A dependência de cocaína ou crack (DCC) é atualmente um grande problema de saúde pública, estando associada à violência urbana e marginalização social. A DCC é um transtorno psiquiátrico altamente influenciado pela genética, com uma herdabilidade estimada em 70%. Dessa forma, a identificação de fatores possivelmente envolvidos no curso desse transtorno é uma demanda de saúde pública emergente. Dentre os fatores biológicos, um grande número de evidências sugere o estresse, a partir da ação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), como um mecanismo biológico envolvido na DCC. Mudanças na liberação de cortisol geradas por alterações do eixo HPA parecem ter um papel tanto na iniciação, quanto na manutenção e recaída ao uso de cocaína e crack. Além disso, o funcionamento do eixo HPA é individualmente heterogêneo e influenciado pelo alto grau de variabilidade nos genes que codificam as proteínas desse sistema. Dessa forma, a presente Tese de Doutorado teve como objetivo principal avaliar os efeitos de variações em genes que codificam proteínas do eixo HPA, marcas moleculares do estresse, eventos traumáticos sofridos na infância e suas potenciais interações e correlações na dependência de crack. A partir de duas amostras, uma de mulheres (n = 288) e outra de homens (n = 280) dependentes de crack, essa Tese pôde mostrar que variantes nos genes que codificam os receptores de mineralocorticoide (NR3C2), de glicocorticoide (NR3C1) e do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) estão envolvidas em diversos aspectos da DCC, incluindo susceptibilidade, resposta ao tratamento de desintoxicação e gravidade dos sintomas de depressão. Variantes nesses genes também foram associadas com o histórico de adversidades sofridas na infância, incluindo relatos de abuso e negligência. Além disso, os efeitos de variantes genéticas do sistema de estresse nos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) não foram detectados nos dependentes de crack, possivelmente devido à grande influência da DCC nos níveis dessa neurotrofina. No caso de marcas moleculares, como o encurtamento dos telômeros, nossos dados também sugerem que a DCC torna indetectável a bem conhecida associação entre envelhecimento celular precoce e transtorno depressivo maior, e isso pode estar relacionado ao grande tamanho de efeito que a DCC apresenta sobre essa marca molecular do estresse. Assim, os dados da presente Tese de Doutorado corroboram a hipótese inicial de que a variabilidade genética do sistema de estresse está associada à DCC. A partir de esforços gerados durante o desenvolvimento desse trabalho, uma nova perspectiva envolvendo análises de varredura genômica e epigenômica resultará, no futuro próximo, em uma maior compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos no desenvolvimento e curso clínico da DCC. / Cocaine or crack addiction is currently a major public health problem, associated with urban violence, social marginalization, and early death. It is a psychiatric disorder highly influenced by genetics, presenting a heritability estimated at 70%. Thus, the identification of sociodemographic and biological factors possibly involved in the course of this disorder is an emerging public health demand, mainly in Brazil, the # 1 consumer of crack. Among the possible factors, a bulk of evidence suggests that stress, related to the action of the hypothalamicpituitary- adrenal (HPA) axis, is a biological mechanism involved in cocaine or crack addiction. Dysregulations in cortisol release generated by altered response of the HPA axis appear to play an important role on several aspects of this addiction, including initiation, maintenance, and relapse. Furthermore, the functioning of the HPA axis is individually heterogeneous and influenced by the high degree of variability in the genes coding the proteins of that system. Therefore, this Doctoral thesis aimed to evaluate the role of stress-related polymorphisms, childhood adversities, molecular signatures of stress, and their potential interactions and correlations on crack addiction. Using two clinical samples, one composed by crack addicted women (n = 288) and another by crack addicted men (n = 280), this thesis suggested that variants in genes coding the mineralocorticoid receptor (NR3C2), the glucocorticoid receptor (NR3C1) and the corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1) are involved in many aspects of crack addiction, including susceptibility, response to detoxification treatment, and severity of depression symptoms. Variants in these genes were also associated with a history of childhood adversities, including reports of abuse and neglect. Additionally, the effects of stress-related genetic variants on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) serum levels were not detected in crack addicted patients, possibly due to the large influence of crack addiction on this neurotrophin levels. Regarding molecular signatures of stress, such as accelerated shortening of telomeres, our findings also suggest that crack addiction renders undetectable the well-known association between accelerated cellular aging and major depressive disorder, and this may be related to the large effect size that crack addition has on this molecular signature. Therefore, data from the present Doctoral thesis corroborates the initial hypothesis that the genetic variability in stress system-related genes is associated with crack addiction. The efforts employed in the development of this work also led to a new perspective involving genome and epigenome wide analyses, which will soon contribute to a better comprehension of the biological underpinnings involved in the development and clinical course of cocaine or crack addiction.

Cet étude a eu comme objectif, de caractériser linsertion du Service Social, en tant que soutien professionnel au combat à la dépendance de lalcool et autres drogues, pendant les années quatre-vingt à Rio de Janeiro. Cela, à partir dun débat conceptuel concernant ce thème, ainsi que lanalyse de la politique adoptée par le gouvernement de létat afin de le combattre. En raison de la faible quantité des publications scientifiques au sein du Service Social sur la question, nous pouvons caractériser cette étude comme étant exploratoire. Elle se constitue ainsi, comme une contribution en tant quélément détude dans laction professionnelle des Assistants Sociaux. Les données collectées à laide des représentants et Assistants Sociaux des institutions, en fonctionnement, au cours des années quatre-vingt, ont permis desquisser limplantation du Service Social comme un appui professionnel dans le combat de ce problème. Les institutions sans but lucratif, de même que les programmes contre la dépendance aux substances chimiques proposées par les entreprises, ont été les principaux champs daction scrutés par les professionnels, la participation des institutions publiques étant insignifiantes. A partir des années quatre-vingt dix, les actions de politique publique axées sur la lutte contre la consommation de drogue, ont permis daugmenter le nombre d Assistants Sociaux , travaillant sur ce sujet. Il reste néanmoins au service Social, la responsabilité dapporter le maximum détudes scientifiques, afin de les rendre opérationnels de façon théorique, méthodologique ainsi que de façon pratique. / Este estudo buscou identificar a inserção do Serviço Social na intervenção profissional junto à dependência de álcool e outras drogas na década de 1980, no Rio de Janeiro, a partir do debate conceitual acerca dessa temática e da análise das políticas públicas formuladas pelo Estado brasileiro para o seu enfrentamento. Caracteriza-se como uma pesquisa de natureza exploratória face à parca existência de produções científicas no Serviço Social sobre tal questão. Assim, constituindo-se como uma contribuição em termos de subsídios à ação profissional dos assistentes sociais. Os dados coletados junto aos representantes e assistentes sociais de instituições em funcionamento na década de 1980 permitiram delinear um perfil sobre a implantação do Serviço Social na intervenção profissional junto a essa problemática. Inicialmente, as entidades sem fins lucrativos e os programas de dependência química de empresa foram os principais espaços ocupados pelos profissionais de Serviço Social, havendo uma inexpressiva presença nos órgãos estatais. A partir dos anos noventa, com as políticas públicas de atenção ao consumo de drogas, amplia-se o número de assistentes sociais com atuação nessa área, cabendo, portanto, ao Serviço Social contribuir mais intensamente com estudos científicos, visando melhor instrumentalizá-los de forma teórico-metodológica e técnico-operativa.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:30:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-12-11Bitstream added on 2014-06-13T21:01:50Z : No. of bitstreams: 1 carmo_ed_dr_sjc.pdf: 829575 bytes, checksum: 0c2043d64a287ab40cca1df3836a8e42 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Os objetivos deste estudo foram avaliar o efeito da administração sistêmica de extrato liofilizado de Pfaffia glomerata em modelo de carcinogênese química em pele de camundongos hairless, bem como investigar a toxicidade hepática e renal das doses administradas. Foram utilizados 32 camundongos hairless, fêmeas com 5 semanas de vida, distribuídos em grupos controle (C) e experimentais (E1, E2 e E3). Os grupos E1, E2 e E3 receberam a administração sistêmica de extrato liofilizado de P. glomerata nas doses de 200, 400 e 1000 mg/Kg/dia, respectivamente, via oral, durante 15 semanas. O grupo C recebeu somente água filtrada. Duas semanas após o início da administração de extrato liofilizado de P. glomerata, os animais foram submetidos à carcinogênese química induzida pelo DMBA a 0,5% na região do dorso. Na 15ª semana foi realizada a avaliação clínica, biópsia das lesões de pele, coletada amostra de sangue e removidos fígado e rins dos animais. As lesões de pele seguiram para avaliação histopatológica e imunoistoquímica, os órgãos para análise histopatológica e as amostras de sangue para toxicológica. Nesta última, foram realizadas as análises da atividade enzimática de fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase e da concentração de uréia. Comparados os grupos C e E o teste estatístico de Kruskal-Wallis não mostrou diferença estatística significativa em relação ao tipo, tamanho e graduação de malignidade das lesões. Não foi observada significância nas análises de fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase e uréia. O teste de correlação de Spearman mostrou relação significativa para VEGF e PCNA e o qui-quadrado para infiltrado inflamatório em fígado e rins. Conclui-se que o tratamento com as doses de 200, 400 e 1000mg/kg/dia de extrato liofilizado de P. glomerata não apresentou ação quimiopreventiva e revelou indícios de toxicidade hepática e renal neste modelo experimental. / The goals of this study were both to evaluate the effect of systemic administration of the extract of Pfaffia glomerata in the chemical carcinogenesis model on the skin of hairless mice, as well as to investigate the hepatic and renal toxicity of the administered doses. For that we have used 32 hairless mice, female, aged 5 weeks, distributed in control group (C) and experimental groups (E1, E2 e E3). The experimental groups E1, E2 e E3 received systemic administration of the lyofilized extract of P. glomerata in 200, 400 and 1000 mg/Kg/day doses, respectively, by oral means, during 15 weeks. Group C received only filtered water. Two weeks after the beginning of the lyophilized extract of P. glomerata administration, the animals were submitted to chemical carcinogenesis induced by the 0,5% DMBA brushed in the dorsal region. At the 15th week a clinical evaluation was conducted, skin biopsy made, blood sample collected and liver and kidneys of the animals removed. After that the following evaluation were conducted: histopathological and immunohistochemical evaluation of the skin lesions, histopatological evaluation of the organs, and toxicological evaluation of the blood samples. The blood samples went also thorough the following analysis: enzimatic activity of alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase and urea concentration. When comparing C and E groups, the Kruskal-Wallis statistical analysis has not shown any statistically significant difference of type, size and malignancy grading. It has not been observed statistically significant difference in the alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase and urea analysis. The Spearman correlation test showed significant relation for VEGF and PCNA and the c2 test for inflammatory infiltrate in the liver and kidneys. We therefore concluded that the treatment using 200, 400 and 1000mg/Kg/day of the lyophilized... (Complete abstract, click electronic access below)

Orientador: Wilma De Grava Kempinas / Banca: Flávia Karina Delella / Banca: Suzana de Fátima Paccola Mesquita / Banca: Raquel Fantin Domeniconi / Banca: Luis Alberto Domingo Francia Farje / Banca: Daniela Cristina Caeccatto Gerardin / Banca: Arielle Cristina Arena / Banca: Rafael Henrique Nóbrega / Banca: Caral Dal Bianco Fernandez / Banca: André Sampaio Pupo / Resumo: A bupropiona é um antidepressivo amplamente utilizado no tratamento da cessação tabágica que atua inibindo a recaptura neuronal de dopamina (DA) e noradrenalina (NE) com pouco efeito na recaptação da serotonina. Estudos prévios demonstraram que o tratamento com sibutramina, um bloqueador da recaptura de NE que age aumentado disponibilidade desta monoamina na fenda sináptica, influenciou a qualidade espermática diminuindo a fertilidade de ratos machos submetidos ao tratamento com este fármaco. A bupropiona possui ação sobre algumas funções sexuais como a ejaculação e a excitação, no entanto, não são encontradas na literatura informações sobre a influência desta droga na qualidade espermática de humanos ou de modelos animais. Nesse contexto, o presente trabalho tem como objetivo investigar os efeitos da administração de bupropiona sobre o comportamento sexual, parâmetros espermáticos e fertilidade de ratos machos e sobre a reatividade farmacológica do ducto epididimário isolado. Para tanto, 27 ratos machos (90 dias) foram aleatoriamente alocados em três grupos experimentais que receberam 15 mg/kg de bupropiona (BPP15, n=9), 30 mg/kg de bupropion (BPP30, n=9) e água destilada (veiculo, VEH, n=9) via oral durante 30 dias consecutivos. Ao final do tratamento os animais foram eutanaziados e tiveram seus órgãos reprodutores (testículos, epidídimos, próstata, vesícula seminal cheia e vazia) pesados. Os níveis séricos de testosterona, hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante foram determinados por radioimunoensaio e os testículos e epidídimos direitos foram coletados e processados para contagem espermática, determinação da produção diária de espermatozoides e determinação do tempo de transito espermático pela cabeça/corpo e cauda epididimária. Além disso, os espermatozoides da cauda do epidídimo direito foram utilizados para análise da motilidade e morfologia espermática. Em uma ... / Abstract: Bupropion is a dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor with lower effect on the serotonine reuptake widely used as smoking cessation and antidepressant drug. Previously studies showed that the treatment with the norepinephrine uptake blocker sibutramine, that acts increasing the level of this monoamine at the synaptic cleft impaired the sperm quality and fertility of the animals treated with this drug. Bupropion influences some sexual functions as ejaculation and arousal however, to our knowledge, there is no study investigating the effects of bupropion on human or animals model sperm quality. In this context, the present study investigated the effects of bupropion on sexual behavior, sperm parameters and fertility of male rats as well as its influence on epididymal duct contraction in vitro. For this, 27 male rats (90 days) were randomly allocated into three experimental groups that received 15 mg/kg of bupropion (BPP15, n=9), 30 mg/kg of bupropion (BPP30) and distillate water (vehicle, VEH, n=9) orally during 30 days. At the end of the treatment the animals were killed and his reproductive organs (testis, epididymis, prostate, full and empty seminal vesicle) were weighted. The levels of testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone serum were determinate by radioimmunoassay and the right testis and epididymis were collected and processed to sperm count, daily sperm production and determination of sperm transit time trough epididymis. Furthermore, spermatozoa collected by the right epididymal cauda were used to analysis of sperm motility and morphology. In a second stage of this study 30 animals (n=10/experimental group), allocated and treated as describe previously, were used to analysis of male sexual behavior and fertility after natural matting. At the least stage of the study 18 animals (n=6/experimental group) were used to evaluating the effects of the treatment with ... / Mestre

Mesocestoides corti é um platelminto endoparasita pertencente à classe Cestoda. Devido a sua capacidade de reprodução assexual in vivo, em hospedeiros experimentais, e in vitro, em condições apropriadas de cultura, é considerado um bom modelo para diversos estudos sobre a biologia de cestódeos. O desenvolvimento da fase larval na forma adulta de M. corti foi previamente padronizado in vitro pelo nosso grupo. Assim, este trabalho tem como objetivos principais o estudo, em nível morfológico, das modificações teciduais, que ocorrem durante o desenvolvimento de tetratirídeo a adulto in vitro, e a análise do efeito da exposição destes tecidos e fases a drogas anti-helmínticas de amplo espectro. Visando, futuramente, estudar o efeito de drogas antihelmínticas sobre morfologia e mecanismos celulares, o trabalho também aborda o estabelecimento de culturas celulares primárias a partir de diferentes fases do desenvolvimento in vitro de M. corti. Foi verificado por microscopia confocal que, durante o processo de estrobilização (desenvolvimento da larva na fase adulta) in vitro, houve grande rearranjo da arquitetura corporal principalmente no tegumento, sistema muscular e formação dos órgãos sexuais. Estes tecidos são severamente atingidos pela ação de praziquantel e albendazol. Foi observado que vermes estrobilados foram os mais afetados por ação das drogas. Culturas celulares foram estabelecidas a partir da fase adulta e larval do parasito, cujas células dispõem-se em diferentes subpopulações com tamanhos variando de 2 a 7m, proliferativas e metabolicamente ativas sintetizando matriz extracelular. Parte da matriz extracelular sintetizada foi caracterizada onde foi constatada a presença de carboidratos neutros e carregados, GAGs e proteínas. Este trabalho contribuiu para um melhor entendimento da dinâmica das alterações morfológicas de M. corti, modelo para platelmintos parasitos, e abre a possibilidade de estudos mais detalhados da arquitetura corporal frente à exposição a drogas anti-helmínticas e estudos focalizados, do efeito destas drogas em nível celular, através do estabelecimento das culturas celulares. / Mesocestoides corti is an endoparasitic flatworm belonging to the Cestoda class. Due to the in vivo asexual reproduction capability, in experimental hosts, and in vitro, in appropriated culture conditions, M. corti is considered a good model to many studies of the cestode biology. The M. corti in vitro development of larva in adult worm was standardized by our group. Thus, this work has as main objectives the morphologic study of the tissue changes that occur during the tetrathyridium to adult in vitro development and the exposition of these tissues and life phases to broad-spectrum antihelminthic drugs. With the future aim of study antihelminthic drug effect on cell morphology and physiology, the work also shows the establishment of primary cultures of cells from different in vitro developmental stages of M. corti. Using laser-scanning confocal microscopy, we demonstrated that there were body architecture rearrangements during the in vitro development occurring strongly in tegument, muscle system and sexual organs. These tissues are severely damaged by antihelminthic drugs as praziquantel and albendazole. During development, the adult stage is the most damaged by the drug action. Cell cultures were established from the parasite adult and larval phases, which were distributed in different subpopulations having diameters varying between 2 and 7m. Cultured cells are proliferative and metabolic actives, with synthesis of extracellular matrix. The extracellular matrix composition was preliminarily determined and it was shown that neutral and charged carbohydrates, GAGs and proteins were present. Thus, this work contributed to a better comprehension about the morphological rearrangement dynamics of M. corti, a flatworm model, and makes possible a more detailed study of the body architecture on antihelminthic drug exposition. As well as, this work will allow focused studies of the drug effect at cellular level favoured by cell culture establishment from a parasite.

Introdução: Desde que surgiu no Brasil, no final da década de 1980, o crack vem se popularizando entre homens e mulheres de diferentes faixas etárias e atualmente constui-se em um grave problema de saúde pública. Este é um estudo pioneiro sobre a trajetória de usuários de crack com desfechos de recaída, reinternação e tratamento após a alta hospitalar. Objetivos: Seguir uma coorte de adolescentes usuários de crack, 30 e 90 dias após a alta hospitalar, para avaliar a recaída ao uso de crack aferida pela Crack Users Relapse Scale (CURS) e seguir uma coorte retrospectiva e prospectiva de usuários de crack - entre 2010 e 2012 - utilizando a pesquisa na base de dados nacionais do Mistério da Saúde. Método: Primeiro artigo: Estudo qualitativo com 14 entrevistas de usuários de crack internados, 9 homens e 5 mulheres. Os relatos foram a base para a construção da CURS. Segundo artigo: Estudo piloto com 30 usuários de crack os quais referiram 35 frases relacionadas à recaída e ao uso de crack. A validação psicométrica utilizou a Análise Fatorial Exploratória (AFE) em um estudo transversal com 333 usuários de crack internados. No terceiro artigo, utilizou-se a Análise Fatorial Confirmatória (AFC) para verificar os índices de adequação da CURS. O quarto artigo apresentou uma coorte de 88 adolescentes usuários de crack (30 e 90 dias após a alta da internação no Hospital Psiquiátrico São Pedro (HPSP) e na Clínica São José (CSJ) em Porto Alegre. Instrumentos: Entrevista semi-estruturada para avaliar os dados sociodemográficos e também os padrões de uso de substâncias psicoativas; CURS; Questionário de Seguimento para Usuários de Crack; K-SADS-PL. As análises complementares apresentaram uma coorte retrospectiva e prospectiva – entre 2010 e 2012, na qual se utilizou o método de linkagem de arquivos para analisar três bases de dados: usuários de crack internados no HPSP e CJS em Porto Alegre/RS, dados de internação hospitalar do Estado do RS e dados de atendimento ambulatorial dos Centros de Atenção Psicossocial do Estado do RS. Resultados: No primeiro artigo os usuários de crack entrevistados referiram dificuldades de acesso à hospitalização e ocorrência de recaída após a alta, também sendo prevalente o abandono do tratamento. Homens envolveram-se com o crime, enquanto as mulheres envolveram-se com a prostituição e infeccionaram-se com o HIV. No segundo artigo, o alpha de Cronbach para a escala total foi 0,86 e a AFE com rotação oblimin conservou os 25 itens da CURS, uma escala Likert de 5 pontos, (Carga fatorial>0,40), com 6 fatores definitivos, os quais explicam 62,1% da variância total. No terceiro artigo, a AFC demonstrou que a CURS apresenta bons indices de adequação, ou seja, realmente avalia o que se propõe. No quarto artigo, o seguimento de 30 dias após a alta da internação apontou que 65,9% tinham recaído e no seguimento de 90 dias, cerca de 86,4% referiram ter recaído. A média de dias até a recaída foi de 27 dias (SD=3,78) e metade dos sujeitos recaíram em até 10 dias. Observamos que 34% reinternaram na rede pública de saúde e 36% tinham se envolvido com a criminalidade ao cabo dos 3 meses de seguimento. Nas análises complementares, a linkagem dos dados hospitalares, com base nos 293 sujeitos da amostra, 127 registros de “pares verdadeiros” apontaram 43,34% de reinternações na rede pública de saúde, considerando o período entre 2010 e 2012. Na linkagem dos dados ambulatoriais, com base nos 293 sujeitos da amostra, 40 registros de “pares verdadeiros” apontaram 13,6% de atendimentos ambulatoriais na rede pública de saúde, considerando o período entre 2010 e 2012. Conclusions: Este é um dos primeiros estudos que apontam a prevalência impactante de recaída precoce em adolescentes usuários de crack após a alta e grande taxa de reinternações em uma amostra de adultos e adolescentes, o que leva-nos a questionar o custo/benefício do tratamento hospitalar como medida isolada para esta população. Além disso, esses resultados corroboram estudos prévios os quais sugerem que usuários de psicoestimulantes necessitam tratamento ambulatorial intensivo (Intensive Outpatient Treatment) com o manejo de contingências e outras estratégias comportamentais, a fim de aumentar a adesão e reduzir a recaída no uso da droga. Porém, essa modalidade terapêutica específica ainda é escassa e deve ser desenvolvida no Brasil.

Tesis para optar al grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas y Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Eltrombopag es un fármaco agonista del receptor de la trombopoyetina indicado para el tratamiento de la púrpura trombocitopenia inmune, trombocitopenia en pacientes adultos con virus hepatitis C crónica y anemia aplástica severa adquirida. Así, pertenece a los denominados “fármacos huérfanos”, los cuales son productos medicinales que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades que son muy serias y raras. La patente del medicamento innovador describe que “una tableta farmacéutica comprende Eltrombopag bis (etanolamina) donde la tableta es manufacturada usando diluyentes que sean sustancias libres de metales de coordinación y/o azúcares reductores”. De esta forma, el objetivo de este trabajo es desarrollar estrategias que logren evadir la patente, utilizando azúcares reductores y metales de coordinación en la formulación. Además se incluye la restricción de “mantenerse fuera del rango de 13-20% en peso de disgregante” y la acotación “se consideran azúcares reductores y/o metales de coordinación, cantidades mayores al 5 % de la formulación” con el objetivo de prevenir un potencial rechazo por parte de las autoridades regulatorias. El uso de lactosas como azúcares reductores es fundamental para anular la patente de formulación del principio activo eltrombopag, ya que la inclusión de estos compuestos con este principio activo produce la reacción de Maillard, afectando la valoración y la estabilidad de éste. Sin embargo, según nuestro estudio de estabilidad, las formulaciones que contenían lactosas fueron estables a 1, 2 y 3 meses, lo que permite concluir que la reacción de Maillard no afecta de forma directa la valoración ni la estabilidad del producto final. El uso de metales de coordinación no es adecuado para la formulación del prototipo, puesto que se comprueba lo mencionado en la patente con anterioridad: el principio activo forma un complejo con el metal de coordinación y la valoración del principio activo disminuye. La formulación obtenida a través de compresión directa que utiliza lactosa como diluyente y celulosa microcristalina -en el porcentaje máximo permitido por la patente de formulación- se transformó en una formulación prototipo, razón por la cual se realiza la transferencia de información a Synthon España donde esta formulación es la que actualmente se encuentra en estudios de estabilidad, para posteriormente realizar estudios pilotos / Eltrombopag is a drug TPO-receptor agonist indicated for Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), Thrombocytopenia in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) and Acquired severe aplastic anaemia (SAA). Thus, these belong to the denominated “"orphan drugs", which are medical products used to diagnosticate prevent or treat diseases that are very serious and rare. The patent for the originator medicine describe that " A pharmaceutical tablet comprising eltrombopag bis(monoethanolamine) wherein the tablet is made using a diluent or diluents that are substantially free of coordinating metals and/or that are substantially free of reducing sugars" Thus, , the aim of this work is to develop strategies that manage to evade the patent, using reducing sugars and coordination metals in the formulation. It also includes the restriction of "not using 13-20 wt% of disintegrant" and the limit "are considered reducing sugars and / or coordination metals, amounts greater than 5% of the formulation" with the aim of preventing a potential rejection by the regulatory authorities The use of lactoses as reducing sugars is fundamental to cancel the patent for the formulation of the active ingredient eltrombopag, since the inclusion of these compounds with this active ingredient produces the Maillard reaction, affecting the assessment and stability of it. However, according to our stability study, formulations containing lactose were stable at 1, 2 and 3 months, which allow us to conclude that the Maillard reaction does not directly affect the assessment or stability of the final product. The use of coordination metals is not suitable for the formulation of the prototype, since it is verified what was mentioned by the patent before: the active ingredient forms a complex with the coordination metal and the assessment of the active ingredient decreases. The formulation obtained through direct compression using lactose as diluent and microcrystalline cellulose - in the maximum percentage allowed by the formulation patent - was transformed into a prototype formulation, which is why the transfer of information is made to Synthon España where formulation is the one that is currently in stability studies, to later carry out pilot studies

La presente investigación tuvo como variables de estudio la depresión y conductas de riesgo en adolescentes de la ciudad de El Alto, en el cual se considero como conductas de riesgo al consumo de drogas licitas como ser el alcohol y cigarrillos. Lo que pretende esta investigación es apreciar la relación que existe entre estas dos variables, tomando en cuenta que la población joven corresponde al 66% en esta ciudad, además que en esta ciudad el consumo de drogas (alcohol y cigarrillos) no es restringida a menores de edad y que en algunos casos es fomentada por los adultos. La adolescencia es la etapa que transcurre entre los 13 y los 19 años considerándose dos fases, la adolescencia temprana 13 y 14 años y la adolescencia tardía 15 a 19 años, esto de acuerdo a la OMS, esta etapa cuenta con características propias en el aspecto físico, cognitivo y social. En la actualidad donde la globalización y modernidad exige de los adolescentes mas conductas adaptativas y que si no las desarrollan muchos de ellos se deprimen, es así que sin duda que los casos de depresión tiene el mayor porcentaje en estos últimos años, pero en Bolivia la falta de estudios a profundidad de este trastorno y la ausencia de registros de los casos no permite realizar una apreciación precisa, adicionalmente contemplamos que la edad de iniciación al consumo de alguna droga son cada vez son mas jóvenes, una teoría que nos permite comprender estas variables es la Cognitiva. La presente investigación corresponde a una investigación tipo descriptivo correlacional, con un diseño experimental transversal, también contamos con la definición conceptual y operacionalización de variables, las características de la muestra, una descripción de los instrumentos utilizados para la recopilación de datos; Inventario de Beck IBD, el cual nos permitió identificar el nivel de depresión que tienen los adolescentes; el Cuestionario de Conductas de Riesgo de Richard Jessor, Frances M. Costa y Marck Tuben, que nos permite evaluar el consumo de alcohol y tabaco.

Introducción El abuso de sustancias en los países occidentales ha acontecido un problema de salud pública. Estas sustancias también son consumidas por embarazadas, afectando al feto y recién nacido, especialmente vulnerables. Desde la década de los ochenta, la eventual presencia y disposición de una sustancia de abuso en el organismo y su correlación con efectos clínicos y/o subjetivos ha sido evaluada mediante el análisis de plasma u orina. Sin embargo, realizar estas determinaciones en fluidos y matrices biológicas diferentes a la sangre y la orina resultan mucho más atractivas. La no invasividad en la recolección de muestras y otorgar mayor información retrospectiva en el tiempo hacen de matrices biológicas como la placenta, el meconio y el pelo, buenas matrices para evaluar la exposición crónica a sustancias de abuso durante la gestación y diferentes etapas de la infancia. Metodología Revisión de la metodología empleada para la detección del consumo de sustancias de abuso durante el embarazo. Se ha realizado una revisión sobre los diferentes biomarcadores del consumo de alcohol durante la gestación. Centrándose en los biomarcadores que pueden ser utilizados en matrices alternativas, ya que presentan una ventana de detección más amplia y son más fáciles de obtener. Estudio microscópico y macroscópico de la morfología placentaria para valorar los cambios en mujeres consumidoras de sustancias de abuso durante el embarazo. Teniendo un marcador objetivo de exposición fetal durante el tercer trimestre (meconio). Determinación de la exposición a sustancias de abuso mediante una matriz alternativa del tercer trimestre (pelo materno). Resultados Se han publicado 3 artículos, relacionados con el tema. Una revisión sobre los biomarcadores de alcohol durante la gestación que pone de manifiesto la utilidad de los biomarcadores en matrices alternativas. Un estudio morfológico sobre los cambios en la placenta de madres consumidoras de sustancias de abuso, donde no se observan cambios macroscópicos pero sí algunas alteraciones de la vasculatura placentaria a nivel microscópico. Por último un estudio sobre la determinación de sustancias de abuso en pelo materno, el cual demuestra la utilidad de dicha matriz alternativa para la detección de sustancias de abuso durante el tercer trimestre de la gestación y reafirma la infradeclaración por parte de las madres. Discusión y conclusiones Esta tesis pone de manifiesto la utilidad de la detección del consumo de sustancias de abuso durante el tercer trimestre de la gestación mediante biomarcadores en matrices alternativas. De la misma manera indica cambios a nivel de la placenta, la cual puede ser utilizada también como matriz del tercer trimestre, los cuales nos podrían ayudar a entender los efectos nocivos que el consumo de sustancias provoca sobre el recién nacido, aunque son necesarios más estudios para llegar a conclusiones más objetivas. En conclusión, con el fin de detectar la exposición a sustancias de abuso durante el tercer trimestre de la gestación, se recomienda utilizar diferentes matrices no convencionales o alternativas (meconio, pelo, placenta) con el fin de minimizar la invasividad en la recogida de las muestras y tener una información de consumo crónico en comparación con las matrices utilizadas tradicionalmente (sangre y orina). / Introduction Substances of abuse consumption in Western countries has become a public health problem. These substances are also consumed by pregnant women, affecting the foetus and the newborn, especially vulnerables. Since the eighties, presence and eventual disposal of a substance of abuse and its correlation with clinical and/or subjective effects has been evaluated by analysis of plasma or urine. However, determinations in biological matrices other than blood and urine are very interesting. Non-invasiveness in sample collection and obtention of more information back in time make biological matrices such as placenta, meconium and hair, attractive to assess chronic exposure to drugs of abuse during pregnancy and chilhood. Methodology Review of the methodology used for the detection of drugs of abuse consumption during pregnancy, specifically of the different biomarkers of alcohol in alternative matrices, as they have a large exposure window and are easier to obtain. Microscopic and macroscopic study of changes in placental morphology in women using substances of abuse during pregnancy, detected through an objective marker of foetal exposure during the third trimester in an alternative matrix (meconium). Determination of exposure to substances of abuse by another alternative third trimester matrix (maternal hair). Results Three articles have been published related to the topic. A review on biomarkers of alcohol during pregnancy that demonstrates the utility of biomarkers in alternative matrices. A morphological study on the changes in the placenta of substances of abuse using mothers. No macroscopic changes were observed, but some alterations in placental vasculature at the microscopic level were found. Finally, a study on the determination of substances of abuse in maternal hair was made, demonstrating the usefulness of this alternative matrix for detecting drugs of abuse in the third trimester and confirming under-reporting by mothers. Discussion and conclusions In this thesis we demonstrated the usefulness of the detection of substances of abuse in the third trimester of pregnancy using biomarkers in alternative matrices. Similarly, we found changes in the placenta, which can also be used as a third trimester matrix, which could help us to understand the causes of harmful effects of substance use on the newborn, although further studies are needed. In conclusion, in order to detect exposure to substances of abuse during the third trimester of pregnancy, the use of different alternative matrices (meconium, hair, placenta) to minimize the invasiveness of collecting samples and to obtain information about chronic consumption compared to the matrices used traditionally (blood and urine) is recommended.

El objetivo principal del presente estudio fue determinar las características orales secundarias al tratamiento oncológico de quimioterapia. El tipo de muestra fue no probabilística; se tomaron todos los pacientes nuevos mayores de 18 años que acudieron al servicio de oncología del Hospital Santa Rosa siendo estos un total de 19 pacientes con diagnóstico definitivo de cáncer en el mes de julio del 2009. a los cuales se les realizó una encuesta estructurada y un examen clínico dentro e los 7 a 10 días pos tratamiento de quimioterapia. Se tomó en cuenta las principales manifestaciones estomatológicas pos quimioterapia: mucositis oral, CPO-D, estado periodontal, volumen salival y disgueusia según género y edad. Encontrándose como resultado que la mayoría de los pacientes, presentaron alguna manifestación estomatológica como resultado de la quimioterapia; la mayoría de los pacientes presentaron disgueusia 73.7%, seguida de mucositis y variación de flujo salival con 47.4%; variación del estado periodontal con 5.3% y ninguna variación respecto al CPO-D. Se concluyó que el las lesiones pos quimioterapia se presentan con frecuencia independientes del género o edad; así mismo la variación respecto al estado dental de los pacientes es poco significativa o nula debido a que la caries dental por ejemplo se genera por la confluencia de distintos factores en un periodo no muy corto de tiempo como fue la característica de este estudio. / The main objective of this study was to determine oral characteristics secondary to chemotherapy treatment for cancer. The type of sample was not random, it took all new patients over the age of 18 who attended the oncology department of Hospital Santa Rosa be these a total of 19 patients with definite diagnosis of cancer in July 2009. to which underwent a structured survey and a clinical examination and within 7 to 10 days post chemotherapy. It took into account the main dental manifestations post chemotherapy: oral mucositis, CPO-D, periodontal status, salivary volume and disgueusia by gender and age. Finding the result that the majority of patients had some dental manifestation as a result of chemotherapy, most patients had disgueusia 73.7%, followed by mucositis and salivary flow variation with 47.4% of periodontal status variation 5.3% and no change compared to CPO-D. It was concluded that post-chemotherapy injuries often occur independent of gender or age, so the variation regarding the same dental status of patients is not significant or absent because of dental caries for example is generated by the confluence of different factors in a very short period of time not as was characteristic of this study.