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Diseño molecular y otras estrategias para la selección de solventes y co-solventes en procesos de separaciónScilipoti, José Antonio 21 April 2014 (has links)
La selección de solventes para procesos de separación resulta desde hace mucho tiempo
un problema de gran relevancia para las industrias química, petroquímica, farmacéutica,
alimenticia, etc., y ha dado origen a áreas de investigación y desarrollo, como la del
Diseño Molecular de Solventes.
Una familia de problemas de separación de gran interés está vinculada a la separación
de productos derivados de la hidrólisis de biomasa lignocelulósica debido a que una
gran cantidad de estos compuestos resultan inhibidores de la actividad de enzimas y
microorganismos involucrados en el proceso de fermentación alcohólica. En general, la
extracción con solventes de estos compuestos es una alternativa factible para el proceso
de detoxificación. En particular, el problema de extracción líquido–líquido posee
características especiales debido a que en este caso el producto de interés es el refinado
(caldo de fermentación) y no el extracto. El extracto obtenido es una mezcla de
compuestos parafínicos, heterocíclicos y aromáticos que provienen fundamentalmente
de la degradación de la lignina y de la hemicelulosa. En consecuencia la selección de
solventes es complicada por el gran número y variedad de los compuestos que deben ser
recuperados y por la necesidad de una eficiente recuperación del solvente tanto del
extracto como del refinado. Por otra parte el solvente seleccionado debe ser compatible
con las restricciones ambientales actuales.
En esta tesis se enfrenta el problema de búsqueda y selección de solventes para el
proceso de detoxificación en biorrefinerías estudiando la combinación de un enfoque de
diseño molecular asistido por computadoras, basado en el análisis de estructuras
moleculares y de las interacciones entre grupos, con una sistematización de la evolución
del comportamiento de fases de series de compuestos con miembros de distintas
familias moleculares.
Debido a la presencia de la gran cantidad de compuestos asociativos contenidos en la
mezcla proveniente del hidrolizado de material lignocelulósico, se desarrolló una
plataforma computacional para la estimación de propiedades de mezcla, acoplada al
algoritmo de síntesis de estructuras moleculares, basada en el modelo termodinámico AUNIFAC.
Considerando la gran variedad de compuestos aromáticos inhibidores de la
fermentación, se extendieron las reglas de combinación y de factibilidad en la síntesis
de estructuras moleculares ramificadas a la familia de compuestos aromáticos.
Además, en esta tesis se amplió el rango de condiciones a cubrir por los modelos a
contribución grupal utilizados y se mejoró la capacidad predictiva de propiedades
físicas de compuestos puros. Finalmente, desarrolló una nueva metodología de diseño y
selección de solventes para llevar a cabo síntesis orgánicas. / Solvent selection for separation processes has been from a long time a problem of great
relevance for chemical, petrochemical, pharmaceutical, food industry, etc., and it has
given rise to research and development like Molecular Design of Solvent.
A very important family of separation problems is linked to the separation of biomass
products derived because a large amount of these compounds are enzymes and
microorganisms activity inhibitors involved in the fermentation processes. Generally,
extraction with solvents of these compounds is a feasible alternative for the
detoxification process. In particular, the liquid-liquid extraction problem has special
features because in this case the interest product is the refined (fermentation broth) and
not the extract. The extract obtained is a mixture of paraffinic, heterocyclic and
aromatic compounds originating from the degradation of lignin and hemicellulose.
Consequently the selection of solvents is complicated by the large number and variety
of compounds to be recovered and by the need of an efficient solvent recovery from
both extract and refining. In addition, the selected solvent must be compatible with
current environmental restrictions.
This thesis addresses the problem of solvents selection for the detoxification process in
biorefineries studying the combination of a computer-aided molecular design approach,
based on the analysis of molecular structures and interactions between groups, with a
systematization of the evolution of the phase behavior of compounds series with
members of different molecular families.
Due to the large amount of associative compounds in the hydrolysate, a computational
platform was developed for estimating properties of mixture, coupled to molecular
structures synthesis algorithm, based on the A-UNIFAC thermodynamic model.
Considering the large variety of aromatics inhibitors, the combination and feasibility
rules in the synthesis of branched molecular structures were extended to the family of
aromatic compounds.
Furthermore, in this thesis the range of conditions to cover by the group contribution
models used was extended and the predictive ability of physical properties of pure
compounds was improved. Finally, we developed a new methodology of molecular
design and selection of solvents to carry out organic synthesis.
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Evolución genómica por diseño molecular de levaduras industrialesSani, Daniele 05 December 2013 (has links)
En esta Tesis Doctoral se propone una alternativa a la coyuntura actual de rechazo
social frente al uso de OMGs en la industria agroalimentaria, mediante la demostración
y el desarrollo de un nuevo concepto sobre el uso de las técnicas de biología molecular
en la obtención de levaduras modificadas genéticamente, el concepto de Evolución
Genómica mediante Diseño Molecular. La idea básica de este nuevo concepto es simple
y se basa en imitar a la propia naturaleza en su constante evolución, pero acelerando y
dirigiendo el proceso evolutivo con el objeto de seleccionar en un corto periodo de
tiempo aquellos cambios genéticos que específicamente hayamos diseñado a escala
molecular. Las levaduras no son una entidad invariable en el tiempo, al contrario, como
todos los organismos vivos evolucionan con el tiempo. Mediante esta nueva
metodología que hemos desarrollado, se consigue acelerar el proceso evolutivo, pues las
modificaciones genéticas que hemos introducido se podrían haber efectuado
espontáneamente por la levadura en su entorno natural como consecuencia de procesos
de recombinación, duplicación o eliminación de elementos genéticos a lo largo de su
ciclo reproductivo, aunque indudablemente se habrían perdido sin la presencia de
determinadas condiciones de selección y, dada la baja probabilidad de que esos eventos
ocurrieran, habrían necesitado de un inmenso periodo de tiempo.
Se ha demostrado el concepto de Evolución Genómica mediante Diseño Molecular,
mediante la construcción e integración cromosómica de un casete de selección basado
en la sobreexpresión del gen YAP1, que da origen a un marcador dominante que
confiere resistencia a diversos compuestos tóxicos para las levaduras, tales como
cicloheximida y cerulenina. Para el desarrollo de dicho casete de selección nos hemos
impuesto y respetado las siguientes condiciones:
1) Utilización de la capacidad de recombinación homóloga de las levaduras del género
Saccharomyces;
2) Utilización de material genético procedente exclusivamente de la propia cepa de
levadura a evolucionar;
3) El material genético no ha de sufrir ningún paso intermedio de clonaje o expresión en
otros sistemas biológicos.
Una vez cumplidas todas estas condiciones, las cepas resultantes no deberían responder
a la definición oficial de organismos modificados genéticamente de la Unión Europea:
¿organismos en los que su material genético ha sido alterado de una manera que no
sucede de forma natural mediante los procesos de reproducción sexual y/o recombinación natural¿. Para alcanzar el objetivo fundamental del proyecto, hemos
trabajado inicialmente con un sistema modelo más sencillo, como es el caso de una cepa
de una levadura de laboratorio, y a continuación hemos abordado la misma
aproximación experimental pero trabajando con una levadura que se emplea en la
producción industrial de cerveza tipo ¿lager¿. La metodología experimental que se ha
diseñado ha consistido en obtener, sólo mediante reacciones de PCR, una construcción
que, posteriormente a su inserción cromosómica mediante recombinación homóloga,
pone al gen YAP1 bajo el control de un promotor fuerte de un gen de la ruta de la
glicólisis, el promotor del gen PGK1. Se determinó si la sobreexpresión del gen YAP1
en la cepa cervecera evolucionada, era capaz de disminuir la aparición espontánea de
mutantes deficientes en respiración (¿petites¿) durante la fermentación del mosto
cervecero. La continuada reutilización industrial de la levadura cervecera está asociada
con un incremento en la frecuencia de la aparición de ¿petites¿, con el consiguiente
efecto negativo sobre el proceso fermentativo. Según los resultados obtenidos, la cepa
evolucionada, presenta claramente una menor formación de ¿petites¿ durante su
reutilización a lo largo de 10 microfermentaciones sucesivas, con respecto a la cepa
parental.
Una vez demostrada la viabilidad del concepto de Evolución Genómica mediante
Diseño Molecular, el paso siguiente consistió en la aplicación de dicha metodología al
desarrollo de levaduras con características de interés industrial. Se han diseñado
reorganizaciones cromosómicas sobre 3 tipos de levaduras industriales:
a) Una levadura de producción de cerveza tipo¿ lager¿ evolucionada para dar lugar a
una baja producción de diacetilo; y en la que el fenotipo buscado se ha obtenido
mediante la sobreexpresión del gen ILV5 que codifica para una isomerorreductasa que
convierte el ¿-acetolactato en ¿-ß-dihidroxivalerato. De esta forma, se evita la
acumulación de ¿-acetolactato en la cerveza y se acorta sensiblemente el proceso de
maduración al haberse reducido la producción de diacetilo. La cepa evolucionada
consigue disminuir en más de 10 días con respecto a la cepa parental el tiempo
necesario para que la concentración de diacetilo esté al nivel que la práctica industrial
considera aceptable para dar por finalizado el proceso de ¿lagering¿.
b) Una levadura en la que se ha aumentado notablemente su actividad pectinolítica, lo
que presenta aplicaciones para su uso en el procesado industrial de material vegetal rico
en pectina; y en la que el fenotipo buscado se ha obtenido mediante la sobreexpresión
del gen PGU1 que codifica para una endopoligalacturonasa. Se obtuvieron dos nuevas variantes de la cepa parental, una conteniendo el casete de selección y otra en la que
dicho casete se eliminó mediante un proceso denominado ¿pop out¿, permitiendo de
esta forma la reutilización de dicho casete en sucesivos diseños de reordenación
genómica sobre la misma cepa. Ambas variantes presentan un notable incremento de la
actividad hidrolítica sobre la pectina sin perjuicio de su producción de etanol ni de su
capacidad fermentativa.
c) Una levadura vínica comercial que se ha evolucionado en busca de una mejor
tolerancia frente a bajas temperaturas. Se ha intentado obtener el fenotipo deseado
mediante inactivación del gen INP51 que codifica una enzima inositol polifosfato 5-
fosfatasa, implicada en la homeostasis del inositol 4, 5-difosfato, cuya pérdida de
función provoca la acumulación de dicho metabolito y, según se ha descrito en la
literatura, un aumento de la tolerancia al frío.
Se han obtenido nuevas cepas en las que se ha inactivado bien una copia del gen INP51
de la cepa industrial, bien ambas copias. Sin embargo, y contrariamente a lo descrito
para la cepas de laboratorio, la inactivación del gen INP51 no aumenta la capacidad de
crecimiento frente a bajas temperaturas de la cepa industrial evolucionada.
Todos estos ejemplos de aplicación de la metodología desarrollada demuestran la
utilidad del concepto de Evolución Genómica mediante Diseño Molecular en la mejora
de las cepas de levaduras industriales del género Saccharomyces / Sani, D. (2013). Evolución genómica por diseño molecular de levaduras industriales [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/34325
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Desenvolupament del programari ArIS (Artificial Intelligence Suite): implementació d’eines de cribratge virtual per a la química mèdicaEstrada Tejedor, Roger 11 November 2011 (has links)
El disseny molecular de sistemes d’interès per a la química mèdica i per al disseny de fàrmacs sempre s’ha trobat molt lligat a la disponibilitat sintètica dels resultats. Des del moment que la química combinatòria s’incorpora dins de l’esquema sintètic, canvia el paper que ha de jugar la química computacional: la diversitat d’estructures possibles a sintetitzar fa necessària la introducció de mètodes, com el cribratge virtual, que permetin avaluar la viabilitat de grans quimioteques virtuals amb un temps raonable.
Els mètodes quimioinformàtics responen a la necessitat anterior, posant a l’abast de l’usuari mètodes eficaços per a la predicció teòrica d’activitats biològiques o propietats d’interès. Dins d’aquests destaquen els mètodes basats en la relació quantitativa d’estructura-activitat (QSAR). Aquests han demostrat ser eficaços per l’establiment de models de predicció en l’àmbit farmacològic i biomèdic. S’ha avaluat la utilització de mètodes QSAR no lineals en la teràpia fotodinàmica del càncer, donat que és una de les línies de recerca d’interès del Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) de l’IQS. El disseny de fotosensibilitzadors es pot realitzar a partir de la predicció de propietats fisicoquímiques (com l’espectre d’absorció i la hidrofobicitat del sistema molecular), i de l’estudi de la seva localització subcel•lular preferent, la qual ha demostrat recentment jugar un paper molt important en l’eficàcia del procés global.
Per altra banda, les xarxes neuronals artificials són actualment un dels mètodes més ben valorats per a l’establiment de models QSAR no lineals. Donat l’interès de disposar d’un programari capaç d’aplicar aquests mètodes i que, a més, sigui prou versàtil i adaptable com per poder-se aplicar a diferents problemes, s’ha desenvolupat el programari ArIS. Aquest inclou els principals mètodes de xarxes neuronals artificials, per realitzar tasques de classificació i predicció quantitativa, necessaris per a l’estudi de problemes d’interès, com és la predicció de l’activitat anti-VIH d’anàlegs de l’AZT, l’optimització de formulacions químiques o el reconeixement estructural de grans sistemes moleculars / El diseño molecular de sistemas de interés para la química médica y para el diseño de fármacos siempre ha estado condicionado por la disponibilidad sintética de los resultados. Desde el momento en que la química combinatoria se incorpora en el esquema sintético, cambia el papel de la química computacional: la diversidad de estructuras que pueden sintetizarse hace necesaria la introducción de métodos, como el cribado virtual, que permitan evaluar la viabilidad de grandes quimiotecas virtuales en un tiempo razonable.
Los métodos quimioinformáticos responden a la necesidad anterior, ofreciendo al usuario métodos eficaces para la predicción teórica de actividades biológicas o propiedades de interés. Entre ellos destacan los métodos basados en la relación cuantitativa de estructura-actividad (QSAR), que han demostrado ser eficaces para establecer modelos de predicción en el ámbito farmacológico y biomédico. Se ha evaluado la utilización de métodos QSAR no lineales en terapia fotodinámica del cáncer, dado que es una de las líneas de investigación de interés del Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) del IQS. El diseño de fotosensibilizadores se puede realizar a partir de la predicción de propiedades fisicoquímicas (como su espectro de absorción o su hidrofobicidad) y del estudio de su localización subcelular preferente, la cual ha demostrado recientemente jugar un papel muy importante en la eficacia del proceso global.
Por otro lado, las redes neuronales artificiales son actualmente uno de los métodos mejor valorados para establecer modelos QSAR no lineales. Es por ello que resulta muy interesante disponer de un programa capaz de aplicar estos métodos y que, además, sea lo suficientemente versátil y adaptable como para poder aplicarse a distintos problemas, según las necesidades del usuario. Por este motivo se ha desarrollado el programa ArIS, el cual incluye los principales métodos de redes neuronales artificiales para realizar tareas de clasificación y predicción cuantitativa, necesarios para el estudio de problemas de interés como la predicción de la actividad anti-VIH de análogos del AZT, la optimización de formulaciones químicas o el reconocimiento estructural de grandes sistemas moleculares. / Molecular modelling of interesting systems for medicinal chemistry and drug design highly depends on availability of synthetic results. Since combinatorial chemistry was incorporated into the synthetic scheme, the role of computational chemistry has changed: the structural diversity of candidates to be synthesized requires the introduction of computational methods which are able to screen large virtual libraries.
Answering to this requirement, chemoinformatics offers many kinds of different methods for predicting biological activities and molecular properties. One of the most relevant techniques among them is Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR), which can be used to establish prediction models for both, pharmacological and biomedical sectors. The use of non- linear QSAR methods has been evaluated in photodynamic therapy of cancer, one of the research areas of the Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) at IQS. Molecular design of photosensitizers can be performed by computational studies of their physicochemical properties (absorption spectra or hydrophobicity, for example) and subcellular localization, which becomes a key factor in the efficacy of the overall process.
Furthermore, artificial neural networks are nowadays rated as one of the very best methods for establishing non-linear QSAR models. Developing software that includes all these methods would be certainly interesting. Implemented algorithms should be versatile and easily adaptable for their use in any problems. We have developed ArIS software, which includes the most important methods of artificial neural networks for classification and quantitative prediction. ArIS has been used to predict anti-HIV activity of AZT-analogues, for optimization of chemical formulations and for structural recognition in large molecular systems, among others.
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