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Nas últimas décadas, as enchentes vêm causando muitos problemas nas cidades, principalmente em grandes centros urbanos devido à alteração da paisagem natural e à impermeabilização do terreno. Geralmente esses eventos estão relacionados a eventos extremos de chuva, junto a um insuficiente sistema de drenagem para dar vazão ao escoamento gerado. Um ponto agravante - que colabora com o aumento da magnitude das enchentes - é o crescimento populacional desordenado. Assim, faltam políticas públicas, como um estudo prévio da região para alocação de pessoas de maneira eficiente. Na literatura, existem algumas soluções, como o uso da tecnologia de Redes de Sensores Sem Fio (RSSF), que podem ser implantadas no cenário urbano como forma de monitoramento de enchentes. Nesse cenário, um dos principais desafios para elaboração desses sistemas é emitir alertas para que desastres maiores sejam evitados. Porém, a utilização de uma única fonte de dados, unida a possíveis falhas que as RSSFs podem sofrer, acaba comprometendo o monitoramento e o alerta de enchentes. Uma outra abordagem é a utilização de modelos hidrológicos criados a partir de um estudos prévios do solo e da estrutura da bacia, pois eles são capazes de reproduzir o comportamento do escoamento da bacia a partir de séries temporais como entrada. Existem muitos modelos hidrológicos com diversas estruturas de dados e detalhamento da bacia hidrográfica, dos mais complexos - capazes de reproduzir a física dos processos de infiltração e o escoamento de água - até os mais simplificados, que utilizam parâmetros de ajustes que não são necessariamente relacionados aos fenômenos físicos envolvidos nesses processos. Porém, muitos desses modelos precisam de uma grande quantidade de dados para o seu desenvolvimento, tornando-os muito complexos e custosos. Dessa forma, esta dissertação de mestrado apresenta um modelo de identificação de enchentes baseado na mineração de dados e aprendizado de máquina, com o intuito de diminuir a complexidade e o custo dos modelos hidrológicos e a dependabilidade de uma única variável de sistemas de RSSF, além da vantagem de ser facilmente generalizável sem perder a eficiência na identificação de enchente. As variáveis utilizadas para o desenvolvimento do modelo são os dados de estações meteorológicas e o nível de água do canal. Assim, é utilizada a metodologia do Cross Industry Standard Process for Data Mining (CRISP-DM) para a mineração dos dados, por ser uma técnica objetiva que contém as melhores práticas para a exploração dos dados. Os resultados revelam que o modelo desenvolvido obteve uma acurácia de aproximadamente 87:8%, com o algoritmo Random_Forest. Além disso, nos testes de adaptabilidade e comparação com o Storm Water Management Model (SWMM)-um modelo hidrológico amplamente conhecido na literatura-, em uma mesma região de estudo, o modelo desenvolvido obteve resultados relevantes no contexto de identificação de enchente. Isso mostra que o modelo desenvolvido possui grande potencial de aplicação, principalmente por sua simplicidade de implementação e replicação sem comprometer a qualidade de identificação da ocorrência de enchentes. Consequentemente, algumas das principais contribuições deste trabalho são: (i) o modelo multivariável de identificação de enchente diminui a complexidade, custos e tempo de desenvolvimento em relação aos modelos hidrológicos e; (ii) o avanço do estado da arte em comparação aos trabalhos computacionais, por não depender de variáveis fixas e utilizar multivariáveis para identificar o padrão de enchentes. / In recent decades, floods have caused many problems in cities, especially in large urban centers due to the alteration of the natural landscape and the waterproofing of the terrain. Generally, these events are related to extreme rainfall events, together with an insufficient drainage system to give flow to the flow generated. An aggravating point - which contributes to the increase in flood magnitude - is disordered population growth. Thus, public policies are lacking, such as a prior study of the region for the efficient allocation of people. In the literature, there are some solutions, such as the use of the Wireless Sensor Networks (WSN) technology, which can be implemented in the urban scene as a form of flood monitoring. In this scenario, one of the major challenges in designing these systems is to issue alerts so that major disasters are avoided. However, the use of a single data source, coupled with the possible flaws that WSNs may suffer, endangers flood monitoring and alertness. Another approach is the use of hydrological models created from previous soil studies and basin structure, as they are able to reproduce basin flow behavior from time series as input. There are many hydrological models with diverse data structures and details of the hydrographic basin, of the most complex - capable of reproducing the physics of the infiltration processes and the water flow - to the more simplified, that use parameters of adjustments that are not necessarily related to the phenomena involved in these processes. However, many of these models need a lot of data for their development, making them very complex and costly. This dissertation presents a flood identification model based on data mining and machine learning in order to reduce the complexity and cost of hydrological models and the dependability of a single variable of WSN systems. of the advantage of being easily generalizable without losing efficiency in the identification of flood. The variables used for the development of the model are the data of meteorological stations and the water level of the channel. Thus, the Cross Industry Standard Process for Data Mining (CRISP-DM) methodology for data mining is used, since it is an objective technique that contains the best practices for data mining. The results show that the developed model obtained an accuracy of approximately 87.8%, with the algorithm Random_Forest. In addition, in the adaptive and comparative tests with the Storm Water Management Model (SWMM), a hydrological model widely known in the literature, in the same region of study, the developed model obtained relevant results in the context of flood identification. This shows that the developed model has great application potential, mainly for its simplicity of implementation and replication without compromising the quality of the identification of the occurrence of floods. Consequently, some of the main contributions of this work are: (i) the multivariate model of flood identification decreases the complexity, costs and development time in relation to the hydrological models; (ii) the advance of the state of the art in comparison to the computational works, because it does not depend on fixed variables and use multivariable to identify the flood pattern.

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, acomete entre 6 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. Conhecida como tripanossomíase americana, por ter sido considerada endêmica apenas na América Latina, esta doença, se espalhou para outros continentes devido aos movimentos migratórios se tornando um problema de sáude mundial. Estima-se que 56.000 novos casos e cerca de 12.000 mortes por complicações relacionadas à doença de Chagas anualmente. A quimioterapia disponível para o tratamento é composta apenas por dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, no entanto são pouco eficazes na fase crônica da doença. Estes fármacos apresentarem, ainda, efeitos adversos graves e resistência por parte de algumas cepas do parasita. Diante deste panorama, é iminente a necessidade da busca de novos fármacos contra T. cruzi. Para a busca racional de novos quimiterapicos antiparasitários é fundamental a identificação e caracterização de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Assim, a enzima sirtuína 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2), tem importante papel para a infecção por T. cruzi, pois está totalmente envolvida no seu ciclo celular do parasita. Esta é uma enzima NAD+ dependente da classe III histona desacetilases, e se mostra como um interessante alvo bioquímico para o desenvolvimento de antichagásicos. A disponibilidade do sequenciamento genômico da Sir2 nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármaco baseado no receptor (SBDD - Structure Based Drug Design) na identificação de candidatos a fármacos para essa doença. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar e selecionar inibidores enzimáticos potentes e seletivos para o alvo escolhido. Assim, neste trabalho, foi construído por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima Sir2 de T. cruzi. Uma simulação por dinâmica molecular de 200ns, foi realizada para averiguar a estabilidade do modelo obtido. Diante da estabilização do modelo a partir de 100ns, o mesmo foi validado utilizando análise de clusters, RMSD (Root-mean-square Deviation) e análises de frequência de ligações de hidrogênio com o Cofator (NAD+) e os aminoácidos do sítio de catálise foram observadas, estes passos de simulação e validação foram realizados no programa DESMOND. Com o modelo robusto, os campos de interações moleculares (MIFs) foram gerados no programa GRID (Molecular Discovery v2.1) com o intuito de elucidar as regiões favoráveis a interação com a enzima em relação a propriedades físico-químicas da Sir2. A partir dos MIFs favoráveis a Sir2 de T. cruzi foi possível a construção de dois modelos farmacofóricos, o qual se baseou nas interações do Cofator (NAD+) e o sítio de catálise (Nicotinamida). O mesmo foi apliacdo como filtro para Triagem Virtual no programa UNITY da plataforma SYBYL X 2.0, utilizando os bancos de dados ZINC15 e GSK. A triagem resultou na seleção de 8 compostos candidatos a inibidores. Destes foram adquiridos 6 compostos por serem considerados mais promissores devido a complementariedade molecular. Estes foram testados contra a enzima de T. cruzi Sri2. Após o ensaio foi possível avaliar a potência de 4 compostos, sendo o composto CDMS-01 (IC50 = 39,9uM) o mais promissor que será submetido à processos de otimização molecular. / Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, affects between 6 and 8 million people worldwide. Also known as American trypanosomiasis, because it is considered endemic only in Latin America, but has spread to other continents due to migratory movements. It is estimated that 56,000 new cases and about 12,000 deaths from complications related to Chagas disease annually. The chemotherapy available for treatment consists of only two drugs, nifurtimox and benznidazole, however these are poorly effective in the chronic phase. These drugs also have serious adverse effects and resistance from strains of the parasite. Faced with this scenario, the need to search for new drugs against T. cruzi is imminent. For the drug planning for new antiparasitic chemotherapics, the identification and characterization of metabolic pathways essential to the survival of parasites is fundamental. Therewith, the sirtuin 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2) enzyme has an important role for T. cruzi infection, since Sir2 in the parasite is totally involved in its cell cycle. This is an NAD+-dependent enzyme of class III histone deacetylases, and it shows an interesting biochemical target for the development of antichagasic. The availability of Sir2 genomic sequencing allows us to use SBDD (Structure Based Drug Design) strategies in identifying drug candidates for this disease. Among the modern techniques of SBDD used, virtual screening makes it possible to identify and select potent and selective enzyme inhibitors for the chosen target. The model of the T. cruzi Sir2 enzyme was constructed using the comparative modeling technique. A molecular dynamics simulation of 200ns was performed to ascertain the stability of the obtained model. Considering the stabilization of the model from 100ns, it was validated using cluster analysis, Root-mean-square Deviation (RMSD) and hydrogen bond frequency analyzes with Cofator (NAD+) and the amino acids of the catalysis site were observed, these simulation and validation steps were performed in the DESMOND program. With the robust model, the molecular interaction fields (MIFs) were generated in the GRID program (Molecular Discovery v2.1) in order to elucidate the regions favorable to the interaction with the enzyme in relation to the physicalchemical properties of Sir2. From the MIFs favorable to Sir2 of T. cruzi it was possible to construct two pharmacophoric models, which was based on the interactions of Cofator (NAD+) and the catalysis site (Nicotinamide). It was also applied as a Virtual screening filter in the UNITY program of the SYBYL X 2.0 platform, using the ZINC15 and GSK databases. Screening resulted in the selection of 8 inhibitor candidate compounds. Six compounds were obtained from the screening, because they were considered more promising, and were tested against T. cruzi Sri2 enzyme. After the assay it was possible to evaluate the potency of 4 compounds, the most promising compound being CDMS-01 (IC50 = 39.9 µM) that will be submitted to molecular optimization processes.

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, acomete entre 6 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. Conhecida como tripanossomíase americana, por ter sido considerada endêmica apenas na América Latina, esta doença, se espalhou para outros continentes devido aos movimentos migratórios se tornando um problema de sáude mundial. Estima-se que 56.000 novos casos e cerca de 12.000 mortes por complicações relacionadas à doença de Chagas anualmente. A quimioterapia disponível para o tratamento é composta apenas por dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, no entanto são pouco eficazes na fase crônica da doença. Estes fármacos apresentarem, ainda, efeitos adversos graves e resistência por parte de algumas cepas do parasita. Diante deste panorama, é iminente a necessidade da busca de novos fármacos contra T. cruzi. Para a busca racional de novos quimiterapicos antiparasitários é fundamental a identificação e caracterização de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Assim, a enzima sirtuína 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2), tem importante papel para a infecção por T. cruzi, pois está totalmente envolvida no seu ciclo celular do parasita. Esta é uma enzima NAD+ dependente da classe III histona desacetilases, e se mostra como um interessante alvo bioquímico para o desenvolvimento de antichagásicos. A disponibilidade do sequenciamento genômico da Sir2 nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármaco baseado no receptor (SBDD - Structure Based Drug Design) na identificação de candidatos a fármacos para essa doença. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar e selecionar inibidores enzimáticos potentes e seletivos para o alvo escolhido. Assim, neste trabalho, foi construído por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima Sir2 de T. cruzi. Uma simulação por dinâmica molecular de 200ns, foi realizada para averiguar a estabilidade do modelo obtido. Diante da estabilização do modelo a partir de 100ns, o mesmo foi validado utilizando análise de clusters, RMSD (Root-mean-square Deviation) e análises de frequência de ligações de hidrogênio com o Cofator (NAD+) e os aminoácidos do sítio de catálise foram observadas, estes passos de simulação e validação foram realizados no programa DESMOND. Com o modelo robusto, os campos de interações moleculares (MIFs) foram gerados no programa GRID (Molecular Discovery v2.1) com o intuito de elucidar as regiões favoráveis a interação com a enzima em relação a propriedades físico-químicas da Sir2. A partir dos MIFs favoráveis a Sir2 de T. cruzi foi possível a construção de dois modelos farmacofóricos, o qual se baseou nas interações do Cofator (NAD+) e o sítio de catálise (Nicotinamida). O mesmo foi apliacdo como filtro para Triagem Virtual no programa UNITY da plataforma SYBYL X 2.0, utilizando os bancos de dados ZINC15 e GSK. A triagem resultou na seleção de 8 compostos candidatos a inibidores. Destes foram adquiridos 6 compostos por serem considerados mais promissores devido a complementariedade molecular. Estes foram testados contra a enzima de T. cruzi Sri2. Após o ensaio foi possível avaliar a potência de 4 compostos, sendo o composto CDMS-01 (IC50 = 39,9uM) o mais promissor que será submetido à processos de otimização molecular. / Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, affects between 6 and 8 million people worldwide. Also known as American trypanosomiasis, because it is considered endemic only in Latin America, but has spread to other continents due to migratory movements. It is estimated that 56,000 new cases and about 12,000 deaths from complications related to Chagas disease annually. The chemotherapy available for treatment consists of only two drugs, nifurtimox and benznidazole, however these are poorly effective in the chronic phase. These drugs also have serious adverse effects and resistance from strains of the parasite. Faced with this scenario, the need to search for new drugs against T. cruzi is imminent. For the drug planning for new antiparasitic chemotherapics, the identification and characterization of metabolic pathways essential to the survival of parasites is fundamental. Therewith, the sirtuin 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2) enzyme has an important role for T. cruzi infection, since Sir2 in the parasite is totally involved in its cell cycle. This is an NAD+-dependent enzyme of class III histone deacetylases, and it shows an interesting biochemical target for the development of antichagasic. The availability of Sir2 genomic sequencing allows us to use SBDD (Structure Based Drug Design) strategies in identifying drug candidates for this disease. Among the modern techniques of SBDD used, virtual screening makes it possible to identify and select potent and selective enzyme inhibitors for the chosen target. The model of the T. cruzi Sir2 enzyme was constructed using the comparative modeling technique. A molecular dynamics simulation of 200ns was performed to ascertain the stability of the obtained model. Considering the stabilization of the model from 100ns, it was validated using cluster analysis, Root-mean-square Deviation (RMSD) and hydrogen bond frequency analyzes with Cofator (NAD+) and the amino acids of the catalysis site were observed, these simulation and validation steps were performed in the DESMOND program. With the robust model, the molecular interaction fields (MIFs) were generated in the GRID program (Molecular Discovery v2.1) in order to elucidate the regions favorable to the interaction with the enzyme in relation to the physicalchemical properties of Sir2. From the MIFs favorable to Sir2 of T. cruzi it was possible to construct two pharmacophoric models, which was based on the interactions of Cofator (NAD+) and the catalysis site (Nicotinamide). It was also applied as a Virtual screening filter in the UNITY program of the SYBYL X 2.0 platform, using the ZINC15 and GSK databases. Screening resulted in the selection of 8 inhibitor candidate compounds. Six compounds were obtained from the screening, because they were considered more promising, and were tested against T. cruzi Sri2 enzyme. After the assay it was possible to evaluate the potency of 4 compounds, the most promising compound being CDMS-01 (IC50 = 39.9 µM) that will be submitted to molecular optimization processes.

This diploma thesis examines applications of datamining methods to open data. It is realized by solving analytical questions using the LISp-Miner system. Analytical questions are examined in data from The Czech Trade Inspection Authority from the perspective of the data owner. Procedure used to solve analytical questions is 4ft-Miner. There are presented and resolved four analytical questions, which are the results of the work. Work includes a detailed description of the transformation of the relational database into a format suitable for data mining. A detailed description of the data is also included. The theoretical part deals with the GUHA method and CRISP-DM methodology.

This study attempts to analyze the impact of an online educational resource on academic performances among newly arrived immigrant students in Sweden between the grade six to nine in the Swedish school system. The study focuses on the web based educational resource called Studi.se made by Komplementskolan AB.The aim of the study was to investigate the relationship between academic performance and using Studi.se. Another purpose was to see what other factors that can impact academic performances.The study made use of the data mining process, Cross Industry Standard for Data Mining (CRISP-DM), to understand and prepare the data and then create a regression model that is evaluated. The regression model tries predict the dependent variable of grade based on the independent variables of Studi.se activity, gender and years in Swedish schools. The used data set includes the grades in mathematics, physics, chemistry, biology and religion of newly arrived students in Sweden from six municipalities that have access to Studi.se. The data used also includes metrics of the student’s activity on Studi.se.The results show negative correlation between grade and gender of the student across all subjects. In this report, the negative correlation means that female students perform better than male students. Furthermore, there was a positive correlation between number of years a student has been in the same school and their academic grade. The study could not conclude a statistically significant relationship between the activity on Studi.se and the students’ academic grade.Additional explanatory independent variables are needed to make a predictive model as well as investigating alternative regression models other than multiple linear regression. In the sample, a majority of the students have little or no activity on Studi.se despite having free access to the resource through the municipality. / Denna studie analyserar inverkan som digitala läromedel har på skolbetyg bland nyanlända elever i Sverige mellan årskurs sex och nio i det svenska skolsystemet. Studien fokuserar på den webbaserade pedagogisk resursen Studi.se, gjord av Komplementskolan AB.Målet med studien var att undersöka relationen mellan skolresultat och användandet av Studi.se. Ett annat syfte var att undersöka vad för andra faktorer som kan påverka skolresultat.Studien använder sig av datautvinningsprocessen, Cross Industry Standard for Datamining (CRISP-DM), för att förstå, förbereda och analysera datan i form av en regressionsmodell som sedan evalueras. Datasamlingen som används innehåller bland annat skolbetyg i ämnena matematik, fysik, kemi, biologi och religion från sex kommuner som har tillgång till Studi.se. Aktivitet hos eleverna från dessa kommuner på Studi.se hemsidan användes också för studien.Resultaten visar en negativ korrelation mellan betyg och kön hos eleverna i alla ämnena. Den negativa korrelationen betyder i denna rapport att tjejer får bättre betyg i genomsnitt än killar hos urvalet av nyanlända från de sex kommunerna. Dessutom fanns det en positiv korrelation mellan antal år en elev varit i skolan alternativt i svenska skolsystemet och deras betyg. Studien kunde inte säkerställa ett statistisk signifikant resultat mellan aktivitet på Studi.se och elevernas skolresultat.Ett flertal förklarande oberoende variabler behövs för att kunna skapa en prognastisk modell för skolresultat samt bör en undersökning på alternativa regressions modeller förutom linjär multipel regression göras. I studiens urval av nyanlända elever från kommunerna, har majoriteten inte använt eller knappt använt Studi.se även om dessa kommuner haft tillgång till denna resurs.

O melanoma maligno é a forma mais agressiva dos tumores cutâneos. Sendo o responsável por mais de 75% das mortes relativas á este tipo de câncer. O principal quimioterápico utilizado no tratamento do melanoma é a dacarbazina (DTIC), entretanto, as taxas de resposta são insatisfatórias. O composto DM-1 é um análogo estrutural da curcumina, e por esta razão possui propriedades biológicas semelhantes, como agente antiproliferativo e próapoptótico. A terapia de captura de nêutrons por boro (BNCT) atua por meio da deposição do isótopo 10Boro nas células tumorais e após a irradiação de nêutrons térmicos há produção de partículas alfa e lítio que destroem a célula. Neste trabalho estudou-se o mecanismo de ação destas três terapias, DTIC, DM-1 e BNCT no tratamento do melanoma e seus efeitos em células normais in vitro com a finalidade de obtenção de modalidades terapêuticas diferentes para o tratamento desta neoplasia. A IC50 foi obtida pela metodologia de MTT, além da análise da progressão do ciclo celular e marcadores de morte celular por citometria de fluxo. O composto DM-1 e a BNCT apresentaram efeito citotóxico seletivo para as linhagens de melanoma, com alta produção de radicais livres peroxidados. Nas mesmas condições, estes efeitos foram mínimos em células normais, diferente do tratamento com DTIC. Houve diminuição da proporção de matriz extracelular e colágeno solúvel sintetizado em células de melanoma tratadas com DM-1, BNCT e DTIC, entretanto, o quimioterápico ocasionou isoladamente diminuição também em células normais. O potencial elétrico mitocondrial das células de melanoma foi diminuído nos três protocolos de tratamento, assim como houve aumento na quantidade de DNA fragmentado. Este efeito não foi encontrado em células normais tratadas com DM-1 e BNCT. O composto DM-1 foi capaz de induzir apoptose via intrínseca e extrínseca, avaliado pela Anexina V e por marcadores de cinética e de morte celular. A terapia de BNCT induziu apoptose e necrose, indicando que esta terapia atua por diferentes vias em cada linhagem celular. BNCT e DM-1 induziram aumento na expressão dos marcados próapoptóticos, como Bax, citocromo c, caspase 3 e 8 clivadas, além de diminuir os valores na expressão de ciclina D1 e Ki-67, relacionados com a progressão do ciclo celular e proliferação. O quimioterápico DTIC apresentou alguns indícios de apoptose em células de melanoma, mas seus efeitos em células normais foram extensivos, ocasionando morte e parada do ciclo celular em melanócitos, células endoteliais e fibroblastos. O composto DM-1 apresentou formação de corpos apoptóticos, modificações no citoesqueleto e clivagem de caspase 9 e Parp em linhagens de melanoma humano. Desta forma, o composto DM-1 e a BNCT mostraram-se ferramentas terapêuticas mais eficazes no controle da progressão e no aumento da morte celular em células de melanoma. O poder efetivo da terapia de BNCT e do composto DM-1 faz com que a possibilidade de terapias combinatórias tenha resultados extremamente favoráveis na modulação da resposta proliferativa desses tumores. / Malignant melanoma is the most aggressive skin cancer. It is responsible for more than 75% of deaths. The main and most active chemotherapy in the melanoma treatment is represented by dacarbazine (DTIC), however, response rates are disappointing. The DM-1 compound is a curcumin structural analogue and it has similar biological properties, such as an antiproliferative and pro-apoptotic agent. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) works through the deposition of the isotope 10Boron in tumor cells, with subsequent irradiation of thermal neutrons, which produce alpha particles and lithium that destroy the cell. In this study, the action mechanism of these three therapies, DTIC, DM-1 and BNCT in the melanoma treatment and its effects in vitro on normal cells were studied in order to obtain different therapeutic modalities for cancer treatment. The IC50 was obtained by MTT method, besides the analysis of cell cycle progression and cell death markers by flow cytometry. The DM-1 and BNCT showed selective cytotoxic in melanoma cell lines, with high of free radicals production. In the same conditions, these effects were minimal in normal cells, unlike the treatment with DTIC. There was a decrease in the proportion of extracellular matrix and soluble collagen synthesized in melanoma cells treated with DM-1, BNCT and DTIC, however, only DTIC also resulted in decreased in normal cells. The mitochondrial electrical potential of melanoma cells was decreased in the three treatment protocols, as there was an increase in the amount of fragmented DNA. This effect was not found in normal cells treated with DM-1 and BNCT. The compound DM-1 was able to induce apoptosis by the intrinsic and extrinsic pathways, as assessed by Annexin V, cell death and kinetic markers. BNCT induced apoptosis and necrosis, indicating that this therapy acts through different pathways in each cell line. DM-1 and BNCT induced an increase of pro-apoptotic markers, such as Bax, cytochrome c, cleaved caspase 3 and 8 expression, and they reduced cyclin D1 and Ki-67, expression related to the progression of the cell cycle and proliferation. The DTIC has shown some signs of apoptosis in melanoma cells, but its effect on normal cells were extensive, causing death and cell cycle arrest in melanocytes, fibroblasts and endothelial cells. The DM-1 showed apoptotic bodies formation, cytoskeleton changes and caspase 9 and Parp cleavage in human melanoma cell lines. Thus, the DM-1 and BNCT showed as therapeutic tools more with high effectiveness in controlling the cell cycle progression and cell death increase in melanoma cells. The effectiveness of BNCT and DM-1 makes the possibility of combinatorial therapies, with extremely favorable results in the modulation of the proliferative response of these tumors.

Utilizou-se um modelo de escolha discreta (MED) para avaliar as preferências e disposição-a-pagar (DAP) dos pacientes por diferentes atributos de risco-benefício do tratamento insulínico, entre eles a via de administração da insulina. Através de uma revisão da literatura, consulta com especialistas, e do desenvolvimento de um estudo qualitativo utilizando as técnicas de entrevistas individuais e grupos focais, os atributos (e níveis) mais importantes do tratamento insulínico foram identificados, sob o ponto de vista dos pacientes. Os atributos incluídos no MED foram: controle da glicemia de jejum, número de episódios de hipoglicemia, ganho de peso, via de administração para as insulinas de ação longa e rápida, e custo do tratamento. Pares de opções de tratamentos insulínicos hipotéticos contendo diferentes níveis dos atributos foram apresentados aos pacientes com DM1 ou DM2, e lhes foi solicitado que, para cada cenário, eles escolhessem a alternativa de sua preferência. Dados demográficos, nível sócio-econômico (NSE) e informações relacionadas ao diabetes também foram coletados. Para a análise dos dados utilizou-se um modelo logit condicional de regressão e modelos segmentados foram posteriormente utilizados para a análise das sub-populações. Um total de 274 questionários foram incluídos na análise final dos dados. A idade média (± DP) dos participantes foi de 56.7 ± 12.98 anos, e 53% eram homens. Quarenta e nove por cento dos participantes eram usuários de insulina e 47 eram portadores de DM1. O tratamento insulínico ideal, sob o ponto de vista dos pacientes, resultaria em um melhor controle glicêmico, menos reações adversas, menor custo, e seria administrado por via oral. Houve uma forte preferência e uma DAP mais elevada por um melhor controle glicêmico, seguido pelos atributos de risco ganho de peso e episódios de hipoglicemia. Surpreendentemente, a via de administração da insulina foi o atributo menos valorizado. A estratificação social revelou que pacientes com alta renda anual familiar apresentaram uma DAP mais elevada por um melhor controle glicêmico e por menos reações adversas em relação aos grupos com rendas inferiores. Ainda, quanto mais alto o nível de renda, maior o desejo por uma insulina oral, enquanto a via inalada torna-se menos importante para os pacientes. A estratificação da amostra pelo uso de insulina e tipo de diabetes revelaram uma forte aversão pela via subcutânea pelos não-usuários de insulina e pacientes com DM2. Tais resultados sugerem a existência de uma importante barreira psicológica em se iniciar uso da insulina; no entanto, os resultados também revelam que os pacientes tendem a se acomodar com a via subcutânea uma vez iniciado o tratamento insulínico. Este estudo demonstra a importância que os pacientes com DM atribuem ao atributo controle glicêmico, e como suas preferências e DAP pelo tratamento insulínico variam entre as sub-populações. Especificamente, esforços devem ser realizados no sentido de vencer a barreira psicológica em se iniciar o uso da insulina, o que contribuirá para que se alcance um melhor controle glicêmico, através da melhor aderência do paciente ao tratamento, resultando em uma redução dos custos do DM e melhora na qualidade de vida dos pacientes. / We used a discrete choice experiment (DCE) to evaluate patients preferences for various attributes of insulin treatment, including route of insulin delivery. Through a review of the literature, expert consultation, and a qualitative descriptive study using individual interviews and focus group techniques, the attributes (and levels) of diabetes treatment most important to patients were identified. The attributes included in the DCE were: glucose control, frequency of hypoglycaemic events, weight gain, route of administration for the long-acting and the short-acting insulin, and out-of-pocket cost. Patients with type 1 or type 2 diabetes were presented with pairs of hypothetical insulin therapy profiles (i.e. choice sets) with different levels of the attributes and were asked to choose the treatment option they preferred. Sociodemographic data and diabetes medication were also collected. Data were analysed using conditional logit regression and segmented models were also developed for the analysis of subgroups. A Two hundred and seventy four questionnaires were completed. The mean age (±SD) of participants was 56.7 ± 12.98 years, and 53% were men. Forty-nine percent of participants were insulin users, and 47 had type 1 diabetes. Overall, patients ideal insulin treatment would provide better glucose control, result in fewer adverse reactions, have the lowest cost, and be administered orally. There was a strong preference and highest mean WTP for glucose control followed by the risk attributes weight gain and hypoglycaemic events. Surprisingly, route of insulin administration was the least valued attribute. Stratification of the sample revealed that patients with higher incomes had a significant higher WTP for better glucose control and less adverse reactions compared to lower income groups. Moreover, the highest the income, the stronger the preference for an oral insulin, while inhaled insulin becomes less important for patients. Segmented models by insulin use and type of diabetes indicated that insulin naïve and type 2 diabetics had a greater aversion to the subcutaneous route. These findings suggest that there may be an important mental barrier to initiating insulin therapy; however, patients tend to accommodate to subcutaneous administration once they initiate therapy. This study illustrates the importance that patients with diabetes place on glucose control and how preferences for insulin therapy vary between subgroups. Specifically, efforts need to be made to overcome the mental barrier to initiating insulin therapy, which may lead to improved control, through improved compliance and ultimately reduce the financial burden of the disease and improve patients quality of life.

Les travaux présentés dans cette thèse s'inscrivent un contexte d'amélioration de la productivité des pièces en TA6V. La maîtrise de l'usinage de cet alliage constitue un enjeu majeur pour les sous-traitants comme l'entreprise SOFOP qui doivent suivre les montées en cadence des principaux programmes aéronautiques. La première partie, basée sur un état de l'art académique, s'attache à identifier différents critères d'usinabilité du matériau au travers de plusieurs échelles. Dans un second temps, la démarche du Couple Outil-Matière (COM) est mise en œuvre sur deux outils utilisés par l'industriel afin de déterminer un espace de fonctionnement des conditions opératoires garantissant une amélioration de la productivité. La confrontation entre les résultats de la campagne expérimentale du COM et de l'application en contexte industriel a permis de souligner le fort impact de la stratégie d'usinage sur la durée de vie de l'outil de coupe. L'influence sur les mécanismes d'usure de la vitesse de coupe, souvent utilisée comme paramètre d'ajustement de la durée de vie en production, ainsi que de l'engagement radial de l'outil inhérent au parcours a été investiguée au travers d'un dispositif expérimental spécialement équipé d'une caméra thermique. Les liens entre les champs de températures et l'usure de l'outil de coupe ont ensuite été établis par des analyses MEB et EDX. L'étude phénoménologique ne permettant pas de pondérer l'impact des parcours d'usinage sur la durée de vie de l'outil de coupe, une approche statistique a alors été adoptée. Basée sur la récolte de la puissance de coupe en usinage, les corrélations établies entre les caractéristiques des signaux et la durée de vie de l'outil ont abouti à la proposition d'une modélisation expérimentale, fiabilisée vers de deux applications industrielles : une méthode de prédiction en amont de la production et une approche de surveillance de l'étatd'usure de l'outil en usinage / The work presented in this thesis aims at improving productivity when manufacturing TA6V parts. Knowledge and control of the milling process for this titanium alloy are a key challenge particularly for medium size companies like SOFOP who try to answer the increasing aeronautical parts market demand. The first section is focused on machinability criteria which are discussed through several scales. Then, following the couple tool-material method, working zones of two tools are determined in order to achieve productivity improvements. This results, obtained through laboratory tests have been faced with their industrial application and showed the strong links between milling paths and tool life. Influence of cutting speed and radial engagement has been investigated with a specifically developed experimental bench, equipped with a thermal camera. Indeed, the rst parameter is often considered as an adjustment variable for tool life during the validation phase and the other one is deeply linked with tool path. Temperature fields and tool wear have been correlated thanks to SEM and EDX images. Given the fact that the phenomenological study is not able to weight the impact of the tool path on tool life, a statistical approach hase been adopted. Based on cutting power signal collection, correlations have been established between signal features and tool life and led to the proposal of a verified experimental model allowing to consider two industrial applications : a tool life prediction method during the industrialization phase and an online tool life monitoring approach