L’explosion du nombre de séquences permet à la phylogénomique, c’est-à-dire l’étude des liens de parenté entre espèces à partir de grands alignements multi-gènes, de prendre son essor. C’est incontestablement un moyen de pallier aux erreurs stochastiques des phylogénies simple gène, mais de nombreux problèmes demeurent malgré les progrès réalisés dans la modélisation du processus évolutif. Dans cette thèse, nous nous attachons à caractériser certains aspects du mauvais ajustement du modèle aux données, et à étudier leur impact sur l’exactitude de l’inférence. Contrairement à l’hétérotachie, la variation au cours du temps du processus de substitution en acides aminés a reçu peu d’attention jusqu’alors. Non seulement nous montrons que cette hétérogénéité est largement répandue chez les animaux, mais aussi que son existence peut nuire à la qualité de l’inférence phylogénomique. Ainsi en l’absence d’un modèle adéquat, la suppression des colonnes hétérogènes, mal gérées par le modèle, peut faire disparaître un artéfact de reconstruction. Dans un cadre phylogénomique, les techniques de séquençage utilisées impliquent souvent que tous les gènes ne sont pas présents pour toutes les espèces. La controverse sur l’impact de la quantité de cellules vides a récemment été réactualisée, mais la majorité des études sur les données manquantes sont faites sur de petits jeux de séquences simulées. Nous nous sommes donc intéressés à quantifier cet impact dans le cas d’un large alignement de données réelles. Pour un taux raisonnable de données manquantes, il appert que l’incomplétude de l’alignement affecte moins l’exactitude de l’inférence que le choix du modèle. Au contraire, l’ajout d’une séquence incomplète mais qui casse une longue branche peut restaurer, au moins partiellement, une phylogénie erronée. Comme les violations de modèle constituent toujours la limitation majeure dans l’exactitude de l’inférence phylogénétique, l’amélioration de l’échantillonnage des espèces et des gènes reste une alternative utile en l’absence d’un modèle adéquat. Nous avons donc développé un logiciel de sélection de séquences qui construit des jeux de données reproductibles, en se basant sur la quantité de données présentes, la vitesse d’évolution et les biais de composition. Lors de cette étude nous avons montré que l’expertise humaine apporte pour l’instant encore un savoir incontournable. Les différentes analyses réalisées pour cette thèse concluent à l’importance primordiale du modèle évolutif. / The explosion of sequence number allows for phylogenomics, the study of species relationships based on large multi-gene alignments, to flourish. Without any doubt, phylogenomics is essentially an efficient way to eliminate the problems of single gene phylogenies due to stochastic errors, but numerous problems remain despite obvious progress realized in modeling evolutionary process. In this PhD-thesis, we are trying to characterize some consequences of a poor model fit and to study their impact on the accuracy of the phylogenetic inference. In contrast to heterotachy, the variation in the amino acid substitution process over time did not attract so far a lot of attention. We demonstrate that this heterogeneity is frequently observed within animals, but also that its existence can interfere with the quality of phylogenomic inference. In absence of an adequate model, the elimination of heterogeneous columns, which are poorly handled by the model, can eliminate an artefactual reconstruction. In a phylogenomic framework, the sequencing strategies often result in a situation where some genes are absent for some species. The issue about the impact of the quantity of empty cells was recently relaunched, but the majority of studies on missing data is performed on small datasets of simulated sequences. Therefore, we were interested on measuring the impact in the case of a large alignment of real data. With a reasonable amount of missing data, it seems that the accuracy of the inference is influenced rather by the choice of the model than the incompleteness of the alignment. For example, the addition of an incomplete sequence that breaks a long branch can at least partially re-establish an artefactual phylogeny. Because, model violations are always representing the major limitation of the accuracy of the phylogenetic inference, the improvement of species and gene sampling remains a useful alternative in the absence of an adequate model. Therefore, we developed a sequence-selection software, which allows the reproducible construction of datasets, based on the quantity of data, their evolutionary speed and their compositional bias. During this study, we did realize that the human expertise still furnishes an indispensable knowledge. The various analyses performed in the course of this PhD thesis agree on the primordial importance of the model of sequence evolution.

Dans cette thèse, nous nous focalisons sur le problème de la décomposition polyadique minimale de tenseurs de dimension trois, problème auquel on se réfère généralement sous différentes terminologies : « Polyadique Canonique » (CP en anglais), « CanDecomp », ou encore « Parafac ». Cette décomposition s'avère très utile dans un très large panel d'applications. Cependant, nous nous concentrons ici sur la spectroscopie de fluorescence appliquée à des données environnementales particulières de type échantillons d'eau qui pourront avoir été collectés en divers endroits ou différents moments. Ils contiennent un mélange de plusieurs molécules organiques et l'objectif des traitements numériques mis en œuvre est de parvenir à séparer et à ré-estimer ces composés présents dans les échantillons étudiés. Par ailleurs, dans plusieurs applications comme l'imagerie hyperspectrale ou justement, la chimiométrie, il est intéressant de contraindre les matrices de facteurs recherchées à être réelles et non négatives car elles sont représentatives de quantités physiques réelles non négatives (spectres, fractions d'abondance, concentrations, ...etc.). C'est pourquoi tous les algorithmes développés durant cette thèse l'ont été dans ce cadre (l'avantage majeur de cette contrainte étant de rendre le problème d'approximation considéré bien posé). Certains de ces algorithmes reposent sur l'utilisation de méthodes proches des fonctions barrières, d'autres approches consistent à paramétrer directement les matrices de facteurs recherchées par des carrés. / In this manuscript, we focus on the minimal polyadic decomposition of third order tensors, which is often referred to: “Canonical Polyadic” (CP), “CanDecomp”, or “Parafac”. This decomposition is useful in a very wide panel of applications. However, here, we only address the problem of fluorescence spectroscopy applied to environment data collected in different locations or times. They contain a mixing of several organic components and the goal of the used processing is to separate and estimate these components present in the considered samples. Moreover, in some applications like hyperspectral unmixing or chemometrics, it is useful to constrain the wanted loading matrices to be real and nonnegative, because they represent nonnegative physical data (spectra, abundance fractions, concentrations, etc...). That is the reason why all the algorithms developed here take into account this constraint (the main advantage is to turn the approximation problem into a well-posed one). Some of them rely on methods close to barrier functions, others consist in a parameterization of the loading matrices with the help of squares. Many optimization algorithms were considered: gradient approaches, nonlinear conjugate gradient, that fits well with big dimension problems, Quasi-Newton (BGFS and DFP) and finally Levenberg-Marquardt. Two versions of these algorithms have been considered: “Enhanced Line Search” version (ELS, enabling to escape from local minima) and the “backtracking” version (alternating with ELS).

Dans l'étude du vieillissement cérébral, le suivi des personnes âgées est soumis à une forte sélection avec un risque de décès associé à de faibles performances cognitives. La modélisation de l'histoire naturelle du vieillissement cognitif est complexe du fait de données longitudinales et données de survie incomplètes. Par ailleurs, un déclin accru des performances cognitives est souvent observé avant le diagnostic de démence sénile, mais le début de cette accélération n'est pas facile à identifier. Les profils d'évolution peuvent être variés et associés à des risques différents de survenue d'un événement; cette hétérogénéité des déclins cognitifs de la population des personnes âgées doit être prise en compte. Ce travail a pour objectif d'étudier des modèles conjoints pour données longitudinales et données de survie incomplètes afin de décrire l'évolution cognitive chez les personnes âgées. L'utilisation d'approches à variables latentes a permis de tenir compte de ces phénomènes sous-jacents au vieillissement cognitif que sont l'hétérogénéité et l'accélération du déclin. Au cours d'un premier travail, nous comparons deux approches pour tenir compte des données manquantes dans l'étude d'un processus longitudinal. Dans un second travail, nous proposons un modèle conjoint à état latent pour modéliser simultanément l'évolution cognitive et son accélération pré-démentielle, le risque de démence et le risque de décès. / In cognitive ageing study, older people are highly selected by a risk of death associated with poor cognitive performances. Modeling the natural history of cognitive decline is difficult in presence of incomplete longitudinal and survival data. Moreover, the non observed cognitive decline acceleration beginning before the dementia diagnosis is difficult to evaluate. Cognitive decline is highly heterogeneous, e.g. there are various patterns associated with different risks of survival event. The objective is to study joint models for incomplete longitudinal and survival data to describe the cognitive evolution in older people. Latent variable approaches were used to take into account the non-observed mechanisms, e.g. heterogeneity and decline acceleration. First, we compared two approaches to consider missing data in longitudinal data analysis. Second, we propose a joint model with a latent state to model cognitive evolution and its pre-dementia acceleration, dementia risk and death risk.

La qualité de vie relative à la santé (QdV) est désormais un des objectifs majeurs des essais cliniques en cancérologie pour pouvoir s’assurer du bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Cependant, les résultats des données de QdV restent encore peu pris en compte en pratique clinique en raison de la nature subjective et dynamique de la QdV. De plus, les méthodes statistiques pour son analyse longitudinale doivent être capables de tenir compte de l’occurrence des données manquantes et d’un potentiel effet Response Shift reflétant l’adaptation du patient vis-à-vis de la maladie et de la toxicité du traitement. Ces méthodes doivent enfin proposer des résultats facilement compréhensibles par les cliniciens.Dans cette optique, les objectifs de ce travail ont été de faire le point sur ces facteurs limitants et de proposer des méthodes adéquates pour une interprétation robuste des données de QdV longitudinales. Ces travaux sont centrés sur la méthode du temps jusqu’à détérioration d’un score de QdV (TJD), en tant que modalité d’analyse longitudinale, ainsi que sur la caractérisation de l’occurrence de l’effet Response Shift.Les travaux menés ont donné lieu à la création d’un package R pour l’analyse longitudinale de la QdV selon la méthode du TJD avec une interface facile d’utilisation. Certaines recommandations ont été proposées sur les définitions de TJD à appliquer selon les situations thérapeutiques et l’occurrence ou non d’un effet Response Shift. Cette méthode attractive pour les cliniciens a été appliquée dans le cadre de deux essais de phase précoces I et IL La méthode de pondération par probabilité inversée du score de propension a été investiguée conjointement avec la méthode du TJD afin de tenir compte de l’occurrence de données manquantes dépendant des caractéristiques des patients. Une comparaison de trois approches statistiques pour l’analyse longitudinale a montré la performance du modèle linéaire mixte et permet de donner quelques recommandations pour l’analyse longitudinale selon le design de l’étude. Cette étude a également montré l’impact de l’occurrence de données manquantes informatives sur les méthodes d’analyse longitudinale. Des analyses factorielles et modèles issus de la théorie de réponse à l’item ont montré leur capacité à caractériser la Response Shift conjointement avec la méthode Then-test. Enfin, bien que les modèles à équation structurelles soient régulièrement appliqués pour caractériser cet effet sur le questionnaire de QdV générique SF-36, ils semblent peu adaptés à la structure des questionnaires spécifiques du cancer du groupe « European Organization of Research and Treatment of Cancer » (EORTC / Health-related quality of life (HRQoL) has become one of the major objectives of oncology clinical trials to ensure the clinical benefit of new treatment strategies for the patient. However, the results of HRQoL data remain poorly used in clinical practice due to the subjective and dynamic nature of HRQoL. Moreover, statistical methods for its longitudinal analysis hâve to take into account the occurrence of missing data and the potential Response Shift effect reflecting patient’s adaptation of the disease and treatment toxicities. Finally, these methods should also propose some results easy understandable for clinicians.In this context, this work aimed to review these limiting factors and to propose some suitable methods for a robust interprétation of longitudinal HRQoL data. This work is focused on both the Time to HRQoL score détérioration (TTD) as a modality of longitudinal analysis and the characterization of the occurrence of the Response Shift effect.This work has resulted in the création of an R package for the longitudinal HRQoL analysis according to the TTD with an easy to use interface. Some recommendations were proposed on the définitions of the TTD to apply according to the therapeutic settings and the potential occurrence of the Response Shift effect. This attractive method was applied in two early stage I and II trials. The inverse probability weighting method of the propensity score was investigated in conjunction with the TTD method to take into account the occurrence of missing data depending on patients’ characteristics. A comparison between three statistical approaches for the longitudinal analysis showed the performance of the linear mixed model and allows to give some recommendations for the longitudinal analysis according to the study design. This study also highlighted the impact of the occurrence of informative missing data on the longitudinal statistical methods. Factor analyses and Item Response Theory models showed their ability to characterize the occurrence of the Response Shift in conjunction with the Then- test method. Finally, although the structural équations modeling are often used to characterize this effect on the SF-36 generic questionnaire, they seem not appropriated to the particular structure of the HRQoL cancer spécifie questionnaires of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) HRQoL group

Les données manquantes constituent un challenge commun en reconnaissance de forme et traitement de signal. Une grande partie des techniques actuelles de ces domaines ne gère pas l'absence de données et devient inutilisable face à des jeux incomplets. L'absence de données conduit aussi à une perte d'information, des difficultés à interpréter correctement le reste des données présentes et des résultats biaisés notamment avec de larges sous-séquences absentes. Ainsi, ce travail de thèse se focalise sur la complétion de larges séquences manquantes dans les séries monovariées puis multivariées peu ou faiblement corrélées. Un premier axe de travail a été une recherche d'une requête similaire à la fenêtre englobant (avant/après) le trou. Cette approche est basée sur une comparaison de signaux à partir d'un algorithme d'extraction de caractéristiques géométriques (formes) et d'une mesure d'appariement élastique (DTW - Dynamic Time Warping). Un package R CRAN a été développé, DTWBI pour la complétion de série monovariée et DTWUMI pour des séries multidimensionnelles dont les signaux sont non ou faiblement corrélés. Ces deux approches ont été comparées aux approches classiques et récentes de la littérature et ont montré leur faculté de respecter la forme et la dynamique du signal. Concernant les signaux peu ou pas corrélés, un package DTWUMI a aussi été développé. Le second axe a été de construire une similarité floue capable de prender en compte les incertitudes de formes et d'amplitude du signal. Le système FSMUMI proposé est basé sur une combinaison floue de similarités classiques et un ensemble de règles floues. Ces approches ont été appliquées à des données marines et météorologiques dans plusieurs contextes : classification supervisée de cytogrammes phytoplanctoniques, segmentation non supervisée en états environnementaux d'un jeu de 19 capteurs issus d'une station marine MAREL CARNOT en France et la prédiction météorologique de données collectées au Vietnam. / Missing data are a prevalent problem in many domains of pattern recognition and signal processing. Most of the existing techniques in the literature suffer from one major drawback, which is their inability to process incomplete datasets. Missing data produce a loss of information and thus yield inaccurate data interpretation, biased results or unreliable analysis, especially for large missing sub-sequence(s). So, this thesis focuses on dealing with large consecutive missing values in univariate and low/un-correlated multivariate time series. We begin by investigating an imputation method to overcome these issues in univariate time series. This approach is based on the combination of shape-feature extraction algorithm and Dynamic Time Warping method. A new R-package, namely DTWBI, is then developed. In the following work, the DTWBI approach is extended to complete large successive missing data in low/un-correlated multivariate time series (called DTWUMI) and a DTWUMI R-package is also established. The key of these two proposed methods is that using the elastic matching to retrieving similar values in the series before and/or after the missing values. This optimizes as much as possible the dynamics and shape of knowledge data, and while applying the shape-feature extraction algorithm allows to reduce the computing time. Successively, we introduce a new method for filling large successive missing values in low/un-correlated multivariate time series, namely FSMUMI, which enables to manage a high level of uncertainty. In this way, we propose to use a novel fuzzy grades of basic similarity measures and fuzzy logic rules. Finally, we employ the DTWBI to (i) complete the MAREL Carnot dataset and then we perform a detection of rare/extreme events in this database (ii) forecast various meteorological univariate time series collected in Vietnam

L’explosion du nombre de séquences permet à la phylogénomique, c’est-à-dire l’étude des liens de parenté entre espèces à partir de grands alignements multi-gènes, de prendre son essor. C’est incontestablement un moyen de pallier aux erreurs stochastiques des phylogénies simple gène, mais de nombreux problèmes demeurent malgré les progrès réalisés dans la modélisation du processus évolutif. Dans cette thèse, nous nous attachons à caractériser certains aspects du mauvais ajustement du modèle aux données, et à étudier leur impact sur l’exactitude de l’inférence. Contrairement à l’hétérotachie, la variation au cours du temps du processus de substitution en acides aminés a reçu peu d’attention jusqu’alors. Non seulement nous montrons que cette hétérogénéité est largement répandue chez les animaux, mais aussi que son existence peut nuire à la qualité de l’inférence phylogénomique. Ainsi en l’absence d’un modèle adéquat, la suppression des colonnes hétérogènes, mal gérées par le modèle, peut faire disparaître un artéfact de reconstruction. Dans un cadre phylogénomique, les techniques de séquençage utilisées impliquent souvent que tous les gènes ne sont pas présents pour toutes les espèces. La controverse sur l’impact de la quantité de cellules vides a récemment été réactualisée, mais la majorité des études sur les données manquantes sont faites sur de petits jeux de séquences simulées. Nous nous sommes donc intéressés à quantifier cet impact dans le cas d’un large alignement de données réelles. Pour un taux raisonnable de données manquantes, il appert que l’incomplétude de l’alignement affecte moins l’exactitude de l’inférence que le choix du modèle. Au contraire, l’ajout d’une séquence incomplète mais qui casse une longue branche peut restaurer, au moins partiellement, une phylogénie erronée. Comme les violations de modèle constituent toujours la limitation majeure dans l’exactitude de l’inférence phylogénétique, l’amélioration de l’échantillonnage des espèces et des gènes reste une alternative utile en l’absence d’un modèle adéquat. Nous avons donc développé un logiciel de sélection de séquences qui construit des jeux de données reproductibles, en se basant sur la quantité de données présentes, la vitesse d’évolution et les biais de composition. Lors de cette étude nous avons montré que l’expertise humaine apporte pour l’instant encore un savoir incontournable. Les différentes analyses réalisées pour cette thèse concluent à l’importance primordiale du modèle évolutif. / The explosion of sequence number allows for phylogenomics, the study of species relationships based on large multi-gene alignments, to flourish. Without any doubt, phylogenomics is essentially an efficient way to eliminate the problems of single gene phylogenies due to stochastic errors, but numerous problems remain despite obvious progress realized in modeling evolutionary process. In this PhD-thesis, we are trying to characterize some consequences of a poor model fit and to study their impact on the accuracy of the phylogenetic inference. In contrast to heterotachy, the variation in the amino acid substitution process over time did not attract so far a lot of attention. We demonstrate that this heterogeneity is frequently observed within animals, but also that its existence can interfere with the quality of phylogenomic inference. In absence of an adequate model, the elimination of heterogeneous columns, which are poorly handled by the model, can eliminate an artefactual reconstruction. In a phylogenomic framework, the sequencing strategies often result in a situation where some genes are absent for some species. The issue about the impact of the quantity of empty cells was recently relaunched, but the majority of studies on missing data is performed on small datasets of simulated sequences. Therefore, we were interested on measuring the impact in the case of a large alignment of real data. With a reasonable amount of missing data, it seems that the accuracy of the inference is influenced rather by the choice of the model than the incompleteness of the alignment. For example, the addition of an incomplete sequence that breaks a long branch can at least partially re-establish an artefactual phylogeny. Because, model violations are always representing the major limitation of the accuracy of the phylogenetic inference, the improvement of species and gene sampling remains a useful alternative in the absence of an adequate model. Therefore, we developed a sequence-selection software, which allows the reproducible construction of datasets, based on the quantity of data, their evolutionary speed and their compositional bias. During this study, we did realize that the human expertise still furnishes an indispensable knowledge. The various analyses performed in the course of this PhD thesis agree on the primordial importance of the model of sequence evolution.

La découverte d'un nouveau bassin, Regourdou 1, offre l'occasion de discuter de l'implication fonctionnelle de la morphologie pelvienne néandertalienne. Dans un premier temps, ce spécimen est décrit, ce qui permet de vérifier son appartenance aux Néandertaliens et mettre en évidence certains traits spécifiques à cette population. Bien qu'aucun ne soit autapomorphique, la combinaison de ces caractères caractérise la ceinture pelvienne néandertalienne. Le bassin Regourdou 1 est ensuite reconstruit à l'aide d'une estimation desdonnées manquantes, par thin-plate spline à partir de Kebara 2. Les dimensions du canal pelvien de Regourdou 1sont comparées à celles de deux autres spécimens néandertaliens (Tabun C1 et Kebara 2) et d'une populationmoderne (n=151). L'analyse de la morphologie des détroits obstétricaux néandertaliens (par morphométrie géométrique), et de la relation céphalo-pelvienne, met en évidence la présence de caractéristiques associées chez l'Homme anatomiquement moderne à la naissance rotationnelle. Notre travail confirme l'existence de mécaniques obstétricales néandertaliennes de type moderne. Cette interprétation permet d'enrichir notre connaissance biologique et culturelle de cette population.

Nous présentons d'abord les problématiques liées à l'utilisation des processus pour la modélisation des modèles d'histoire de vie et de survie, écriture de vraisemblance, définition d'indépendance locale entre processus et interprétation causale. De manière indépendante, nous présentons ensuite des modèles de processus de bifurcation, les méthodes d'estimation associées avec application à la division cellulaire. Enfin nous regardons des problèmes liés aux PDMP : modélisation de propagation de fissures, de HUMS et estimation du taux de saut. Quelques exemples de collaborations avec des chercheurs d'autres disciplines sont donnés dans le dernier chapitre.

En Guerre Electronique, l’identification des signaux radar est un atout majeur de la prise de décisions tactiques liées au théâtre d’opérations militaires. En fournissant des informations sur la présence de menaces, la classification et le partitionnement des signaux radar ont alors un rôle crucial assurant un choix adapté des contre-mesures dédiées à ces menaces et permettant la détection de signaux radar inconnus pour la mise à jour des bases de données. Les systèmes de Mesures de Soutien Electronique enregistrent la plupart du temps des mélanges de signaux radar provenant de différents émetteurs présents dans l’environnement électromagnétique. Le signal radar, décrit par un motif de modulations impulsionnelles, est alors souvent partiellement observé du fait de mesures manquantes et aberrantes. Le processus d’identification se fonde sur l’analyse statistique des paramètres mesurables du signal radar qui le caractérisent tant quantitativement que qualitativement. De nombreuses approches mêlant des techniques de fusion de données et d’apprentissage statistique ont été développées. Cependant, ces algorithmes ne peuvent pas gérer les données manquantes et des méthodes de substitution de données sont requises afin d’utiliser ces derniers. L’objectif principal de cette thèse est alors de définir un modèle de classification et partitionnement intégrant la gestion des valeurs aberrantes et manquantes présentes dans tout type de données. Une approche fondée sur les modèles de mélange de lois de probabilités est proposée dans cette thèse. Les modèles de mélange fournissent un formalisme mathématique flexible favorisant l’introduction de variables latentes permettant la gestion des données aberrantes et la modélisation des données manquantes dans les problèmes de classification et de partionnement. L’apprentissage du modèle ainsi que la classification et le partitionnement sont réalisés dans un cadre d’inférence bayésienne où une méthode d’approximation variationnelle est introduite afin d’estimer la loi jointe a posteriori des variables latentes et des paramètres. Des expériences sur diverses données montrent que la méthode proposée fournit de meilleurs résultats que les algorithmes standards. / In Electronic Warfare, radar signals identification is a supreme asset for decision making in military tactical situations. By providing information about the presence of threats, classification and clustering of radar signals have a significant role ensuring that countermeasures against enemies are well-chosen and enabling detection of unknown radar signals to update databases. Most of the time, Electronic Support Measures systems receive mixtures of signals from different radar emitters in the electromagnetic environment. Hence a radar signal, described by a pulse-to-pulse modulation pattern, is often partially observed due to missing measurements and measurement errors. The identification process relies on statistical analysis of basic measurable parameters of a radar signal which constitute both quantitative and qualitative data. Many general and practical approaches based on data fusion and machine learning have been developed and traditionally proceed to feature extraction, dimensionality reduction and classification or clustering. However, these algorithms cannot handle missing data and imputation methods are required to generate data to use them. Hence, the main objective of this work is to define a classification/clustering framework that handles both outliers and missing values for any types of data. Here, an approach based on mixture models is developed since mixture models provide a mathematically based, flexible and meaningful framework for the wide variety of classification and clustering requirements. The proposed approach focuses on the introduction of latent variables that give us the possibility to handle sensitivity of the model to outliers and to allow a less restrictive modelling of missing data. A Bayesian treatment is adopted for model learning, supervised classification and clustering and inference is processed through a variational Bayesian approximation since the joint posterior distribution of latent variables and parameters is untractable. Some numerical experiments on synthetic and real data show that the proposed method provides more accurate results than standard algorithms.

Les études cliniques permettent de mesurer de nombreuses variables répétées dans le temps. Lorsque l'objectif est de les relier à un critère clinique d'intérêt, les méthodes de régularisation de type LASSO, généralisées aux Generalized Estimating Equations (GEE) permettent de sélectionner un sous-groupe de variables en tenant compte des corrélations intra-patients. Les bases de données présentent souvent des données non renseignées et des problèmes de mesures ce qui entraîne des données manquantes inévitables. L'objectif de ce travail de thèse est d'intégrer ces données manquantes pour la sélection de variables en présence de données longitudinales. Nous utilisons la méthode d'imputation multiple et proposons une fonction d'imputation pour le cas spécifique des variables soumises à un seuil de détection. Nous proposons une nouvelle méthode de sélection de variables pour données corrélées qui intègre les données manquantes : le Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Notre opérateur utilise la pénalité group-LASSO en considérant l'ensemble des coefficients de régression estimés d'une même variable sur les échantillons imputés comme un groupe. Notre méthode permet une sélection consistante sur l'ensemble des imputations, et minimise un critère de type BIC pour le choix du paramètre de régularisation. Nous présentons une application sur l'arthrose du genoux où notre objectif est de sélectionner le sous-groupe de biomarqueurs qui expliquent le mieux les différences de largeur de l'espace articulaire au cours du temps. / Clinical studies enable us to measure many longitudinales variables. When our goal is to find a link between a response and some covariates, one can use regularisation methods, such as LASSO which have been extended to Generalized Estimating Equations (GEE). They allow us to select a subgroup of variables of interest taking into account intra-patient correlations. Databases often have unfilled data and measurement problems resulting in inevitable missing data. The objective of this thesis is to integrate missing data for variable selection in the presence of longitudinal data. We use mutiple imputation and introduce a new imputation function for the specific case of variables under detection limit. We provide a new variable selection method for correlated data that integrate missing data : the Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Our operator applies the group-LASSO penalty on the group of estimated regression coefficients of the same variable across multiply-imputed datasets. Our method provides a consistent selection across multiply-imputed datasets, where the optimal shrinkage parameter is chosen by minimizing a BIC-like criteria. We then present an application on knee osteoarthritis aiming to select the subset of biomarkers that best explain the differences in joint space width over time.