Patienten mit chronischem Nierenversagen leiden sowohl klinisch als auch subklinisch unter Entzündungsepisoden. Um einen Frühindikator der Mikroinflammation zu finden, wurde die Expression funktioneller monozytärer Oberflächenantigene (HLA-DR, CD14, CD16, TLR2 (extra-, intrazellulär), TLR4 (extra-, intrazellulär), CD80, CD86), das Zytokinexpressionsprofil (IL1, IL6, IL10, TNFa, TGFb) und der ultrastruktrurelle Phänotyp des Monozyten in vivo bzw. in vitro untersucht. Dabei wurde strikt zwischen der Membranproteinexpression auf antiinflammatorischen (CD14++CD16-), proinflammatorischen (CD14++CD16+, CD14dimCD16+) und CD14+ bzw. CD16+ Monozyten unterschieden und parallel die Serumspiegel von Parathormon (PTH), C-reaktivem Protein (CRP), Calcium und Phosphor untersucht. Inwieweit monozytäre Aktivierungsmarker zum immunologischen Monitoring geeignet sind, sollte vergleichend zwischen Gesunden, Hämodialyse-(HD)- und Peritonealdialyse-(CAPD)-Patienten untersucht werden. Zusätzlich wurde die Expression in einem in-vitro-Zellkulturmodell vergleichend betrachtet. Der Serum-PTH-Spiegel fiel nach Injektion des Vitamin D-Derivates Paricalcitol, der Serumcalciumspiegel stieg signifikant innerhalb des oberen Referenzbereiches bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyroidismus drei Wochen nach Beginn der Therapie. Die HLA-DR, extrazelluläre TLR2, intrazelluläre TLR4, CD80, CD86 Expression fiel nach Paricalcitolinjektion. Paricalcitol erhöhte die Anzahl antiinflammatorischer und erniedrigte die Anzahl proinflammatorischer Monozyten. Beim ultrastrukturellen Vergleich zeigte sich eine deutliche Häufung von elektronendichten Granula bei Paricalcitol-inkubierten Zellen im in-vitro-Versuch. Hierbei handelt es sich mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit um Lysosomen, was die These einer erhöhten phagolysosomalen monozytären Aktivität unter Paricalcitol-Inkubation stützt. Sowohl bei 48- als auch bei 72-stündiger Inkubation in Primärzellkultur wirkte Paricalcitol antiinflammatorisch, indem es Aktivierungsmarker des Monozyten (HLA-DR, TLR2 (extrazellulär), TLR4 (extrazellulär)), die Anzahl proinflammatorischer Monozyten und die Synthese proinflammatorischer Zytokine (IL1, IL6, TNFa) supprimierte. Dialysepatienten unterliegen einem erhöhten Eintrag von Endotoxin (=LPS) über die Dialysemembran, das in der Regel durch Bindung an den LPS-Rezeptor (=CD14) detoxifiziert wird. Dieser wird nicht nur nach LPS Inkubation, sondern v.a. nach Paricalcitol Inkubation vermehrt exprimiert. LPS erhöhte die Anzahl der proinflammatorischen Monozyten in Zellkultur und reflektierte damit den steady state des HD-Patienten. Aktivierungsmarker von Monozyten unterschieden sich zudem bei vergleichender Betrachtung zwischen CAPD-, HD-Patienten und Gesunden und außerdem im Vergleich vor und nach HD. Die intrazelluläre TLR2 und TLR4 Expression von CAPD-Patienten und HD-Patienten war gegenüber Gesunden erniedrigt, während die CD14 Expression signifikant erhöht war. HD-Patienten zeigten einen erhöhten Anteil proinflammatorischer Monozyten vergleichend zu Gesunden aber auch zu Patienten unter CAPD-Substitutionstherapie. Unmittelbar nach HD fielen die proinflammatorischen Monozyten, während v.a. die Expression von extrazellulärem TLR2, intrazellulärem TLR2 und intrazellulärem TLR4 stieg. Somit unterliegt der HD-Patient einer stärkeren Mikroinflammation als der CAPD-Patient. CAPD-, HD- und auch Patienten mit sekundärem Hyperparathyroidismus zeigen Zeichen einer Mikroinflammation. Dabei war CRP (derzeitiger Routineparameter) kein probates diagnostisches Mittel der Entzündung bei CAPD- und HD-Patienten, des Weiteren nicht geeignet zwischen beiden Patientengruppen zu unterscheiden. Die Verteilung der monozytären Subpopulationen und Expression monozytärer Aktivierungsmarker unterschied sich hinreichend zwischen CAPD- und HD-Patienten. Paricalcitol moduliert funktionelle monozytäre Antigene und Zytokine in vivo und in vitro und wirkt damit der Mikroinflammation und dem Immundefekt des CNI-Patienten entgegen. Der Monozyt wirkt ambivalent und initiiert seine „eigene“ Gegenregulation zur Inflammation, die beim Patienten unter Nierenersatztherapie Endotoxin-vermittelt ist. Vitamin D-Derivate wie Paricalcitol wirken nicht nur auf die Calcium-Phosphat-Homöostase sondern auch immunmodulatorisch, indem sie auf monozytäre Antigene, wie Rezeptoren der angeborenen Immunabwehr, Einfluss nehmen.

Ce travail de thèse porte sur le développement technologique d’outils miniaturiséspour l’exploration de diagrammes de phase de fluides complexes (dispersions colloïdales,solutions de polymères ou tensioactifs, etc). Les outils élaborés permettent dedéterminer des diagrammes de phase par une approche continue à l’aide de la microfluidique.Ils sont basés sur deux types de procédés membranaires différents : la pervaporation(mécanisme d’évaporation de solvant) et la dialyse (mécanisme d’échangesosmotiques). En s’appuyant sur le processus de pervaporation, il a été montré théoriquementet expérimentalement qu’il existe une géométrie pour laquelle le séchageconfiné est homogène. Il est donc possible de construire des diagrammes de phase demélanges à plusieurs composants de l’échelle moléculaire aux colloïdes. Une étudeconsacrée à la compréhension de la complexité du séchage des nanoparticules de silicecommerciales dans un canal microfluidique de type microévaporateur a été miseen place. La cinétique de concentration des particules est décrite jusqu’à la formationd’un état dense ainsi que les divers phénomènes liés au séchage comme l’existenced’une transition de phase dans un système colloïdal, l’apparition de fractures ou la délaminationdu matériau dense. Un nouvel outil microfluidique intégrant une membranede type dialyse offre la possibilité de contrôler les échanges osmotiques à l’échelle dunanolitre. Le protocole de fabrication ainsi que le dimensionnement de la géométriesont présentés. Grâce à cet outil, il est possible de mesurer des pressions osmotiquesde dispersions colloïdales. / This work deals with the technological development of miniaturized tools for theexploration of the phase diagram of complex fluids (colloidal dispersions, solutions ofpolymers or surfactants, etc). The microfluidic tools we elaborated make it possibleto determine phase diagrams of a series of formulations of complex fluids by consumingonly minute amounts of samples. These devices exploit two types of membraneprocesses to concentrate the chemical species : pervaporation (solvent evaporationthrough a dense membrane) and dialysis (osmotic exchanges through a membrane).Concerning the case of pervaporation, we demonstrated theoretically and experimentallythat a specific microfluidic design exists for which concentration fields of chemicalspecies remain spatially homogeneous along the kinetic path followed withinthe phase diagram. Then, it enables to obtain phase diagrams of multi-componentsmixtures from molecular compounds up to colloids, at the nanolitre scale. We reporta study concerning the understanding of the drying process of commercial silica nanoparticlesusing a dedicated microfluidic experiment involving pervaporation. Wepresent the kinetics of the concentration of the particles within the channel up to theformation of a dense colloidal packed bed which invades the channel at a controlledrate. We developed an original microfluidic tool integrating a dialysis membranewhich makes it possible to control osmotic exchanges at the nanoliter scale. We reportthe protocol of microfabrication of this chip and its specific geometry.We presentpreliminary results showing that this tool can be used to measure osmotic pressures ofcolloidal suspensions.

Le groupe des KDIGO a défini un nouveau syndrome regroupant les troubles minéraux et osseux et les calcifications vasculaires au cours de la maladie rénale chronique {TMO-MRC). Les TMO-MRC sont associés à une augmentation du risque de fracture, de calcification vasculaire et à une surmortalité. La quête d'un biomarqueur fiable de la maladie osseuse et des calcifications vasculaires reste le défi du néphrologue. Au cours des dernières années, de nombreuses protéines de l'os ont été associées aux calcifications vasculaires chez les patients urémiques, tels que les phosphatases alcalines osseuses et, plus récemment, la sclérostine. Cette petite protéine est secrétée par l'ostéocyte et inhibe l'ostéoformation en bloquant la voie de signalisation Wnt dans l'ostéoblaste. Il a récemment été suggéré que la sclérostine aurait une activité catabolique sur l'os et serait impliquée dans la déminéralisation du squelette. L'objectif de ce travail était d'étudier la sclérostine au cours de la MRC. Nous avons tout d'abord montré que les concentrations sériques de sclérostine augmentaient avec la baisse du débit de filtration glomérulaire mesurée par la clairance de l'inuline et ce dès le stade 3 de la MRC, indépendamment de l'âge. De plus, cette étude nous a permis de montrer pour la première fois que la phosphorémie était indépendamment et positivement associée à la sclérostine sérique. Ensuite, nous avons retrouvé une association positive et forte entre la concentration sérique de sclérostine et les calcifications vasculaires chez des patients en hémodialyse chronique. Enfin, nous avons montré que les calcifications artérielles étaient significativement associées à une qualité osseuse corticale altérée étudiée en scanner quantitatif de haute résolution. Ces résultats suggèrent que la sclérostine pourrait constituer un messager important dans la relation entre l'os et la paroi vasculaire calcifiée des patients atteints d'une insuffisance rénale chronique terminale / The KDlGO group identified a new syndrome involving mineral and bone disorders and vascular calcification in chronic kidney disease (CKD-MBD}. CKD-MBD are associated with an increased risk of fracture, vascular calcification and increased mortality. The search for a reliable biomarker of bone disease and vascular calcification remains the challenge of the nephrologist. ln recent years, many bone proteins have been associated with vascular calcification in uremic patients, such as bone alkaline phosphatase and more recently sclerostin. This small protein is secreted by the osteocyte and is an inhibitor of bone formation by blocking the Wnt signaling in osteoblasts. lt has recently been suggested that sclerostin has a catabolic activity on bone and is involved in the demineralization of the skeleton. The aim of this research was to study the sclerostin during the course of CKD. We first showed that serum levels of sclerostin increased with the decrease of glomerular filtration rate measured by inulin clearance already from stage 3 chronic kidney disease, regardless of age. Furthermore, in this study, we showed for the first time that serum phosphorus was independently and positively associated with serum sclerostin. Subsequently we found a positive and strong association between serum sclerostin and vascular calcification in maintenance hemodialysis patients. Finally, we have shown that arterial calcification were significantly associated with an altered cortical bone quality studied by high resolution peripheral quantitative computed tomography. These results suggest that sclerostin could be an important messenger in the cross-talk between the bone and the calcified vascular wall in end stage renal disease

Systemische Infektionen mit S. aureus (MSSA und MRSA) und Infektionen des Gefäßzugangs bei HD-Patienten sind eine der wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in dieser speziellen Population. Infektionsrisikos stellen die zunehmende Verwendung von Fremdkörpern, wie Katheter und Graft als Gefäßzugänge, sowie die intensivmedizinische Behandlung bei älteren und multimorbiden Patienten dar. Unter den bakteriell bedingten Infektionen bleiben Staphylokokken der am häufigsten nachgewiesene Stamm. Mit dem zunehmenden Gebrauch von Vancomycin zur Behandlung von MSSA-Infektionen hat das Vorkommen von MRSA zugenommen. Dies macht die Entwicklung von alternativen Antibiotikaregimen nötig, die eine Selektion von MRSA-Spezies verhindern. Unter dieser Überlegung wurde auf die Behandlung mit Vancomycin bei Zugangs-bezogenen Infektionen verzichtet. Es wurde im Jahr 2000 durch ein Standardregime bestehend aus Flucloxacillin und Rifampicin ersetzt. Mithilfe eines Screeningprogramms wurde nach MSSA- (n=88) und MRSA- (n=1) Kolonisationen gesucht. Dies gelang mit Hilfe von Querschnitts-Screenings und Indikations-Screeninguntersuchungen bei Aufnahme über den Zeitraum von 2000 bis 2010. Eine Besiedlung mit MRSA wurde bei nur einem Patienten während des 10-Jahres-Screenings registriert. Die gefundenen MSSA-Kolonisationen bei HD-Patienten beeinflussten die Morbidität und Mortalität nicht. Die Anzahl an HD-Patienten mit MSSA-Kolonisation nahm während des Beobachtungszeitraums von zehn Jahren ab Behandlungen mit dem Vancomycin-freien Regime waren generell erfolgreich und resultierten in einem Rückgang der klinischen und laborativen Infektionsmarker und/oder negativen Blutkulturen. Es konnte gezeigt werden, dass mit dem Gebrauch von vancomycinfreien Antibiotikaregimen ein erfolgreiches Management von Staphylokokkus-assoziierten Zugangsinfektionen bei HD-Patienten möglich ist.

Hintergrund: Die Parodontitis (PA) ist eine Entzündung des Zahnhalteapparats und führt unbehandelt zu Zahnlockerung und Zahnverlust. Ein erhöhter systemischer Entzündungszustand, Wechselwirkungen zum Diabetes mellitus und Assoziationen zur Atherosklerose sowie kardiovaskulären Erkrankungen sind bekannt. Bei Dialysepatienten sind kardiovaskuläre Erkrankungen und Infektionen die Haupttodesursachen. Parodontitis als gut behandelbare Erkrankung könnte damit ein veränderbarer Risikofaktor der Mortalität bei Dialysepatienten sein. Der Zustand der terminalen Niereninsuffizienz bedingt eine beeinträchtigte, schlechtere Immunantwort auf Entzündungen und Infektionen. Malnutrition und das urämische Milieu führen ebenso zu einer Veränderung der Immunabwehr. Eine schlechte Mundhygiene und damit einhergehende vermehrt auftretende Entzündungen des Parodonts könnten den systemischen Entzündungszustand bei Dialysepatienten noch verstärken. Mehr kariöse und fehlende Zähne sind Ausdruck eines schlechten Gebisszustandes und führen zu ungenügender Kaufunktion. Auch hat die terminale Niereninsuffizienz Auswirkungen auf den oralen Gesundheitszustand wie z. B. Veränderungen der Mundschleimhaut, Xerostomie, Veränderungen der Zahnhartsubstanzen und des Kieferknochens. Diese können ihrerseits die Kaufähigkeit negativ beeinflussen und den Zustand der Malnutrition noch verstärken. Dialysepatienten verbringen viel Zeit an der Dialyse und legen häufig ein nicht so großes Augenmerk auf andere Gesundheitsfragen. Zielstellung: Die Arbeit untersuchte, ob Unterschiede in der Mund- und Zahngesundheit bei Dialysepatienten gegenüber einer Kontrollgruppe ohne terminale Niereninsuffizienz bestehen. Ebenso wurden Angaben zur Zahn- und Mundgesundheit bewertet. Ein Ziel der Arbeit war die Suche nach Assoziationsfaktoren für das Auftreten einer generalisierten Parodontitis. Die Frage nach dem Einfluss der Hämodialyse für das Vorliegen einer generalisierten Parodontitis bildete den Abschluss der Auswertungen. Methode: 72 Dialysepatienten (Dialysegruppe) des KfH-Nierenzentrums Chemnitz wurden während der Dialysesitzung untersucht. 147 Pattienten ohne Dialyse einer allgemeinzahnärztlichen Praxis bildeten die Kontrollgruppe. Die Untersuchungen hierzu erfolgten in der Praxis. Es wurden der Plaqueindex (PI), Gingivaindex (GI), die Sondierungstiefe (ST), der Attachmentverlust (AV) und der Decayed Missing Filled/Tooth-Index (DMFT-Index) bestimmt. Ein Fragebogen gab Auskunft über Demografie, Gesundheitsfragen, Mundhygieneverhalten und Medikation in beiden Gruppen. Die Datenanalyse erfolgte deskriptiv und im Gruppenvergleich. Eine multivariate logistische Regressionsanalyse diente der Ermittlung des Erkrankungsrisikos für eine fortgeschrittene generalisierte Parodontitis in Abhängikeit verschiedener Prädiktoren. Zur Datenauswertung wurde das Statistikprogramm BIAS für Windows°, Version 9.12 verwendet. Ergebnisse: Die Altersverteilung, der Raucherstatus und die Schulbildung waren in beiden Gruppen vergleichbar. Dialysepatienten wiesen mehr Rentner auf (79 % vs. 44 %; p < 0,0001). In der Dialysegruppe nahmen mehr Männer (74 % vs. 52 %; p < 0,003) an den Untersuchungen teil. Dialysepatienten hatten signifikant mehr allgemeine Erkrankungen, wie Hypertonie (82 % vs. 35 %; p < 0,0001), Diabetes mellitus Typ II (33 % vs. 11 %; p = 0,0002) andere Herzerkrankungen als Herzinfarkte (40 % vs. 8 %; p < 0,0001), Lebererkrankungen (10 % vs. 0,5 %; p < 0,004) und nahmen häufiger und mehr Medikamente (97 % vs. 58 %; p < 0,0001) ein. Die Ursache für die chronische Niereninsuffizienz deckt sich mit den Angaben in der Literatur (u. a. 22 % Glomerulonephritis, 15 % diabetische Nephropathie, 11 % Zystennieren und 9 % vaskuläre Nephropathien). Dialysepatienten hatten einen höheren Anteil kariöser (1,1 vs. 0,2; p < 0,001) und fehlender Zähne (10 vs. 7; p < 0,009). Der Anteil gefüllter Zähne war in der Kontrollgruppe größer (9 vs. 5; p < 0,001). Mittlerer PI, GI und AV waren in der Dialysegruppe signifikant höher bei vergleichbaren Werten für die ST. Dialysepatienten hatten mehr Zähne mit einem AV von > 5 mm (Median 21 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Median 13 %; p = 0,011). Die Patienten der Dialysegruppe zeigten häufiger (44 % vs. 29 %; p < 0,03) eine generalisierte PA (> 30% der Zähne mit einem AV > 5 mm). Nach anamnestischen Angaben war eine PA bei den Dialyseepatienten öfter bekannt (82 % vs. 40 %; p < 0,001), wurde jedoch signifikant seltener behandelt (14 % vs. 49 %, p < 0,001). Auch das Auftreten von Zahnfleischbluten bemerkten sie häufiger (80 % vs. 60 %; p < 0,003). Die Häufigkeit des Zähneputzens sowie der Grund für einen Zahnarztbesuch unterschieden sich nicht. In der Kontrollgruppe wurden mehr Hilfsmittel zur Zahnreinigung sowie häufiger ein Recall genutzt. Bei 69 % der Dialysepatienten ergab sich keine zahnärztliche Therapieänderung nach Bekanntwerden der Dialysepflichtigkeit und nur 15 % der Dialysepatienten wurden Prophylaxemaßnahmen angeboten. Univariat sind in beiden Gruppen der PI, GI und das Alter signifikante Assoziationsfaktoren für den prozentualen Anteil der Zähne mit einem AV > 5 mm. In der Kontrollgruppe hatten zusätzlich Männer und Diabetiker einen signifikant höheren Anteil betroffener Zähne. Diese Assoziation konnte bei Dialysepatienten nicht beobachtet werden. Ein hoher PI, längere Dialysepflichtigkeit, schlechteres Kt/V und geringerer BMI waren bei HD-Patienten in der multiplen logistischen Regressionsanalyse signifikante Risikofaktoren für das Auftreten einer generalisierten PA. In der Kontrollgruppe erwiesen sich Alter, Rauchen und der GI als entsprechende Risikofaktoren, wobei der Hilfsmittelgebrauch die Signifikanz knapp verfehlte. In der multiplen logistischen Regressionsanalyse unter Einschluss aller Probanden in die Analyse und ohne Berücksichtigung der Zahnzahl zeigte sich ein erhöhtes Risiko für eine generalisierte PA bei Rauchern, einem hohen GI, höherem Alter und bei längerer Dialysepflichtigkeit (> 3 Jahre) verbunden mit niedrigerem Kt/V (< 1,6). Unter Berücksichtigung der Zahnzahl waren Rauchen, das Alter, eine geringere Zahnzahl, das männliche Geschlecht und ebenso eine längere Dialysepflichtigkeit (> 3 Jahre) verbunden mit niedrigem Kt/V (< 1,6) die entscheidenden Prädiktoren. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Untersuchungen lassen sich so zusammenfassen, dass Dialysepatienten eine schlechtere Mundhygiene, mehr fehlende und kariöse Zähne sowie einen schlechteren Parodontalstatus aufwiesen. Sie litten häufiger an einer generalisierten PA. Es ergaben sich Hinweise, dass eine längere Dauer der Dialysepflichtigkeit sowie eine schlechtere Dialyseeffizienz das Auftreten einer generalisierten PA begünstigten. Auf Grund der hohen Rate generalisierter Parodontitiden unter den Dialysepatienten wäre ein erhöhter systemischer Entzündungszustand denkbar. Malnutrition, die veränderte Immunantwort und die chronische urämische Intoxikation tragen zur Anfälligkeit gegenüber Entzündungen und Infektionen bei. Entzündungen sind eine Haupttodesursache unter Dialysepatienten. Die Parodontitis als gut behandelbare Erkrankung führt zur Verringerung des systemischen Entzündungszustandes. Somit könnte eine Parodontitistherapie den Entzündungszustand von Dialysepatienten positiv beeinflussen. Eine größere Beachtung seitens des zahnärztlichen Personals sollte die Verbesserung der Kaufähigkeit bei Dialysepatienten erlangen. Damit könnte eine mögliche Ursache der Malnutrition behoben werden. Dialysepatienten sind potenzielle Empfänger eines Nierentransplantats. Gesunde orale Strukturen sind Voraussetzungen zur Vermeidung von Infektionen und einem Transplantatversagen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit der Verbesserung der Behandlung von Dialysepatienten, insbesondere der Prophylaxe und parodontalen Therapie.:I Inhaltsverzeichnis Seite I Inhaltsverzeichnis 3 II Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen 6 III Abkürzungsverzeichnis 8 IV Anhangsverzeichnis 11 1. Einleitung 12 1.1 Parodontitis 13 1.2 Wechselwirkungen der Parodontitis mit systemischen 14 Erkrankungen 1.3 Epidemiologie der Parodontitis 16 1.4 Chronische Nierenerkrankung 17 1.4.1 Allgemeines 17 1.4.2 Definition der chronischen Niereninsuffizienz und Risikofaktoren 18 1.4.3 Nierenersatzverfahren 20 1.5 Epidemiologie der chronischen Niereninsuffizienz 21 1.6 Folgen der chronischen Niereninsuffizienz 21 1.6.1 Systemische Folgen der Urämie 21 1.6.2 Orale und dentale Folgen 22 1.6.3 Parodont und Dialysepflichtigkeit 23 1.6.3.1 Einfluss der Urämie auf das Parodont 23 1.6.3.2 Einfluss der Parodontitis auf den Gesundheitszustand der 23 Dialysepatienten 2. Zielstellungen 25 3. Material und Methode 26 3.1 Studiendesign 26 3.2 Auswahl der Patienten 26 3.3 Klinische Parameter 29 3.3.1 DMF/T–Index 29 3.3.2 Plaqueindex (PI) 29 3.3.3 Gingivaindex (GI) 30 3.3.4 Sondierungstiefe (ST) 30 3.3.5 Attachmentverlust (AV) 31 3.4 Parodontitisfalldefinition 31 3.5 Laborwerte 32 3.6 Bestimmung des Kt/V 32 3.7 Statistische Methoden 33 4. Ergebnisse 34 4.1 Demografische Daten 34 4.2 Charakterisierung der Dialysegruppe 35 4.3 Auswertung der Gesundheitsfragen 36 4.4 Medikation 37 4.5 Angaben zur Zahn- und Mundgesundheit 41 4.6 Veränderungen der zahnärztlichen Therapie nach Bekanntwerden 43 der Dialysepflichtigkeit 4.7 Klinische Parameter 44 4.8 Prävalenz und Schweregrad der Parodontitis 45 4.9 Assoziationsfaktoren mit einer Parodontitis 46 4.9.1 Univariate Analyse 46 4.9.2 Multiple logistische Regressionsanalyse 48 5. Diskussion 54 5.1 Demografische Daten 54 5.2 Charakterisierung der Dialysegruppe 55 5.3 Gesundheitsfragen und Medikamenteneinnahme 57 5.4 Anamnestische Angaben zur Zahn- und Mundgesundheit 58 5.5 Zahn- und Mundgesundheit 59 5.5.1 DMF/T 59 5.5.2 Mundhygiene und Gingivitis 60 5.5.3 Parodontitis 62 5.6 Beurteilung von Parodontitisrisikofaktoren 64 5.6.1 Klassische Parodontitisrisikofaktoren 64 5.6.2 Besonderheiten des Parodontitisrisikos bei Dialysepatienten 65 5.6.2.1 Veränderungen der Immunantwort bei Dialysepatienten 66 5.6.2.2 Malnutrition bei Dialysepatienten 68 5.6.2.3 Dauer der Dialysepflichtigkeit 70 5.6.2.4 Effizienz der Dialyse (Kt/V) 71 5.6.2.5 Sekundärer Hyperparathyreoidismus und Parodontitis 72 5.7 Einfluss der Parodontitis auf die Nierenfunktion 72 5.8 Diskussion methodischer Aspekte, Limitationen der Arbeit 74 und Ausblick auf potenziell weiterführende Untersuchungen 6. Schlussfolgerungen für die Praxis 76 7. Zusammenfassung 78 8. Summary 81 9. Literaturverzeichnis 84 10. Anhang 101 11. Danksagung 116 / Background: Periodontitis is a chronic, destructive infection of the periodontium caused by periodontopathogenic bacteria of the oral biofilm. It results in inflammation and irreversible destruction of periodontal tissue. Remaining untreated, periodontitis causes tooth loss in the long run. The increase of systemic inflammation due to local periodontal inflammation is a biological plausible background of well-known periodontitis interactions with other chronic diseases such as diabetes or atherosclerosis and other cardiovascular diseases. The main causes of death for patients on haemodialysis are cardiovascular diseases and infections. Therefore periodontitis as a highly treatable disease could be a modifiable risk factor for the mortality in haemodialysis patients. On the other hand, terminal kidney insufficiency affects and can worsen the systemic inflammatory status as well as host immune reactions to infections. Additionally, malnutrition and the uraemic milieu contribute to a worse immune answer. Thus, the terminal kidney insufficiency could have some influence on the oral health status, like alteration of the mucosa, xerostomia, changes of dentin, enamel and jaw, and increased susceptibility to inflammation. These oral changes could themselves affect the mastication and the condition of malnutrition adversely. Patients on haemodialysis spend a lot of time on blood purification and do not focus their attention to other medical questions. The aim of the study was to determine, if there are differences in oral and teeth health between dialysis patients and a control group without kidney insufficiency. Predictors of the occurrence of generalized periodontitis should be analysed. Finally, the question should be answered, if there is an influence of haemodialysis on the susceptibility for generalized periodontitis. Methods: 72 dialysis patients of the KfH-Kidney Center Chemnitz were clinically examined, and 147 patients without dialysis from the own dental practice comprised the control group. The plaque index (PI), gingival index (GI), probing depth (ST), attachment loss (AV) and the DMF/T-Index were determined. A questionnaire allowed information about demographic conditions, medical history, oral hygiene habits and the medication of both groups. Data analyses included descriptive statistics, univariate comparison of means, correlation analysis as well as multivariate regression. The statistic programm Bias for windows° version 9.12 was used for statistical evaluation. Results: Age distribution, smoking status and education were similar in both groups. Of the dialysis group were retired (79% vs. 44%, p < 0.0001), and more men attended to the study (74% vs. 52%, p < 0,003). Dialysis patients suffered from more other diseases, such as hypertension (82% vs. 35%, p < 0.0001), diabetes mellitus type II (33% vs. 11%, p = 0.0002), other heart diseases than heart attack (40% vs. 8%, p < 0.0001), or liver diseases (10% vs. 0.5%, p < 0.004), and needed more drugs (97% vs. 58%, p < 0.0001). The causes of kidney insufficiency were comparable with the data in the literature (including 22% glomerulonephritis, 15% diabetic kidney disease, 11% polycystic kidneys and 9% vascular nephropathies). Dialysis patients had more decayed teeth (1.1 vs. 0.2, p < 0.001) and missing teeth (10 vs. 7, p < 0.009). Patients of the control group had more filled teeth (9 vs. 5, p < 0.001). Mean PI, GI and AV were significantly higher in the haemodialysis group (HD) compared to controls. However, the ST was comparable between the groups. A higher proportion of teeth of dialysis patients had an AV of > 5 mm (median 21% vs 13% in the control group, p = 0.011). HD-patients suffered more frequently from advanced generalized periodontitis (44% vs. 29%, p < 0,03). Generalized periodontitis (g-PA) was defined by at least 30% of the teeth with proximal AV of 5 mm or more. In the anamnesis a PA was more renowned among the HD-patients (82% vs. 40%, p < 0.001) but was less treated (49% vs. 14%, p < 0,001). These patients also observed gingival bleeding more often (80% vs. 60%, p < 0.003). There were no differences between the frequency of tooth brushing and the causes to go to a dentist. However, patients of the control group used other tools than tooth brush to clean teeth more often, and participated more frequently in maintenance programs. After dentist became known the necessity of dialysis, 57% of the patients did not receive changes in dental treatment, and only 15% of these patients were offered any prophylaxis. In the univariate analysis PI, GI and age were significant association factors for the percentage of teeth with AV > 5mm in both groups. In the control group, men and diabetics showed more frequently teeth with at least moderate periodontitis. But these could not be observed in the dialysis group. In the dialysis group the multiple logistic regressions analysis showed that a higher PI, longer time on dialysis, a worse Kt/V and a less BMI are independent, significant risk factors for a g-PA. In the control group age, smoking and GI are the risk factors for a generalized periodontitis. The multiple logistic regressions analysis of the complete study population revealed that smoking, GI, age and longer time on dialysis (> 3 years) together with a worse Kt/V (< 1,6) is associated with a higher risk for a generalized periodontitis. Including the teeth number in the model, smoking, age, less count of teeth, male gender and also longer time on dialysis and a worse Kt/V were the crucial predictors. Summary: Hemodialysis patients had a worse oral hygiene, less and more decayed teeth, worse periodontal conditions. Especially, they suffered more often from generalized periodontitis. There was some evidence that the time on dialysis and the efficiency of dialysis treatment has an influence on the extent and severity of a periodontitis. Due to the high frequency of generalized periodontitis, it is conceivable that in dialysis patients an increased systemic inflammation status is possible. Malnutrition, altered immune resistance and chronic uremic intoxication additionally contribute to vulnerability against inflammations and infections. Inflammations are a main cause for the high mortality of dialysis patients. Periodontitis is a well treatable disease reducing systemic inflammatory burden. Therefore, periodontitis therapy could affect the inflammatory status positively in these patients. Furthermore, dialysis patients need more attention of dental care providers to improve the ability to bite. Thereby, one cause of malnutrition could be removed. Dialysis patients are potential recipients of a kidney transplant. A healthy oral system is a well-known condition to avoid infection and transplant failure. Thus, the treatment of dialysis patients, especially the prophylaxis and periodontal treatments should be improved.:I Inhaltsverzeichnis Seite I Inhaltsverzeichnis 3 II Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen 6 III Abkürzungsverzeichnis 8 IV Anhangsverzeichnis 11 1. Einleitung 12 1.1 Parodontitis 13 1.2 Wechselwirkungen der Parodontitis mit systemischen 14 Erkrankungen 1.3 Epidemiologie der Parodontitis 16 1.4 Chronische Nierenerkrankung 17 1.4.1 Allgemeines 17 1.4.2 Definition der chronischen Niereninsuffizienz und Risikofaktoren 18 1.4.3 Nierenersatzverfahren 20 1.5 Epidemiologie der chronischen Niereninsuffizienz 21 1.6 Folgen der chronischen Niereninsuffizienz 21 1.6.1 Systemische Folgen der Urämie 21 1.6.2 Orale und dentale Folgen 22 1.6.3 Parodont und Dialysepflichtigkeit 23 1.6.3.1 Einfluss der Urämie auf das Parodont 23 1.6.3.2 Einfluss der Parodontitis auf den Gesundheitszustand der 23 Dialysepatienten 2. Zielstellungen 25 3. Material und Methode 26 3.1 Studiendesign 26 3.2 Auswahl der Patienten 26 3.3 Klinische Parameter 29 3.3.1 DMF/T–Index 29 3.3.2 Plaqueindex (PI) 29 3.3.3 Gingivaindex (GI) 30 3.3.4 Sondierungstiefe (ST) 30 3.3.5 Attachmentverlust (AV) 31 3.4 Parodontitisfalldefinition 31 3.5 Laborwerte 32 3.6 Bestimmung des Kt/V 32 3.7 Statistische Methoden 33 4. Ergebnisse 34 4.1 Demografische Daten 34 4.2 Charakterisierung der Dialysegruppe 35 4.3 Auswertung der Gesundheitsfragen 36 4.4 Medikation 37 4.5 Angaben zur Zahn- und Mundgesundheit 41 4.6 Veränderungen der zahnärztlichen Therapie nach Bekanntwerden 43 der Dialysepflichtigkeit 4.7 Klinische Parameter 44 4.8 Prävalenz und Schweregrad der Parodontitis 45 4.9 Assoziationsfaktoren mit einer Parodontitis 46 4.9.1 Univariate Analyse 46 4.9.2 Multiple logistische Regressionsanalyse 48 5. Diskussion 54 5.1 Demografische Daten 54 5.2 Charakterisierung der Dialysegruppe 55 5.3 Gesundheitsfragen und Medikamenteneinnahme 57 5.4 Anamnestische Angaben zur Zahn- und Mundgesundheit 58 5.5 Zahn- und Mundgesundheit 59 5.5.1 DMF/T 59 5.5.2 Mundhygiene und Gingivitis 60 5.5.3 Parodontitis 62 5.6 Beurteilung von Parodontitisrisikofaktoren 64 5.6.1 Klassische Parodontitisrisikofaktoren 64 5.6.2 Besonderheiten des Parodontitisrisikos bei Dialysepatienten 65 5.6.2.1 Veränderungen der Immunantwort bei Dialysepatienten 66 5.6.2.2 Malnutrition bei Dialysepatienten 68 5.6.2.3 Dauer der Dialysepflichtigkeit 70 5.6.2.4 Effizienz der Dialyse (Kt/V) 71 5.6.2.5 Sekundärer Hyperparathyreoidismus und Parodontitis 72 5.7 Einfluss der Parodontitis auf die Nierenfunktion 72 5.8 Diskussion methodischer Aspekte, Limitationen der Arbeit 74 und Ausblick auf potenziell weiterführende Untersuchungen 6. Schlussfolgerungen für die Praxis 76 7. Zusammenfassung 78 8. Summary 81 9. Literaturverzeichnis 84 10. Anhang 101 11. Danksagung 116

Depuis les débuts de la dialyse chronique, de multiples innovations ont permis d’améliorer le cure (la thérapeutique) chez les personnes dialysées en augmentant leur espérance de vie et leur qualité de vie (QV), sans que l’on sache trop si parallèlement, cela a entraîné une amélioration du care (la prise en soin). Aujourd’hui, en France, des disparités importantes sont observées dans la prise en charge de l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). La transplantation rénale et les méthodes de dialyse « autonome » sont insuffisamment développées alors qu’elles sont reconnues pour donner les meilleurs résultats en termes de QV et de coût. Ces inégalités de prises en charge viennent interroger les valeurs de justice et d’équité des soins. D’autre part, deux enquêtes nationales de QV menées chez des patients en IRCT ont montré des indicateurs sensiblement en baisse en 2011 par rapport à 2005. Là encore, ces résultats questionnent l’éthique du soin. Ils incitent à mieux comprendre les déterminants de la QV de ces personnes, et notamment de celles qui sont dialysées. Lors de l’enquête récente des Etats Généraux du Rein, les patients ont exprimé leurs insatisfactions par rapport aux évolutions actuelles du traitement par dialyse qui vont dans le sens d’une déshumanisation du soin et d’un désintérêt pour le bien-être de la personne soignée, alors que la dialyse chronique est une lourde contrainte qui a de multiples répercussions dans la vie au quotidien chez les personnes dialysées et leurs proches. Elle peut aussi affecter leur réseau social. Les patients qui s’adaptent le mieux à leur nouvelle vie sont ceux qui sont les mieux soutenus par leur entourage et par les équipes soignantes.Jusqu’à présent, peu de travaux se sont intéressés au réseau de soutien de ces personnes dialysées. C’est pourquoi cette thèse propose une recherche sur leur QV et leur soutien relationnel. Elle s’appuie sur une étude prospective observationnelle (RS-QUADDIAL) réalisée chez 36 patients dialysés pendant leur première année de traitement. Ce travail comporte l’analyse de leur QV par les questionnaires SF-36 et KDQoL, l’observation de leur vécu au quotidien par des entretiens qualitatifs semi-directifs et l'identification de leur réseau social personnel. Le traitement des entretiens a été effectué par une analyse de contenu thématique classique, celui des questionnaires QV et des réseaux sociaux d’ego a été effectué avec SAS ou R en fonction des besoins. Une Classification Ascendante Hiérarchique des réseaux d’ego élaborée sur la densité des relations a permis de dégager 7 types de réseaux qui ont été croisés avec des descripteurs sociodémographiques, les résultats des questionnaires QV et ceux de l’analyse thématique. Cette thèse permet de mettre en évidence l’importance et la force du réseau de soutien de ces 36 patients sur la période observée. Elle permet aussi de conclure que les personnes dont la QV est la moins altérée par le fardeau de la maladie rénale sont celles qui ont un réseau de soutien de petite taille, dense, où tout le monde se parle, et dans lesquels les liens forts prédominent. L’Education Thérapeutique du Patient (ETP), par le développement des compétences psycho-sociales, devrait permettre aux personnes dialysées non seulement de maintenir ou de renforcer leur réseau de soutien si précieux au quotidien, mais aussi d’accroître leur potentiel d’autonomie dans ce contexte d’interdépendance. De nombreuses études ont montré que le développement de l’ETP en néphrologie incitait les patients à choisir les méthodes de dialyse les plus « autonomes » mais l’intégration aux soins de ce nouveau modèle de relation soignants-soignés n’est pas encore une pratique courante. Dans les années à venir, il appartiendra aux pouvoirs publics de permettre ce développement de l’ETP dans le but de réduire les coûts de traitement tout en ayant le care comme exigence politique pour offrir aux patients une vie aussi bonne que possible. / Since the beginning of chronic dialysis, many innovations have allowed to make progress in cure for persons on dialysis, increasing their life expectancy and improving their quality of life, without really knowing whether, in parallel, this resulted in improving care. Significant disparities can be observed today in France, concerning the management of end-stage chronic kidney disease. Kidney transplantation and self-care dialysis are not developed enough even if it is acknowledged that they give the best results in terms of quality of life and cost. These inequalities in disease management question the values of justice and equity in care. Besides, two national quality of life surveys conducted with patients suffering end-stage chronic kidney disease showed a substantial decrease of indicators between 2005 and 2011. Once again, these findings raise questions about care ethics.They encourage to better understand the determinants of the quality of life of these persons, in particular those who are on dialysis. During the recent survey of “Les États Généraux du Rein”, patients expressed their dissatisfaction concerning the current developments of dialysis treatment that tend towards the dehumanisation of care and disinterest in the well-being of the person receiving care, whereas chronic dialysis is a heavy constraint with multiple repercussions in the daily lives of the persons on dialysis and their loved ones. Chronic dialysis may also affect their social network. The patients who best adapt themselves to their new life are those who are best supported by their relatives and care teams.Until now, very few studies have been carried out on the support network for these persons on dialysis. This is why this thesis focuses on investigations on their quality of life and relational support.It is based on a prospective observational study (RS-QUADDIAL) performed with 36 patients on dialysis during the first year of their treatment. This work includes the analysis of their quality of life using Questionnaires SF-36 and KDQoL, the observation of their daily lives through semi-structured qualitative interviews, and the identification of their personal social network. The interviews were the subject of a classic thematic content analysis; the quality of life and ego social networks’ questionnaires were processed with SAS or R, depending on the needs. An Ascending Hierarchical Classification of the ego networks developed on the intensity of relations made it possible to identify 7 types of networks which were cross-checked with sociodemographic descriptors, the results of the quality of life questionnaires and those of the thematic analysis. This thesis highlights the importance and strength of the support network of these 36 patients over the observation period. It also allows to conclude that the persons whose quality of life is least altered by the burden of the kidney disease are those with a limited and dense support network in which everyone talks with one another, and in which strong links prevail.Through the development of psychosocial skills, Therapeutic Patient Education (TPE) should enable the persons on dialysis not only to maintain or strengthen their support network which is so valuable every day, but also to increase their potential autonomy in this context of interdependence. A lot of studies showed that the development of TPE in nephrology encourages the patients to choose the most “autonomous” dialysis methods but the integration of this new care provider-patient relationship model within care is not yet common practice. In the coming years, it will be up to the public authorities to allow for the development of TPE in order to reduce treatment costs and at the same time consider care as a political requirement to provide patients with the best living conditions.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Der Wasserhaushalt von Dialysepatienten bewegt sich ondulierend zwischen Überwässerung vor der Behandlung und gezielter Dehydratation nach der Dialyse. Das Ziel der Behandlung ist ein e Flüssigkeitsbalance. Das Gewicht nach der Dialyse bei dem dieser Zustand erreicht ist, wird als Trockengewicht oder Dialysezielgewicht bezeichnet. Zur Zeit ist kein einzelner Parameter verfügbar, von dem sich ein adäquates Trockengewicht der Dialysepatienten ableiten ließe. Die Einschätzung des Trockengewichtes von dialysepflichtigen Kindern stützt sich auf die sorgfältige klinische Untersuchung. Die Bioimpedanzanalyse und die Messung des Durchmessers der Vena cava inferior sind zwei nicht invasive Verfahren, die bereits an erwachsenen Dialysepatienten untersucht und zur Beurteilung des Trockengewichtes sowie des Extrazellulärvolumens angewandt werden. Für Kinder sind keine Referenzwerte für beide Verfahren verfügbar. Aus diesen Grund entschlossen wir uns, Normalwerte für diese Altersgruppe (6,8 bis 16 Jahre) zu erheben. Es zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen Resistanz (BIA) und Durchmesser der Vena cava inferior auf der einen und Werten wie z.B. Alter, Gewicht und Körperoberfläche auf der andren Seite. Resistanz und Durchmesser stehen ebenfalls in enger Beziehung zueinander. Bei der Untersuchung von 31 Dialysepatienten zeigten sich Wachstumsverzögerung und verspätete Pubertät. Daraus wird deutlich das altersbezogene Referenzwerte zu einer falschen Einschätzung des Wasserhaushaltes führen würden. Die kombinierte Anwendung beider Verfahren mit der Körperoberfläche als Bezugswert, kann im Vergleich zu den Veränderungen des Körpergewichtes wertvolle Informationen zur Optimierung des Trockengewichtes geben. / The hydration state of a dialysis patient reflects the balance between fluid overload, normovolemia and underhydration. The goal of the treatment is a fluid balance that is close to normal. The weight after dialysis in which this is achieved is the so called "dry weight". However, there is no single parameter to define the adequate dry body weight of a dialysis patient. In the assessment of dry body weight in dialysis-dependent children one must rely on careful and repeated clinical observation. Bioimpedance analysis and inferior vena cava diameter (IVCD) have been evaluated and utilized in adults as noninvasive parameters for the assessment of dry weight and extracellular volume. Since there are no data available for normal children, we performed a prospective study to establish reference standards for a pediatric population (111 females and 95 males, aged 6.8-16 years). We found strong correlations of both resistance (BIA) and IVCD with age, height, weight, and, in particular, with body surface area. IVCD and resistance also correlated with each other. We also investigated 31 pediatric dialysis patients who showed growth retardation and delayed puberty. Applying age-related reference intervals to pediatric dialysis patients resulted in an underestimation of overhydration. The combination of both methods using body surface area-corrected values with the clinical features of deviation of dry weight will serve as an adjunct to the assessment of post-dialysis dry weight.

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