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1	Ein Beitrag zum Toxnetz-Explorer: Erstellung eines Lernprogrammes zum Thema Biotransformation – Phase I – in der Leber Ziemann, Katja 02 February 2023 (has links) In dieser Arbeit soll daher die anatomische, histologische und physiologische Funktion der Leber und des ihr zugehörigen Gallengangsystems näher dargestellt, die für die Biotransformation der Phase I wichtigsten Enzyme und ihre chemischen Reaktionsprozesse angesprochen und die jeweiligen Reaktionen im Einzelnen erklärt werden, um als Vorlage für grafische Darstellungen und Animationen in einem derzeit zu erstellenden „Toxnetz-Explorer“ zu dienen. Das Lernprogramm „Toxnetz-Explorer“ soll in Zukunft zur interaktiven Weiterbildung im Rahmen des Postgradual-Studienganges (PGS) „Toxikologie und Umweltschutz“ dienen. Für die toxikologische Ausbildung wichtige Aspekte der Körperfunktionen und organspezifische toxikologische Vorgänge sollen in diesem Programm anhand von Grafiken und Animationen dargestellt werden, welche durch zugehörige Lehrtexte vervollständigt werden. info:eu-repo/classification/ddc/571.95 ddc:571.95
2	Dickkopf1 fuels inflammatory cytokine responses Jaschke, Nikolai P., Pählig, Sophie, Adolph, Timon E., Sinha, Anupam, Ledesma Colunga, Maria, Hofmann, Maura, Wang, Andrew, Thiele, Sylvia, Schwärzler, Julian, Kleymann, Alexander, Gentzel, Marc, Tilg, Herbert, Wielockx, Ben, Hofbauer, Lorenz C., Rauner, Martina, Göbel, Andy, Rachner, Tilman D. 19 March 2024 (has links) Many human diseases, including cancer, share an inflammatory component but the molecular underpinnings remain incompletely understood. We report that physiological and pathological Dickkopf1 (DKK1) activity fuels inflammatory cytokine responses in cell models, mice and humans. DKK1 maintains the elevated inflammatory tone of cancer cells and is required for mounting cytokine responses following ligation of toll-like and cytokine receptors. DKK1- controlled inflammation derives from cell-autonomous mechanisms, which involve SOCS3- restricted, nuclear RelA (p65) activity. We translate these findings to humans by showing that genetic DKK1 variants are linked to elevated cytokine production across healthy populations. Finally, we find that genetic deletion of DKK1 but not pharmacological neutralization of soluble DKK1 ameliorates inflammation and disease trajectories in a mouse model of endotoxemia. Collectively, our study identifies a cell-autonomous function of DKK1 in the control of the inflammatory response, which is conserved between malignant and nonmalignant cells. Additional studies are required to mechanistically dissect cellular DKK1 trafficking and signaling pathways. info:eu-repo/classification/ddc/610 ddc:610
3	Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling for dynamical liver function tests and CYP phenotyping Grzegorzewski, Jan 01 September 2023 (has links) Die Phänotypisierung von Cytochrom P450 (CYP) und Leberfunktionstests sind wichtige Methoden in der Klinik. Die Methoden nutzen die Pharmakokinetik (PK) von Testsubstanzen und ihren Metaboliten, um Einblicke in die Stoffwechselkapazität der Leber und in die Aktivität von Enzymen und Transportern zu gewinnen. Die Leberfunktionstests werden nicht nur von zahlreichen Proband:innenmerkmalen, sondern auch von den Besonderheiten der Untersuchung beeinflusst. Eine zentrale Herausforderung besteht darin, die verschiedenen Faktoren, die das Ergebnis der Messungen beeinflussen, voneinander zu trennen, um ihren jeweiligen Einfluss auf das Messergebniss zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde die Herausforderung durch Metaanalysen und physiologisch basierte Pharmakokinetik Modellierung (PBPK) angegangen. Es wurde eine offene Pharmakokinetik-Datenbank (PK-DB) entwickelt und PK-Daten für ein breites Spektrum von Testsubstanzen kuratiert. Meines Wissens enthält PK-DB derzeit den größten offenen PK-Datensatz zu Testsubstanzen. Der Datensatz ermöglichte die Identifizierung und Quantifizierung von demografischen und rassischen Bias (Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Gesundheitszustand), Meldefehlern und Unstimmigkeiten in der Literatur. Auf der Grundlage der Daten wurde eine Metaanalyse der PK von Koffein im Hinblick auf verschiedene Faktoren bzgl. Leberfunktion und CYP1A2-Aktivität durchgeführt. Insbesondere wurde das vorhandene Wissen über die Auswirkungen des Rauchens, der Einnahme oraler Verhütungsmittel, verschiedener Krankheiten und Begleitmedikationen auf die PK von Koffein durch Metaanalysen und Datenintegration konsolidiert. Ebenso wurde die Messgenauigkeit der Koffeinkonzentration in Bezug auf den Messprotokol analysiert. Darüber hinaus wurde der Einfluss des CYP2D6-Polymorphismus untersucht. Hierzu wurde ein PBPK-Modell für Dextromethorphan und seine Metaboliten Dextrorphan und Dextrorphan O-Glucuronid entwickelt und mit den PK-Daten kalibriert und validiert. / Cytochrome P450 (CYP) phenotyping and dynamic liver function testing are essential methods in clinical practice. These methods utilize the pharmacokinetics (PK) of test substances and their metabolites to gain insight into the liver's metabolic capacity and the activity of enzymes and transporters. Liver function tests are not only influenced by numerous characteristics of a studied subject but also by the specifics of individual study procedures. A key challenge is to disentangle the various factors which influence the outcome of the measurements from each other to study their influence on the dynamic liver function and CYP phenotype. In this work, the challenge was addressed through meta-analysis and physiologically based pharmacokinetic modeling. As a foundation, an open pharmacokinetics database was developed and pharmacokinetics data were curated for a wide range of test substances. To my knowledge, PK-DB currently contains the largest open pharmacokinetic dataset on substances used for phenotyping and dynamical liver function testing. The dataset allowed for identifying and quantifying demographic and racial bias (sex, ethnicity, age, health), reporting errors, and inconsistencies in pharmacokinetic literature. Based on the data, a caffeine pharmacokinetics meta-analysis was conducted concerning various factors affecting liver function and CYP1A2 activity. In particular, meta-analysis and data integration solidified existing knowledge on the effects of smoking, oral contraceptives, multiple diseases, and co-medications on caffeine pharmacokinetics. Similarly, the measurement accuracy of caffeine concentration was investigated with respect to various aspects of the measurement protocol. In addition, the impact of CYP2D6 polymorphism was investigated. Therefore, a PBPK model of dextromethorphan (DXM) and its metabolites dextrorphan (DXO) and dextrorphan O-glucuronide (DXO-Glu) was developed, and calibrated, and validated with pharmacokinetics data. Pharmakokinetik PK PBPK Kaffein Dextromethorphan Leberfunktionstests Cytochrom P450 Phänotypisierung CYP CYP1A2 CYP2D6 Pharmacokinetics PK PBPK caffeine dextromethorphan dynamic liver function testing Cytochrome P450 phenotyping CYP CYP1A2 CYP2D6 570 Biologie ddc:570
4	N-Terminale Glykierung von Proteinen in Lebensmitteln und unter physiologischen Bedingungen Löbner, Jürgen 06 March 2018 (has links) (PDF) Kohlenhydrate und Proteine gehören neben Wasser und Fetten zu den quantitativ bedeutendsten Grundbestandteilen biologischer Systeme und der Lebensmittel. Unter milden Bedingungen in lebenden Organismen oder unter thermischer Belastung bei der Lebensmittelverarbeitung können reduzierende Kohlenhydrate amin-katalysiert durch die Abspaltung von Wasser und Fragmentierungen des Kohlenstoffgerüsts abgebaut werden, wobei die noch reaktiveren 1,2-Dicarbonylverbindungen entstehen. Aus der Reaktion der N-α-Aminogruppe und funktioneller Gruppen der Seitenketten von Aminosäuren mit Kohlenhydraten bzw. 1,2-Dicarbonylverbindungen können stabile Endprodukte entstehen. In vivo können proteingebundene Maillard-Produkte (MRPs) aus der Reaktion mit Glucose (Amadori-Produkte) oder 1,2-Dicarbonylverbindungen (Advanced Glycation Endproducts: AGEs) entstehen. Beispielsweise ist das „N-terminale“ N-α-Fructosylderivat der β-Kette des Hämoglobins ein etablierter Parameter zur Diagnose von Diabetes mellitus (HbA1c-Wert). Diese nicht-enzymatische, posttranslationale Modifizierung von Proteinen wird allgemein als Glykierung bezeichnet und kann die Funktionalität von Proteinen beeinträchtigen. Deshalb wird untersucht, ob die Trübung der Augenlinsen, die Versteifung von Blutgefäßen oder Schädigungen von Nervenzellen durch eine erhöhte Glykierung verursacht werden. Diese Veränderungen treten im Alter und bei Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus und Urämie auf, die durch eine erhöhte Glucosekonzentration bzw. die Anreicherung von 1,2-Dicarbonylverbindungen im Blut gekennzeichnet sind. Zwar gibt es Publikationen zum Vorkommen N-terminaler Amadori-Produkte an Hämoglobin und in Lebensmitteln, aber die Bildung N-terminaler AGEs wurde bisher nur in wenigen Studien untersucht. Deshalb waren die Bildung und das Vorkommen N-terminaler AGEs im physiologischen Modell, in Hämoglobin und in Backwaren Gegenstand der vorliegenden Arbeit. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals systematisch die Sequenzabhängigkeit der Bildung der Fructosylderivate bzw. der CM-Derivate in Konkurrenz zu den Glyoxal-2(1H)-Pyrazinonen am N-Terminus von Peptiden unter physiologischen und backtechnologischen Bedingungen untersucht. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Variation der C-terminalen Aminosäure in Dipeptiden den Glykierungsgrad und das Produktspektrum erheblich beeinflusst. Mit dem konsequenten Nachweis der N-terminalen von Glyoxal und Methylglyoxal ableitbaren Carboxyalkylderivate und 2(1H)-Pyrazinone in humanen Hämoglobin wurde die Relevanz der N-terminalen Glykierung in vivo untermauert. Damit wird eine umfassendere Beurteilung des Dicarbonylstresses und der Glykierung insbesondere bei Urämikern und Diabetikern ermöglicht. Am Beispiel von Backwaren wurde für Lebensmittel gezeigt, dass unter trockenen Reaktionsbedingungen die 2(1H)-Pyrazinone und in wasserhaltigen Systemen die Carboxyalkylderivate bevorzugt zu erwarten sind. N-terminale Glykierung Maillard-Reaktion Amadori-Produkt sequenzabhängige Glykierung Dicarbonylstress Glykierung Hämoglobiin Dialyse Diabetes Lebensmittel Backware Peptid physiologisch backtechnologisch 1 2-Dicarbonylverbindungen Carboxymethyl Carboxyethyl Pyrazinon Advanced Glycation Endproduct AGE Furoylmethyl Kohlenhydrat Glucose Protein Aminosäure nicht-enzymatisch Bräunung Maillard reaction Amadori rearrangement advanced glycation endproduct AGE glycation hemoglobin bakery product N-terminal glycation amino acid peptid protein carbohydrate sugar glucose non-enzymatic browning ddc:540 rvk:WD 5100 N-terminale Glykierung Maillard-Reaktion Amadori-Produkt sequenzabhängige Glykierung Dicarbonylstress Glykierung Hämoglobiin Dialyse Diabetes Lebensmittel Backware Peptid physiologisch backtechnologisch 1 2-Dicarbonylverbindungen Carboxymethyl Carboxyethyl Pyrazinon Advanced Glycation Endproduct AGE Furoylmethyl Kohlenhydrat Glucose Protein Aminosäure nicht-enzymatisch Bräunung
5	N-Terminale Glykierung von Proteinen in Lebensmitteln und unter physiologischen Bedingungen Löbner, Jürgen 26 January 2018 (has links) Kohlenhydrate und Proteine gehören neben Wasser und Fetten zu den quantitativ bedeutendsten Grundbestandteilen biologischer Systeme und der Lebensmittel. Unter milden Bedingungen in lebenden Organismen oder unter thermischer Belastung bei der Lebensmittelverarbeitung können reduzierende Kohlenhydrate amin-katalysiert durch die Abspaltung von Wasser und Fragmentierungen des Kohlenstoffgerüsts abgebaut werden, wobei die noch reaktiveren 1,2-Dicarbonylverbindungen entstehen. Aus der Reaktion der N-α-Aminogruppe und funktioneller Gruppen der Seitenketten von Aminosäuren mit Kohlenhydraten bzw. 1,2-Dicarbonylverbindungen können stabile Endprodukte entstehen. In vivo können proteingebundene Maillard-Produkte (MRPs) aus der Reaktion mit Glucose (Amadori-Produkte) oder 1,2-Dicarbonylverbindungen (Advanced Glycation Endproducts: AGEs) entstehen. Beispielsweise ist das „N-terminale“ N-α-Fructosylderivat der β-Kette des Hämoglobins ein etablierter Parameter zur Diagnose von Diabetes mellitus (HbA1c-Wert). Diese nicht-enzymatische, posttranslationale Modifizierung von Proteinen wird allgemein als Glykierung bezeichnet und kann die Funktionalität von Proteinen beeinträchtigen. Deshalb wird untersucht, ob die Trübung der Augenlinsen, die Versteifung von Blutgefäßen oder Schädigungen von Nervenzellen durch eine erhöhte Glykierung verursacht werden. Diese Veränderungen treten im Alter und bei Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus und Urämie auf, die durch eine erhöhte Glucosekonzentration bzw. die Anreicherung von 1,2-Dicarbonylverbindungen im Blut gekennzeichnet sind. Zwar gibt es Publikationen zum Vorkommen N-terminaler Amadori-Produkte an Hämoglobin und in Lebensmitteln, aber die Bildung N-terminaler AGEs wurde bisher nur in wenigen Studien untersucht. Deshalb waren die Bildung und das Vorkommen N-terminaler AGEs im physiologischen Modell, in Hämoglobin und in Backwaren Gegenstand der vorliegenden Arbeit. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals systematisch die Sequenzabhängigkeit der Bildung der Fructosylderivate bzw. der CM-Derivate in Konkurrenz zu den Glyoxal-2(1H)-Pyrazinonen am N-Terminus von Peptiden unter physiologischen und backtechnologischen Bedingungen untersucht. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Variation der C-terminalen Aminosäure in Dipeptiden den Glykierungsgrad und das Produktspektrum erheblich beeinflusst. Mit dem konsequenten Nachweis der N-terminalen von Glyoxal und Methylglyoxal ableitbaren Carboxyalkylderivate und 2(1H)-Pyrazinone in humanen Hämoglobin wurde die Relevanz der N-terminalen Glykierung in vivo untermauert. Damit wird eine umfassendere Beurteilung des Dicarbonylstresses und der Glykierung insbesondere bei Urämikern und Diabetikern ermöglicht. Am Beispiel von Backwaren wurde für Lebensmittel gezeigt, dass unter trockenen Reaktionsbedingungen die 2(1H)-Pyrazinone und in wasserhaltigen Systemen die Carboxyalkylderivate bevorzugt zu erwarten sind. info:eu-repo/classification/ddc/540 ddc:540

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