurteilung des Dicarbonylstresses und der Glykierung insbesondere bei Urämikern und Diabetikern ermöglicht. Am Beispiel von Backwaren wurde für Lebensmittel gezeigt, dass unter trockenen Reaktionsbedingungen die 2(1H)-Pyrazinone und in wasserhaltigen Systemen die Carboxyalkylderivate bevorzugt zu erwarten sind.

Kohlenhydrate und Proteine gehören neben Wasser und Fetten zu den quantitativ bedeutendsten Grundbestandteilen biologischer Systeme und der Lebensmittel. Unter milden Bedingungen in lebenden Organismen oder unter thermischer Belastung bei der Lebensmittelverarbeitung können reduzierende Kohlenhydrate amin-katalysiert durch die Abspaltung von Wasser und Fragmentierungen des Kohlenstoffgerüsts abgebaut werden, wobei die noch reaktiveren 1,2-Dicarbonylverbindungen entstehen. Aus der Reaktion der N-α-Aminogruppe und funktioneller Gruppen der Seitenketten von Aminosäuren mit Kohlenhydraten bzw. 1,2-Dicarbonylverbindungen können stabile Endprodukte entstehen. In vivo können proteingebundene Maillard-Produkte (MRPs) aus der Reaktion mit Glucose (Amadori-Produkte) oder 1,2-Dicarbonylverbindungen (Advanced Glycation Endproducts: AGEs) entstehen. Beispielsweise ist das „N-terminale“ N-α-Fructosylderivat der β-Kette des Hämoglobins ein etablierter Parameter zur Diagnose von Diabetes mellitus (HbA1c-Wert). Diese nicht-enzymatische, posttranslationale Modifizierung von Proteinen wird allgemein als Glykierung bezeichnet und kann die Funktionalität von Proteinen beeinträchtigen. Deshalb wird untersucht, ob die Trübung der Augenlinsen, die Versteifung von Blutgefäßen oder Schädigungen von Nervenzellen durch eine erhöhte Glykierung verursacht werden. Diese Veränderungen treten im Alter und bei Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus und Urämie auf, die durch eine erhöhte Glucosekonzentration bzw. die Anreicherung von 1,2-Dicarbonylverbindungen im Blut gekennzeichnet sind. Zwar gibt es Publikationen zum Vorkommen N-terminaler Amadori-Produkte an Hämoglobin und in Lebensmitteln, aber die Bildung N-terminaler AGEs wurde bisher nur in wenigen Studien untersucht. Deshalb waren die Bildung und das Vorkommen N-terminaler AGEs im physiologischen Modell, in Hämoglobin und in Backwaren Gegenstand der vorliegenden Arbeit. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals systematisch die Sequenzabhängigkeit der Bildung der Fructosylderivate bzw. der CM-Derivate in Konkurrenz zu den Glyoxal-2(1H)-Pyrazinonen am N-Terminus von Peptiden unter physiologischen und backtechnologischen Bedingungen untersucht. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Variation der C-terminalen Aminosäure in Dipeptiden den Glykierungsgrad und das Produktspektrum erheblich beeinflusst. Mit dem konsequenten Nachweis der N-terminalen von Glyoxal und Methylglyoxal ableitbaren Carboxyalkylderivate und 2(1H)-Pyrazinone in humanen Hämoglobin wurde die Relevanz der N-terminalen Glykierung in vivo untermauert. Damit wird eine umfassendere Beurteilung des Dicarbonylstresses und der Glykierung insbesondere bei Urämikern und Diabetikern ermöglicht. Am Beispiel von Backwaren wurde für Lebensmittel gezeigt, dass unter trockenen Reaktionsbedingungen die 2(1H)-Pyrazinone und in wasserhaltigen Systemen die Carboxyalkylderivate bevorzugt zu erwarten sind.

La dialyse péritonéale (DP) est une thérapie d’épuration extra-rénale qui peut se réaliser à domicile par l’entremise d’une technologie. Elle exige, du patient certaines aptitudes, (motivation et compétence) et de l’équipe de soins, une organisation particulière pour arriver à une autonomie d’exécution de l’épuration. Dans un contexte de thérapie à domicile, comme celui de la dialyse péritonéale, le niveau d’autonomie des patients ainsi que les facteurs qui y sont associés n’ont pas été examinés auparavant. C’est l’objet de cette thèse. En se fondant sur la théorie de l’autodétermination et sur une revue de la littérature, un cadre conceptuel a été développé et fait l’hypothèse que trois types de facteurs essentiels pourraient influencer l’autonomie. Il s’agit de facteurs individuels, technologiques et organisationnels. Pour tester ces hypothèses, un devis mixte séquentiel, composé de deux volets, a été réalisé. Un premier volet qualitatif - opérationnalisé par des entrevues auprès de 12 patients et de 11 infirmières - a permis, d’une part, d’explorer et de mieux définir les dimensions de l’autonomie pertinente dans le cadre de la DP; d’autre part de bonifier le développement d’un questionnaire. Après validation, ce dernier a servi à la collecte de données lors du deuxième volet quantitatif et alors a permis d’obtenir des résultats auprès d’un échantillon probabiliste (n =98), tiré de la population des dialysés péritonéaux du Québec (N=700). L’objectif de ce deuxième volet était de mesurer le degré d’autonomie des patients, d’examiner les associations entre les facteurs technologiques, organisationnels ainsi qu’individuels et les différentes dimensions de l’autonomie. Des analyses univariées et multivariées ont été réalisées à cet effet. Les résultats obtenus montrent que quatre dimensions d’autonomie sont essentielles à atteindre en dialyse à domicile. Il s’agit de l’autonomie, sur le plan clinique, technique, fonctionnel (liberté journalière) et organisationnel (indépendance par rapport à l’institution de soins). Pour ces quatre types d’autonomie, les patients ont rapporté être hautement autonomes, un résultat qui se reflète dans les scores obtenus sur une échelle de 1 à 5 : l’autonomie clinique (4,1), l’autonomie technique (4,8), l’autonomie fonctionnelle (4,1) et l’autonomie organisationnelle (4,5). Chacun de ces types d’autonomie est associé à des degrés variables aux trois facteurs du modèle conceptuel : facteurs individuels (motivation et compétence), technologique (convivialité) et organisationnels (soutien clinique, technique et familial). Plus spécifiquement, la motivation serait associée à l’autonomie fonctionnelle. La convivialité serait associée à l’autonomie clinique, alors que la myopathie pourrait la compromettre. La convivialité de la technologie et la compétence du patient contribueraient à une meilleure autonomie organisationnelle. Quant à l’autonomie sur le plan technique, tous les patients ont rapporté être hautement autonomes en ce qui concerne la manipulation de la technologie. Ce résultat s’expliquerait par une formation adéquate mise à la disposition des patients en prédialyse, par le suivi continu et par la manipulation quotidienne pendant des années d’utilisation. Bien que dans cette thèse la technologie d’application soit la dialyse péritonéale, nous retenons que lorsqu’on transfère la maîtrise d’une technologie thérapeutique à domicile pour traiter une maladie chronique, il est primordial d’organiser ce transfert de telle façon que les trois facteurs techniques (convivialité), individuels (motivation, formation et compétence), et organisationnels (soutien de l’aidant) soient mis en place pour garantir une autonomie aux quatre niveaux, technique, clinique, fonctionnel et organisationnel. / Peritoneal dialysis (PD) is a home-based therapy that purifies blood via a peritoneal membrane to treat patients with end-stage renal disease. It requires from the patient some aptitudes (competence and motivation) and from the caregivers a particular organization to foster patient autonomy. However, in the context of a home-based therapy, such as in peritoneal dialysis, autonomy is a poorly conceptualized entity and has not been specifically measured. The objective of this thesis was to identify the dimensions and the levels of the patient’s autonomy and the factors associated in the context of using peritoneal dialysis. On the basis of the Self-determination theory and a literature review, a conceptual framework was developed which assumed that three main factors could influence the autonomy: individual (motivation, competence), technological (user-friendliness), and organizational factors (different types of support). To test the assumptions supported by our framework, a mixed method design composed of two sequential phases was developed. A first qualitative phase - conducted through open-ended interviews with 12 patients and 11 nurses - was performed to explore and better define the dimensions of autonomy of the patients treated by peritoneal dialysis. The data obtained was used to enhance the development of a questionnaire, which was mailed during the second quantitative phase to a random sample of patients. This questionnaire was completed and returned by 98 patients from the population of Québec peritoneal dialysis users (N=700). The objective of this second phase was to assess the patients’ autonomy levels and to examine the relationship between the three factors (individual, technological and organizational) and the four dimensions of autonomy. Data were analysed using univariate statistics and multiple linear regression model. Our results show that four dimensions of autonomy are essential to achieve peritoneal dialysis at home : clinical autonomy (performing basic clinical tasks), technical (technical tasks), functional (daily freedom) and organizational autonomy (independence from the care centre). The patients gave higher rating for organizational autonomy (4,5 mean score on five-point Likert scale); 4,1 for clinical autonomy; 4,1 score for functional autonomy and 4,8 for technical autonomy. Each of these dimensions of autonomy was associated with one or more of three factors from the conceptual model : individual, technology and organizational factors. In some cases, the type of the peritoneal dialysis technology (manual or automated) contributed to some dimension of autonomy. More specifically, the motivation could facilitate functional autonomy. The technology user-friendliness might allow greater clinical autonomy, but a muscular disease could compromise it. The patient competence and the user-friendliness might contribute to the organizational autonomy. Finally, all the patients reported being highly autonomous on manipulating the technology. This result could be explained by adequate training during the predialysis period, continuous support and daily manipulation of the technology. Even though our results were obtained for the peritoneal dialysis application, we retain that when transferring the handling of a home therapy technology to treat a chronic disease, it is essential to coordinate the transfer so that the three factors, the user-friendliness, individual factors such as motivation and competence, and organizational factors (different types of support) are in place to ensure autonomy at the four levels, technical, clinical, functional and organizational.

La dialyse péritonéale (DP) est une thérapie d’épuration extra-rénale qui peut se réaliser à domicile par l’entremise d’une technologie. Elle exige, du patient certaines aptitudes, (motivation et compétence) et de l’équipe de soins, une organisation particulière pour arriver à une autonomie d’exécution de l’épuration. Dans un contexte de thérapie à domicile, comme celui de la dialyse péritonéale, le niveau d’autonomie des patients ainsi que les facteurs qui y sont associés n’ont pas été examinés auparavant. C’est l’objet de cette thèse. En se fondant sur la théorie de l’autodétermination et sur une revue de la littérature, un cadre conceptuel a été développé et fait l’hypothèse que trois types de facteurs essentiels pourraient influencer l’autonomie. Il s’agit de facteurs individuels, technologiques et organisationnels. Pour tester ces hypothèses, un devis mixte séquentiel, composé de deux volets, a été réalisé. Un premier volet qualitatif - opérationnalisé par des entrevues auprès de 12 patients et de 11 infirmières - a permis, d’une part, d’explorer et de mieux définir les dimensions de l’autonomie pertinente dans le cadre de la DP; d’autre part de bonifier le développement d’un questionnaire. Après validation, ce dernier a servi à la collecte de données lors du deuxième volet quantitatif et alors a permis d’obtenir des résultats auprès d’un échantillon probabiliste (n =98), tiré de la population des dialysés péritonéaux du Québec (N=700). L’objectif de ce deuxième volet était de mesurer le degré d’autonomie des patients, d’examiner les associations entre les facteurs technologiques, organisationnels ainsi qu’individuels et les différentes dimensions de l’autonomie. Des analyses univariées et multivariées ont été réalisées à cet effet. Les résultats obtenus montrent que quatre dimensions d’autonomie sont essentielles à atteindre en dialyse à domicile. Il s’agit de l’autonomie, sur le plan clinique, technique, fonctionnel (liberté journalière) et organisationnel (indépendance par rapport à l’institution de soins). Pour ces quatre types d’autonomie, les patients ont rapporté être hautement autonomes, un résultat qui se reflète dans les scores obtenus sur une échelle de 1 à 5 : l’autonomie clinique (4,1), l’autonomie technique (4,8), l’autonomie fonctionnelle (4,1) et l’autonomie organisationnelle (4,5). Chacun de ces types d’autonomie est associé à des degrés variables aux trois facteurs du modèle conceptuel : facteurs individuels (motivation et compétence), technologique (convivialité) et organisationnels (soutien clinique, technique et familial). Plus spécifiquement, la motivation serait associée à l’autonomie fonctionnelle. La convivialité serait associée à l’autonomie clinique, alors que la myopathie pourrait la compromettre. La convivialité de la technologie et la compétence du patient contribueraient à une meilleure autonomie organisationnelle. Quant à l’autonomie sur le plan technique, tous les patients ont rapporté être hautement autonomes en ce qui concerne la manipulation de la technologie. Ce résultat s’expliquerait par une formation adéquate mise à la disposition des patients en prédialyse, par le suivi continu et par la manipulation quotidienne pendant des années d’utilisation. Bien que dans cette thèse la technologie d’application soit la dialyse péritonéale, nous retenons que lorsqu’on transfère la maîtrise d’une technologie thérapeutique à domicile pour traiter une maladie chronique, il est primordial d’organiser ce transfert de telle façon que les trois facteurs techniques (convivialité), individuels (motivation, formation et compétence), et organisationnels (soutien de l’aidant) soient mis en place pour garantir une autonomie aux quatre niveaux, technique, clinique, fonctionnel et organisationnel. / Peritoneal dialysis (PD) is a home-based therapy that purifies blood via a peritoneal membrane to treat patients with end-stage renal disease. It requires from the patient some aptitudes (competence and motivation) and from the caregivers a particular organization to foster patient autonomy. However, in the context of a home-based therapy, such as in peritoneal dialysis, autonomy is a poorly conceptualized entity and has not been specifically measured. The objective of this thesis was to identify the dimensions and the levels of the patient’s autonomy and the factors associated in the context of using peritoneal dialysis. On the basis of the Self-determination theory and a literature review, a conceptual framework was developed which assumed that three main factors could influence the autonomy: individual (motivation, competence), technological (user-friendliness), and organizational factors (different types of support). To test the assumptions supported by our framework, a mixed method design composed of two sequential phases was developed. A first qualitative phase - conducted through open-ended interviews with 12 patients and 11 nurses - was performed to explore and better define the dimensions of autonomy of the patients treated by peritoneal dialysis. The data obtained was used to enhance the development of a questionnaire, which was mailed during the second quantitative phase to a random sample of patients. This questionnaire was completed and returned by 98 patients from the population of Québec peritoneal dialysis users (N=700). The objective of this second phase was to assess the patients’ autonomy levels and to examine the relationship between the three factors (individual, technological and organizational) and the four dimensions of autonomy. Data were analysed using univariate statistics and multiple linear regression model. Our results show that four dimensions of autonomy are essential to achieve peritoneal dialysis at home : clinical autonomy (performing basic clinical tasks), technical (technical tasks), functional (daily freedom) and organizational autonomy (independence from the care centre). The patients gave higher rating for organizational autonomy (4,5 mean score on five-point Likert scale); 4,1 for clinical autonomy; 4,1 score for functional autonomy and 4,8 for technical autonomy. Each of these dimensions of autonomy was associated with one or more of three factors from the conceptual model : individual, technology and organizational factors. In some cases, the type of the peritoneal dialysis technology (manual or automated) contributed to some dimension of autonomy. More specifically, the motivation could facilitate functional autonomy. The technology user-friendliness might allow greater clinical autonomy, but a muscular disease could compromise it. The patient competence and the user-friendliness might contribute to the organizational autonomy. Finally, all the patients reported being highly autonomous on manipulating the technology. This result could be explained by adequate training during the predialysis period, continuous support and daily manipulation of the technology. Even though our results were obtained for the peritoneal dialysis application, we retain that when transferring the handling of a home therapy technology to treat a chronic disease, it is essential to coordinate the transfer so that the three factors, the user-friendliness, individual factors such as motivation and competence, and organizational factors (different types of support) are in place to ensure autonomy at the four levels, technical, clinical, functional and organizational.