De nombreuses initiatives ont été mises en places pour caractériser d'un point de vue moléculaire de grandes cohortes de cancers à partir de diverses sources biologiques dans l'espoir de comprendre les altérations majeures impliquées durant la tumorogénèse. Les données mesurées incluent l'expression des gènes, les mutations et variations de copy-number, ainsi que des signaux épigénétiques tel que la méthylation de l'ADN. De grands consortium tels que “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) ont déjà permis de rassembler plusieurs milliers d'échantillons cancéreux mis à la disposition du public. Nous contribuons dans cette thèse à analyser d'un point de vue mathématique les relations existant entre les différentes sources biologiques, valider et/ou généraliser des phénomènes biologiques à grande échelle par une analyse intégrative de données épigénétiques et génétiques.En effet, nous avons montré dans un premier temps que la méthylation de l'ADN était un marqueur substitutif intéressant pour jauger du caractère clonal entre deux cellules et permettait ainsi de mettre en place un outil clinique des récurrences de cancer du sein plus précis et plus stable que les outils actuels, afin de permettre une meilleure prise en charge des patients.D'autre part, nous avons dans un second temps permis de quantifier d'un point de vue statistique l'impact de la méthylation sur la transcription. Nous montrons l'importance d'incorporer des hypothèses biologiques afin de pallier au faible nombre d'échantillons par rapport aux nombre de variables.Enfin, nous montrons l'existence d'un phénomène biologique lié à l'apparition d'un phénotype d'hyperméthylation dans plusieurs cancers. Pour cela, nous adaptons des méthodes de régression en utilisant la similarité entre les différentes tâches de prédictions afin d'obtenir des signatures génétiques communes prédictives du phénotypes plus précises.En conclusion, nous montrons l'importance d'une collaboration biologique et statistique afin d'établir des méthodes adaptées aux problématiques actuelles en bioinformatique. / Several initiatives have been launched recently to investigate the molecular characterisation of large cohorts of human cancers with various high-throughput technologies in order to understanding the major biological alterations related to tumorogenesis. The information measured include gene expression, mutations, copy-number variations, as well as epigenetic signals such as DNA methylation. Large consortiums such as “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) have already gathered publicly thousands of cancerous and non-cancerous samples. We contribute in this thesis in the statistical analysis of the relationship between the different biological sources, the validation and/or large scale generalisation of biological phenomenon using an integrative analysis of genetic and epigenetic data.Firstly, we show the role of DNA methylation as a surrogate biomarker of clonality between cells which would allow for a powerful clinical tool for to elaborate appropriate treatments for specific patients with breast cancer relapses.In addition, we developed systematic statistical analyses to assess the significance of DNA methylation variations on gene expression regulation. We highlight the importance of adding prior knowledge to tackle the small number of samples in comparison with the number of variables. In return, we show the potential of bioinformatics to infer new interesting biological hypotheses.Finally, we tackle the existence of the universal biological phenomenon related to the hypermethylator phenotype. Here, we adapt regression techniques using the similarity between the different prediction tasks to obtain robust genetic predictive signatures common to all cancers and that allow for a better prediction accuracy.In conclusion, we highlight the importance of a biological and computational collaboration in order to establish appropriate methods to the current issues in bioinformatics that will in turn provide new biological insights.

Acquérir et traiter des données est de moins en moins coûteux, à la fois en matériel et en temps, mais encore faut-il pouvoir les analyser et les interpréter malgré leur complexité. La dimensionnalité est un des aspects de cette complexité intrinsèque. Pour aider à interpréter et à appréhender ces données le recours à la visualisation est indispensable au cours du processus d’analyse. La projection représente les données sous forme d’un nuage de points 2D, indépendamment du nombre de dimensions. Cependant cette technique de visualisation souffre de distorsions dues à la réduction de dimension, ce qui pose des problèmes d’interprétation et de confiance. Peu d’études ont été consacrées à la considération de l’impact de ces artefacts, ainsi qu’à la façon dont des utilisateurs non-familiers de ces techniques peuvent analyser visuellement une projection. L’approche soutenue dans cette thèse repose sur la prise en compte interactive des artefacts, afin de permettre à des analystes de données ou des non-experts de réaliser de manière fiable les tâches d’analyse visuelle des projections. La visualisation interactive des proximités colore la projection en fonction des proximités d’origine par rapport à une donnée de référence dans l’espace des données. Cette technique permet interactivement de révéler les artefacts de projection pour aider à appréhender les détails de la structure sous-jacente aux données. Dans cette thèse, nous revisitons la conception de cette technique et présentons ses apports au travers de deux expérimentations contrôlées qui étudient l’impact des artefacts sur l’analyse visuelle des projections. Nous présentons également une étude de l’espace de conception d’une technique basée sur la métaphore de lentille et visant à s’affranchir localement des problématiques d’artefacts de projection. / The cost of data acquisition and processing has radically decreased in both material and time. But we also need to analyze and interpret the large amounts of complex data that are stored. Dimensionality is one aspect of their intrinsic complexity. Visualization is essential during the analysis process to help interpreting and understanding these data. Projection represents data as a 2D scatterplot, regardless the amount of dimensions. However, this visualization technique suffers from artifacts due to the dimensionality reduction. Its lack of reliability implies issues of interpretation and trust. Few studies have been devoted to the consideration of the impact of these artifacts, and especially to give feedbacks on how non-expert users can visually analyze projections. The main approach of this thesis relies on an taking these artifacts into account using interactive techniques, in order to allow data scientists or non-expert users to perform a trustworthy visual analysis of projections. The interactive visualization of the proximities applies a coloring of the original proximities relatives to a reference in the data-space. This interactive technique allows revealing projection artifacts in order to help grasping details of the underlying data-structure. In this thesis, we redesign this technique and we demonstrate its potential by presenting two controlled experiments studying the impact of artifacts on the visual analysis of projections. We also present a design-space based on the lens metaphor, in order to improve this technique and to locally visualize a projection free of artifacts issues.

Le thème principal d'étude de cette thèse est la modélisation et la classification des données de grande<br />dimension. Partant du postulat que les données de grande dimension vivent dans des sous-espaces de<br />dimensions intrinsèques inférieures à la dimension de l'espace original et que les données de classes<br />différentes vivent dans des sous-espaces différents dont les dimensions intrinsèques peuvent être aussi<br />différentes, nous proposons une re-paramétrisation du modèle de mélange gaussien. En forçant certains<br />paramètres à être communs dans une même classe ou entre les classes, nous exhibons une famille de 28 modèles gaussiens adaptés aux données de grande dimension, allant du modèle le plus général au modèle le plus parcimonieux. Ces modèles gaussiens sont ensuite utilisés pour la discrimination et la classification<br />automatique de données de grande dimension. Les classifieurs associés à ces modèles sont baptisés respectivement High Dimensional Discriminant Analysis (HDDA) et High Dimensional Data Clustering (HDDC) et<br />leur construction se base sur l'estimation par la méthode du maximum de vraisemblance des paramètres du<br />modèle. La nature de notre re-paramétrisation permet aux méthodes HDDA et HDDC de ne pas être perturbées par le mauvais conditionnement ou la singularité des matrices de covariance empiriques des classes et d'être<br />efficaces en terme de temps de calcul. Les méthodes HDDA et HDDC sont ensuite mises en dans le cadre d'une<br />approche probabiliste de la reconnaissance d'objets dans des images. Cette approche, qui peut être<br />supervisée ou faiblement supervisée, permet de localiser de manière probabiliste un objet dans une<br />nouvelle image. Notre approche est validée sur des bases d'images récentes et comparée aux meilleures<br />méthodes actuelles de reconnaissance d'objets.

Les séquences d'ADN peuvent être considérées comme des textes écrits dans un alphabet de 4 lettres. Des techniques inspirées de l'analyse textuelle permettent donc de les caractériser, entre autres à partir de fréquences d'apparition de courtes suites de caractères (les oligonucléotides ou mots). L'ensemble des fréquences des mots d'une longueur donnée est appelé « signature génomique » (cet ensemble est spécifique de l'espèce, ce qui justifie le terme de « signature »). La signature d'espèce est observable sur la plupart des courts fragments d'ADN, ce qui donne à penser qu'elle résulte d'un « style d'écriture ». De plus, la proximité entre espèces du point de vue de la signature génomique correspond bien souvent à une proximité en terme taxonomique. Pourtant, l'analyse des signatures génomiques se confronte rapidement à des limitations dues à la malédiction de la dimension. En effet, les données de grande dimension (la signature génomique a généralement 256 dimensions) montrent des propriétés qui mettent en défaut l'intuition. Par exemple, le phénomène de concentration des distances euclidiennes est bien connu.<br />Partant de ces constatations, nous avons mis en place des procédures d'évaluation des distances entre signatures de façon à rendre plus manifeste les informations biologiques sur lesquelles s'appuient nos analyses. Une méthode de projection non-linéaire des voisinages y est associée ce qui permet de s'affranchir des problèmes de grande dimension et de visualiser l'espace occupé par les données. L'analyse des relations entre les signatures pose le problème de la contribution de chaque variable (les mots) à la distance entre les signatures. Un Z-score original basé sur la variation de la fréquence des mots le long des génomes a permis de quantifier ces contributions. L'étude des variations de l'ensemble des fréquences le long d'un génomes permet d'extraire des segments originaux. Une méthode basée sur l'analyse du signal permet d'ailleurs de segmenter précisément ces zones originales.<br />Grâce à cet ensemble de méthodes, nous proposons des résultats biologiques. En particulier, nous mettons en évidence une organisation de l'espace des signatures génomiques cohérente avec la taxonomie des espèces. De plus, nous constatons la présence d'une syntaxe de l'ADN : il existe des « mots à caractère syntaxique » et des « mots à caractère sémantique », la signature s'appuyant surtout sur les mots à caractère syntaxique. Enfin, l'analyse des signatures le long du génome permet une détection et une segmentation précise des ARN et de probables transferts horizontaux. Une convergence du style des transferts horizontaux vers la signature de l'hôte a d'ailleurs pu être observée.<br />Des résultats variés ont été obtenus par analyse des signatures. Ainsi, la simplicité d'utilisation et la rapidité de l'analyse des séquences par signatures en font un outil puissant pour extraire de l'information biologique à partir des génomes.

Nous abordons le problème de la classification d'individus à partir d'observations dites " complexes " en ce sens qu'elles ne vérifient pas certaines des hypothèses simplificatrices classiquement adoptées. Dans ce travail, les individus à classer sont supposés dépendants les uns des autres. L'approche adoptée est une approche probabiliste fondée sur une modélisation markovienne. Trois problèmes de classification sont abordés.<br />Le premier concerne la classification de données lorsque celles-ci sont de grande dimension. Pour un tel problème, nous adoptons un modèle markovien gaussien non diagonal tirant partie du fait que la plupart des observations de grande dimension vivent en réalité dans des sous-espaces propres à chacune des classes et dont les dimensions intrinsèques sont faibles. De ce fait, le nombre de paramètres libres du modèle reste raisonnable.<br />Le deuxième point abordé s'attache à relâcher l'hypothèse simplificatrice de bruit indépendant unimodal, et en particulier gaussien. Nous considérons pour cela le modèle récent de champ de Markov triplet et proposons une nouvelle famille de Markov triplet adaptée au cadre d'une classification supervisée. Nous illustrons la flexibilité et les performances de nos modèles sur une application à la reconnaissance d'images réelles de textures.<br />Enfin, nous nous intéressons au problème de la classification d'observations dites incomplètes, c'est-à-dire pour lesquelles certaines valeurs sont manquantes. Nous développons pour cela une méthode markovienne ne nécessitant pas le remplacement préalable des observations manquantes. Nous présentons une application de cette méthodologie à un problème réel de classification de gènes.

L'évolution des technologies actuelles permet de traiter un grand nombre d'expériences (ou de simulations) et d'envisager un nombre important de paramètres. Cette situation conduit à des matrices de grande, voire très grande, dimension et nécessite le développement de nouveaux outils pour évaluer et visualiser ces données et, le cas échéant, en réduire la dimension. L'évaluation de la qualité de l'information apportée par l'ensemble de points constituant une base de données ou un plan d'expériences peut se faire au travers de critères basés sur des calculs de distance, qui renseigneront sur l'uniformité de la répartition dans l'espace multidimensionnel. Parmi les méthodes de visualisation, l'Analyse en Composantes Curvilignes a l'avantage de projeter des données en grande dimension dans un espace bidimensionnel en préservant la topologie locale, ce qui peut aider à détecter des amas de points ou des zones lacunaires. La réduction de dimension s'appuie sur une sélection judicieuse de sous-ensembles de points ou de variables, via des algorithmes. Les performances de ces méthodes ont été évaluées sur des cas d'étude issus des études QSAR, de la spectroscopie et de la simulation numérique. / Technological progress has now made many experiments (or simulations) possible, along with taking into account a large number of parameters, which result in (very) high-dimensional matrix requiring the development of new tools to assess and visualize the data and, if necessary, to reduce the dimension. The quality of the information provided by all points of a database or an experimental design can be assessed using criteria based on distances that will inform about the uniformity of repartition in a multidimensional space. Among the visualization methods, Curvilinear Component Analysis has the advantage of projecting high-dimensional data in a two-dimensional space with respect to the local topology. This also enables the detection of clusters of points or gaps. The dimensional reduction is based on a judicious selection of subsets of points or variables, via accurate algorithms. The performance of these methods was assessed on case studies of QSAR, spectroscopy and numeric simulation.

Avec la révolution récente de la génomique et la médecine stratifiée, le développement de signatures moléculaires devient de plus en plus important pour prédire le pronostic (biomarqueurs pronostiques) ou l’effet d’un traitement (biomarqueurs prédictifs) de chaque patient. Cependant, la grande quantité d’information disponible rend la découverte de faux positifs de plus en plus fréquente dans la recherche biomédicale. La présence de données de grande dimension (nombre de biomarqueurs ≫ taille d’échantillon) soulève de nombreux défis statistiques tels que la non-identifiabilité des modèles, l’instabilité des biomarqueurs sélectionnés ou encore la multiplicité des tests.L’objectif de cette thèse a été de proposer et d’évaluer des méthodes statistiques pour l’identification de ces biomarqueurs et l’élaboration d’une prédiction individuelle des probabilités de survie pour des nouveaux patients à partir d’un modèle de régression de Cox. Pour l’identification de biomarqueurs en présence de données de grande dimension, la régression pénalisée lasso est très largement utilisée. Dans le cas de biomarqueurs pronostiques, une extension empirique de cette pénalisation a été proposée permettant d’être plus restrictif sur le choix du paramètre λ dans le but de sélectionner moins de faux positifs. Pour les biomarqueurs prédictifs, l’intérêt s’est porté sur les interactions entre le traitement et les biomarqueurs dans le contexte d’un essai clinique randomisé. Douze approches permettant de les identifier ont été évaluées telles que le lasso (standard, adaptatif, groupé ou encore ridge+lasso), le boosting, la réduction de dimension des effets propres et un modèle implémentant les effets pronostiques par bras. Enfin, à partir d’un modèle de prédiction pénalisé, différentes stratégies ont été évaluées pour obtenir une prédiction individuelle pour un nouveau patient accompagnée d’un intervalle de confiance, tout en évitant un éventuel surapprentissage du modèle. La performance des approches ont été évaluées au travers d’études de simulation proposant des scénarios nuls et alternatifs. Ces méthodes ont également été illustrées sur différents jeux de données, contenant des données d’expression de gènes dans le cancer du sein. / With the recent revolution in genomics and in stratified medicine, the development of molecular signatures is becoming more and more important for predicting the prognosis (prognostic biomarkers) and the treatment effect (predictive biomarkers) of each patient. However, the large quantity of information has rendered false positives more and more frequent in biomedical research. The high-dimensional space (i.e. number of biomarkers ≫ sample size) leads to several statistical challenges such as the identifiability of the models, the instability of the selected coefficients or the multiple testing issue.The aim of this thesis was to propose and evaluate statistical methods for the identification of these biomarkers and the individual predicted survival probability for new patients, in the context of the Cox regression model. For variable selection in a high-dimensional setting, the lasso penalty is commonly used. In the prognostic setting, an empirical extension of the lasso penalty has been proposed to be more stringent on the estimation of the tuning parameter λ in order to select less false positives. In the predictive setting, focus has been given to the biomarker-by-treatment interactions in the setting of a randomized clinical trial. Twelve approaches have been proposed for selecting these interactions such as lasso (standard, adaptive, grouped or ridge+lasso), boosting, dimension reduction of the main effects and a model incorporating arm-specific biomarker effects. Finally, several strategies were studied to obtain an individual survival prediction with a corresponding confidence interval for a future patient from a penalized regression model, while limiting the potential overfit.The performance of the approaches was evaluated through simulation studies combining null and alternative scenarios. The methods were also illustrated in several data sets containing gene expression data in breast cancer.

Le thème principal de cette thèse est d'étudier la détection d'anomalies dans des flux de données de grande dimension avec une application spécifique au \emph{Health Monitoring} des moteurs d'avion. Dans ce travail, on considère que le problème de la détection d'anomalies est un problème d'apprentissage non supervisée. Les données modernes, notamment celles issues de la surveillance des systèmes industriels sont souvent des flux d'observations de grande dimension, puisque plusieurs mesures sont prises à de hautes fréquences et à un horizon de temps qui peut être infini. De plus, les données peuvent contenir des anomalies (pannes) du système surveillé. La plupart des algorithmes existants ne peuvent pas traiter des données qui ont ces caractéristiques. Nous introduisons d'abord un algorithme de clustering probabiliste offline dans des sous-espaces pour des données de grande dimension qui repose sur l'algorithme d'espérance-maximisation (EM) et qui est, en plus, robuste aux anomalies grâce à la technique du trimming. Ensuite, nous nous intéressons à la question du clustering probabiliste online de flux de données de grande dimension en développant l'inférence online du modèle de mélange d'analyse en composantes principales probabiliste. Pour les deux méthodes proposées, nous montrons leur efficacité sur des données simulées et réelles, issues par exemple des moteurs d'avion. Enfin, nous développons une application intégrée pour le Health Monitoring des moteurs d'avion dans le but de détecter des anomalies de façon dynamique. Le système proposé introduit des techniques originales de détection et de visualisation d'anomalies reposant sur les cartes auto-organisatrices. Des résultats de détection sont présentés et la question de l'identification des anomalies est aussi discutée.

L'analyse statistique de données de séquençage à haut débit (NGS) pose des questions computationnelles concernant la modélisation et l'inférence, en particulier à cause de la grande dimension des données. Le travail de recherche dans ce manuscrit porte sur des méthodes de réductions de dimension hybrides, basées sur des approches de compression (représentation dans un espace de faible dimension) et de sélection de variables. Des développements sont menés concernant la régression "Partial Least Squares" parcimonieuse (supervisée) et les méthodes de factorisation parcimonieuse de matrices (non supervisée). Dans les deux cas, notre objectif sera la reconstruction et la visualisation des données. Nous présenterons une nouvelle approche de type PLS parcimonieuse, basée sur une pénalité adaptative, pour la régression logistique. Cette approche sera utilisée pour des problèmes de prédiction (devenir de patients ou type cellulaire) à partir de l'expression des gènes. La principale problématique sera de prendre en compte la réponse pour écarter les variables non pertinentes. Nous mettrons en avant le lien entre la construction des algorithmes et la fiabilité des résultats.Dans une seconde partie, motivés par des questions relatives à l'analyse de données "single-cell", nous proposons une approche probabiliste pour la factorisation de matrices de comptage, laquelle prend en compte la sur-dispersion et l'amplification des zéros (caractéristiques des données single-cell). Nous développerons une procédure d'estimation basée sur l'inférence variationnelle. Nous introduirons également une procédure de sélection de variables probabiliste basée sur un modèle "spike-and-slab". L'intérêt de notre méthode pour la reconstruction, la visualisation et le clustering de données sera illustré par des simulations et par des résultats préliminaires concernant une analyse de données "single-cell". Toutes les méthodes proposées sont implémentées dans deux packages R: plsgenomics et CMF / The statistical analysis of Next-Generation Sequencing data raises many computational challenges regarding modeling and inference, especially because of the high dimensionality of genomic data. The research work in this manuscript concerns hybrid dimension reduction methods that rely on both compression (representation of the data into a lower dimensional space) and variable selection. Developments are made concerning: the sparse Partial Least Squares (PLS) regression framework for supervised classification, and the sparse matrix factorization framework for unsupervised exploration. In both situations, our main purpose will be to focus on the reconstruction and visualization of the data. First, we will present a new sparse PLS approach, based on an adaptive sparsity-inducing penalty, that is suitable for logistic regression to predict the label of a discrete outcome. For instance, such a method will be used for prediction (fate of patients or specific type of unidentified single cells) based on gene expression profiles. The main issue in such framework is to account for the response to discard irrelevant variables. We will highlight the direct link between the derivation of the algorithms and the reliability of the results. Then, motivated by questions regarding single-cell data analysis, we propose a flexible model-based approach for the factorization of count matrices, that accounts for over-dispersion as well as zero-inflation (both characteristic of single-cell data), for which we derive an estimation procedure based on variational inference. In this scheme, we consider probabilistic variable selection based on a spike-and-slab model suitable for count data. The interest of our procedure for data reconstruction, visualization and clustering will be illustrated by simulation experiments and by preliminary results on single-cell data analysis. All proposed methods were implemented into two R-packages "plsgenomics" and "CMF" based on high performance computing

Le thème principal de cette thèse est d’étudier la détection d’anomalies dans des flux de données de grande dimension avec une application spécifique au Health Monitoring des moteurs d’avion. Dans ce travail, on considère que le problème de la détection d’anomalies est un problème d’apprentissage non supervisée. Les données modernes, notamment celles issues de la surveillance des systèmes industriels sont souvent des flux d’observations de grande dimension, puisque plusieurs mesures sont prises à de hautes fréquences et à un horizon de temps qui peut être infini. De plus, les données peuvent contenir des anomalies (pannes) du système surveillé. La plupart des algorithmes existants ne peuvent pas traiter des données qui ont ces caractéristiques. Nous introduisons d’abord un algorithme de clustering probabiliste offline dans des sous-espaces pour des données de grande dimension qui repose sur l’algorithme d’espérance-maximisation (EM) et qui est, en plus, robuste aux anomalies grâce à la technique du trimming. Ensuite, nous nous intéressons à la question du clustering probabiliste online de flux de données de grande dimension en développant l’inférence online du modèle de mélange d’analyse en composantes principales probabiliste. Pour les deux méthodes proposées, nous montrons leur efficacité sur des données simulées et réelles, issues par exemple des moteurs d’avion. Enfin, nous développons une application intégrée pour le Health Monitoring des moteurs d’avion dans le but de détecter des anomalies de façon dynamique. Le système proposé introduit des techniques originales de détection et de visualisation d’anomalies reposant sur les cartes auto-organisatrices. Des résultats de détection sont présentés et la question de l’identification des anomalies est aussi discutée. / The subject of this Thesis is to study anomaly detection in high-dimensional data streams with a specific application to aircraft engine Health Monitoring. In this work, we consider the problem of anomaly detection as an unsupervised learning problem. Modern data, especially those is-sued from industrial systems, are often streams of high-dimensional data samples, since multiple measurements can be taken at a high frequency and at a possibly infinite time horizon. More-over, data can contain anomalies (malfunctions, failures) of the system being monitored. Most existing unsupervised learning methods cannot handle data which possess these features. We first introduce an offline subspace clustering algorithm for high-dimensional data based on the expectation-maximization (EM) algorithm, which is also robust to anomalies through the use of the trimming technique. We then address the problem of online clustering of high-dimensional data streams by developing an online inference algorithm for the popular mixture of probabilistic principal component analyzers (MPPCA) model. We show the efficiency of both methods on synthetic and real datasets, including aircraft engine data with anomalies. Finally, we develop a comprehensive application for the aircraft engine Health Monitoring domain, which aims at detecting anomalies in aircraft engine data in a dynamic manner and introduces novel anomaly detection visualization techniques based on Self-Organizing Maps. Detection results are presented and anomaly identification is also discussed.