Th.--Droit. / Bibliogr. p. 141-143.

Thèse de droit soutenue à l'Université de Dijon le 8 juillet 1997. / En haut de la page de titre : Université de Bourgogne, Faculté de droit et de science politique.

Th.--Droit--Rennes 1, 1979.

Parmi les dommages de l'ADN, la cassure double-brin (CDB) constitue la lésion la plus toxique, puisqu'une seule CDB non réparée ou réparée de façon incorrecte peut conduire à la mort cellulaire. Cette toxicité est justement exploitée en clinique pour éradiquer les cellules tumorales. Parmi l'arsenal des molécules utilisées en chimiothérapie, les poisons de topoisomérase I (TOPO1), tel que la camptothécine (CPT), sont capables d'induire un type particulier de CDBs à une seule extrémité, générées lors de la collision entre la fourche de réplication et la TOPO1 bloquée sur l'ADN. Ces cassures sont réparées par recombinaison homologue (RH) puisqu'en absence de seconde extrémité, elles ne peuvent être substrats de la jonction d'extrémités non homologues (JENH) qui, pour ligaturer en nécessite deux. L'hétérodimère Ku, initiateur de la JENH est à la fois un détecteur majeur des CDBs de par son abondance nucléaire et sa forte affinité, et un puissant inhibiteur de la RH. Ainsi, pour la compréhension des mécanismes déterminants le choix de la voie de réparation adaptée à chaque type de CBD, la régulation de la liaison de Ku aux CDBs à une extrémité est donc une question cruciale. Dans ce contexte, mon premier projet de thèse a concerné la compréhension moléculaire du choix de la voie de réparation des CDBs à une extrémité. Par une technique de microscopie à haute résolution, j'ai d'abord montré que l'hétérodimère Ku et son partenaire la DNA-PKcs sont rapidement recrutés au niveau de ces dommages dans l'ADN de cellules humaines. J'ai ensuite démontré que grâce à la phosphorylation de CtIP par ATM et à l'action coordonnée des activités nucléases de MRE11 et CtIP, Ku est relargué des CDBs à une extrémité. La dissociation de la DNA-PKcs des CDBs à une extrémité dépend de sa phosphorylation par ATM au niveau du cluster ABCDE. A l'aide d'un mutant non phosphorylable de ce cluster, j'ai montré que le défaut de dissociation de la DNA-PKcs prévient le relargage de l'hétérodimère Ku dépendant de MRE11. Mes travaux suggèrent toutefois l'existence d'une voie additionnelle pouvant éliminer Ku de plus 50% des CDBs à une extrémité. Enfin, j'ai démontré que la persistance de Ku et de la DNA-PKcs aux extrémités de la cassure ne perturbe ni la résection longue distance ni la formation de filament de RAD51 mais compromet la survie cellulaire. Mon second projet de thèse a consisté à perturber les mécanismes contrôlant le choix de la voie de réparation des CDBs dans le but de potentialiser l'effet de la CPT. Comme l'inhibition d'ATM induit une sensibilisation dramatique des cellules en réplication à la CPT, il devrait être possible d'identifier d'autres sensibilisateurs à la CPT qui désorganiseraient la réparation des CDBs à une extrémité. Sur la base d'un test de cytotoxicité, j'ai réalisé un criblage phénotypique de la chimiothèque du NIH et identifié un antibiotique, la nitrofurantoïne (NTF) et l'hydrocortisone acétate (HCA) capables de potentialiser l'effet de la CPT. Si la sensibilisation par la NTF semble plutôt associée à la génération d'espèces oxygénées réactives (ROS) par nitroréduction de la molécule, celle induite par l'HCA n'a pas été reproduit et est toujours en cours d'investigation. Mes travaux de thèse contribuent à la compréhension des mécanismes du choix de la voie de réparation impliqués dans la tolérance des cellules à la CPT et ouvrent des perspectives de ciblage pour potentialiser son pouvoir anti-cancéreux. / DNA double-strand break (DSB) is the most toxic DNA damage, because a single mis- or un-repaired DSB can lead to cell death. This toxicity is exploited in clinics to eradicate tumoral cells. So, among molecules currently used in chemotherapy, topoisomerase 1 (TOPO1) poisons such as camptothecin (CPT), are able to generate a particular type of DSB bearing one single end (seDSBs); these lesions are created when a replication fork collides with the TOPO1 blocked on the DNA. They are repaired by homologous recombination (HR) because, devoid of a second end, they cannot be ligated by non-homologous end-joining (NHEJ). The Ku heterodimer, the initiator of the NHEJ is both a major detector of the DSBs due to its nuclear abundance and strong affinity, and a powerful HR inhibitor. Therefore, the regulation of Ku binding to one-ended DSB is a crucial question for the understanding of mechanisms determining the choice of the suitable DSB repair pathway. In this context, my first thesis project aimed at deciphering the molecular mechanisms responsible for the DNA repair pathway choice at seDSBs. Firstly, using High Resolution Microscopy, I demonstrated that Ku and DNA-PKcs are rapidly recruited on seDSBs. Then, I showed that ATM-dependent phosphorylation of CtIP and the epistatic and coordinated actions of MRE11 and CtIP nuclease activities are required to limit the stable loading of Ku on seDSBs. I established that DNA-PKcs removal from seDSBs relies on ATM-dependent phosphorylation of the ABCDE cluster. Using a non-phosphorylable mutant of this cluster, I demonstrated that impaired DNA-PKcs removal prevents MRE11 from releasing Ku. However, my work also suggested the existence of an additional mechanism that contributes to prevent Ku accumulation at 50% of seDSBs. Finally, I demonstrated that Ku and DNA-PKcs persistence on seDSBs does not impair long range resection and RAD51 recruitment but compromises cell survival. My second thesis project was dedicated to target the DSB repair pathway choice mechanisms in order to potentiate the effect of CPT. Indeed, since ATM inhibition increases drastically the death of replicative cells treated with CPT, we may identify others sensitizers able to disrupt the repair pathway choice. On the basis of a cytotoxicity assay on mouse embryonic fibroblasts (MEFs), I performed a phenotypic screening of the NIH Clinical Collection and identified the antibiotic nitrofurantoin (NTF) and hydrocortisone acetate (HCA) as a sensitizer of MEFs to CPT. However, sensitization induced by NTF does not depend on Ku but rather seems to rely on Reactive Oxygen Species (ROS) generation by nitroreduction of the molecule and sensitization induced by HCA is not reproducible and is still under investigation. My work contributes to extend the knowledge of the repair pathway choice mechanisms involved in cell tolerance to CPT and opens new opportunities to potentiate its anticancerous property.

L’étude du contrôle juridictionnel des clauses élusives et limitatives de responsabilité suppose une réflexion approfondie sur les différents fondements du contrôle juridictionnel des clauses élusives et limitatives de responsabilité ainsi que sur les modalités de l’exercice juridictionnel de telles clauses. Cette étude vise à proposer un aménagement équilibré des pouvoirs du juge en la matière. La surabondance des moyens permettant au juge de faire échec à l’application des clauses limitatives nous a conduit à s’interroger sur la possibilité d’une révision judiciaire de telles clauses. La mise en œuvre d’une disposition législative générale qui consacrerait le principe de validité de ces clauses et ses limites et qui autoriserait les juges à intervenir pour réviser une clause limitative de responsabilité semble indispensable. / The study of judicial control over elusive and limiting liability clauses supposes an in-depth reflection on the different foundations of the judicial control over these liability clauses and on the jurisdictional practices in this matter. The purpose of this study is to propose a well-balanced reform on the judge’s powers when it comes to elusive and limiting liability clauses. The overabundance of means that allows the judge to eliminate limiting clauses leads us to question whether or not he has the possibility to propose a judicial review of these clauses. The elaboration of a model legislation that defines the validity and limits of these clauses and authorizes the judges to modify theme sounds inevitable.

La présente thèse a pour objet d’identifier le préjudice financier par la distinction entre le dommage et le préjudice et de prévoir des règles d’indemnisation adaptées au fonctionnement des marchés financiers. Le préjudice financier a été défini comme celui qui résulte de la variation d’une valeur ou du cours d’un titre financier. Il ressort de cette définition que le préjudice financier « pur » doit être distingué d’autres types de préjudices et notamment de la perte de chance. Cette distinction s’impose parce que ces deux types préjudices ne sont pas indemnisés de la même manière. Il était donc primordial de souligner l’inadéquation de l’application systématique de la notion de perte de chance en matière financière. En effet, dans ses dernières décisions la Cour de cassation applique constamment la perte de chance. Cependant, cette jurisprudence amène à une limitation de l’indemnisation, car la perte de chance est indemnisée en fonction de la chance d’éviter le préjudice final et elle ne correspond jamais à la totalité du préjudice subi. Afin d’indemniser intégralement le préjudice de l’investisseur, il fallait essayer de démontrer que l’incertitude concernant le comportement de la victime en l’absence de la faute peut être levée en matière financière. Or, en principe, l’interposition de la décision de la victime entre la faute et le préjudice modifie les rapports de causalité. Toutefois, si on prend en compte l’impact de la faute sur le cours d’un titre, il sera possible d’établir le lien causal entre la prise de la décision d’investissement et la faute. Tel est notamment le cas lorsque la décision d’investissement est prise après une manipulation de marché. La perte de chance ne permet pas de prendre en compte la variation du cours causée par l’acte dommageable. Or, cette spécificité doit être prise en compte non seulement pour identifier le préjudice financier et mais aussi pour l’évaluer. L’identification du préjudice est possible par le recours à la distinction entre le dommage et le préjudice. Cette démarche permet d’établir le lien de causalité plus facilement. En effet, le préjudice a été analysé comme l’aboutissement d’un processus dommageable dans lequel il y a plusieurs événements qui interviennent. Dans la chaîne des événements, le préjudice financier apparaît comme une suite du dommage, lui-même causé par la faute. Ces éléments, à savoir la faute, le dommage et le préjudice, se relient entre eux par des liens causals. Or, s’il s’avère particulièrement difficile de prouver le lien de causalité entre la faute et le préjudice directement et notamment lorsque la décision d’investissement s’interpose entre la faute et le préjudice lui-même, il sera possible d’établir deux liens de causalité : le premier qui relie la faute au dommage et le deuxième qui relie le dommage au préjudice. Enfin, nous avons constaté que l’absence de règles spéciales en matière d’indemnisation et l’efficacité réduite des règles existantes nécessitent l’introduction des règles spécifiques adaptées au contexte financier. Deux séries de mesures ont été proposées afin d’améliorer le système existant. En premier lieu, on peut accroître l’efficacité du système par l’introduction de règles de procédure adaptées au contexte financier. En deuxième lieu, on peut prévoir un régime spécifique applicable au fond. S’agissant des règles de procédure, la présente étude a examiné plusieurs solutions possibles : la création d’in tribunal des marchés financiers, l’extension de l’action de groupe aux abus de marché, amélioration des modes alternatifs de règlement des conflits et la création de fonds d’indemnisation. S’agissant des règles de fond, le droit financier peut se doter d’un régime spécial de responsabilité afin d’assurer une meilleure lisibilité du droit français. / -This thesis aims to identify and solve some significant problems related to investor’s financial harm. The thesis proposes a method to establish the proof of the financial harm and discusses various measures of calculating damages. The thesis begins with a definition of the term financial harm and therefore attempts to identify the financial loss resulting from some harmful activities. The context in which the investor is harmed involves the distinction between “damnum”, i.e. the origin of the harm and its consequence, the “praejudicium “. The introduction of the distinction permits a new method for reliance’s proof between harmful activity and financial loss. In particular the distinction permits to observe that the proof of the loss is different when the investor’s decision is made but for the harmful activity and when the harmful activity intervenes after the investor’s decision. Therefore, proof of the loss and evaluation of damages are established in accordance with the origin of the harm. The thesis examines a possible change to the rules of causation and loss evaluation in order to improve investor’s compensation. In an attempt to remedy the gaps perceived in law Part II discusses the adoption of appropriate compensation schemes.

Ce mémoire est présenté à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'Université de Sherbrooke en vue de l'obtention du grade de maître ès sciences (M.Sc.) en radiobiologie (2009). Un jury a révisé les informations contenues dans ce mémoire. Il était composé de professeurs de la Faculté de médecine et des sciences de la santé soit : Darel Hunting PhD, directeur de recherche (département de médecine nucléaire et radiobiologie), Léon Sanche PhD, directeur de recherche (département de médecine nucléaire et radiobiologie), Richard Wagner PhD, membre du programme (département de médecine nucléaire et radiobiologie) et Guylain Boissonneault PhD, membre extérieur au programme (département de biochimie). Le 5-bromodéoxyuridine (BrdU), un analogue halogéné de la thymidine reconnu depuis les années 60 comme étant un excellent radiosensibilisateur. L'hypothèse la plus répandue au sujet de l'effet radio sensibilisant du BrdU est qu'il augmente le nombre de cassures simple et double brin lorsqu'il est incorporé dans l'ADN de la cellule et exposé aux radiations ionisantes. Toutefois, de nouvelles recherches semblent remettre en question les observations précédentes. Ces dernières études ont confirmé que le BrdU est un bon radiosensibilisateur, car il augmente les dommages radio-induits dans l'ADN. Mais, c'est en étant incorporé dans une région simple brin que le BrdU radiosensibilise l'ADN. Ces recherches ont également révélé pour la première fois un nouveau type de dommages produits lors de l'irradiation de l'ADN contenant du BrdU : les dimères interbrins. Le but de ces travaux de recherche est de déterminer si la présence de bromodéoxyuridine dans l'ADN augmente l'induction de bris simple et / ou double brin chez les cellules irradiées en utilisant de nouvelles techniques plus sensibles et spécifiques que celles utilisées auparavant. Pour ce faire, les essais comètes et la détection des foci H2AX phosphorylée pourraient permettre d'établir les effets engendrés par le BrdU au niveau cellulaire. Notre hypothèse (basée sur des résultats préliminaires effectués dans notre laboratoire) est que l'irradiation de l'ADN cellulaire en présence de BrdU augmentera le nombre de bris simple brin sans toutefois augmenter le nombre de bris double brin. Les résultats présentés dans ce mémoire semblent corroborer cette hypothèse. Les nouvelles méthodes d'analyse, soient l'essai comète et la détection des foci [gamma]-H2AX remettent en question ce qui a été dit sur le BrdU au sujet de l'induction des cassures double brin depuis plusieurs années. L'ensemble de ces nouveaux résultats effectué à l'aide de cellules ayant incorporées du BrdU sont en corrélation avec de précédents résultats obtenus dans notre laboratoire sur des oligonucléotides bromés. Ils réaffirment que l'irradiation combinée au BrdU augmente l'induction de bris simple brin mais pas de bris double brin. L'investigation approfondie des mécanismes d'action non élucidés du BrdU au niveau cellulaire et son utilisation à des moments stratégiques pendant le traitement de radiothérapie pourraient accroître son efficacité à des fins d'utilisation clinique.

Cette étude s’inscrit dans le cadre de l’amélioration des connaissances sur la dégradation photocatalytique des bioaérosols bactériens. La photocatalyse est une technique d’épuration basée sur l’excitation d’un semi-conducteur par un rayonnement le plus généralement ultraviolet. Cette technologie permet, en théorie, de minéraliser pas à pas les polluants. Or, si les conditions optimales ne sont pas réunies, la minéralisation incomplète peut conduire à des sous-produits de dégradation de toxicité potentiellement préoccupante.L’objectif de ces travaux a donc été d’apporter des éléments de compréhension quant aux mécanismes de dégradation photocatalytique d’un bioaérosol bactérien modèle d’E.coli, où de nombreux phénomènes sont couplés. Ainsi, pour distinguer les différents processus mis en jeu, deux approches expérimentales ont été menées. La première, nommée approche « batch », a permis d’isoler la réaction photocatalytique, à proprement parler, en étudiant les étapes d’inactivation, de libération de sous-produits et de minéralisation progressive. La seconde, appelée approche « dynamique » a permis quant à elle la mise en place d’un dispositif expérimental adapté à la dégradation photocatalytique d’un bioaérosol d’E.coli. Les capacités de la photocatalyse à inactiver et minéraliser des espèces bactériennes ont pu être démontrées. Les paramètres clés d’une dégradation efficace ont été mis en évidence et ont permis de décrire les verrous indispensables à une industrialisation sûre du procédé / This study comes within the scope of improving knowledge concerning the photocatalytic degradation of bacterial bioaerosol. Photocatalysis is a purification technology generally based on the excitation of a semiconductor by an ultraviolet radiation. This technology can, in theoretical ways, mineralize pollutants step by step. However, if optimal conditions are not gathered, this mineralization is incomplete and can lead to the formation of potentially toxic by-products. The aim of this work was therefore a better understanding of the mechanisms of photocatalytic degradation of a bacterial bioaerosol of E.coli, where numerous phenomenon are linked. Thus, to distinguish the different processes, two experimental approaches were used. The first one, called “batch approach”, allowed to consider the photocatalytic reaction itself, by studying the steps of inactivation, by-products formation and progressive mineralization. The second one, named “dynamic approach”, consisted to design an experimental setup suited to the photocatalytic degradation of a bioaerosol of E.coli. The abilities of photocatalysis to inactivate and mineralize bacteria could be demonstrated. The key parameters of an efficient degradation were highlighted and allowed to underline the problems to solve before having a safe industrialization of the photocatalysis

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.