La protéine CyaA est un facteur de virulence majeur de Bordetella pertussis, impliqué dans la maladie de la coqueluche. Le domaine catalytique AC de CyaA est directement transféré dans la cellule hôte eucaryote, où il est activé comme adénylcyclase par la calmoduline, une protéine ubiquitaire et sensible aux ions calcium. Ainsi, AC transforme l'ATP en AMPc de manière incontrôlée, ce qui conduit à des dérèglements cellulaires. Seule la structure de AC complexé à la calmoduline chargée d'ions calcium avait été résolue par cristallographie aux rayons X. À partir de cette structure, des simulations de dynamique moléculaire de AC libre, et en complexe avec la calmoduline nous ont permis de caractériser l'effet de la calmoduline et des ions calcium sur la plasticité conformationnelle du complexe. Les tendances conformationelles de AC libre ont aussi été étudiées. L'analyse conjointe des influences énergétiques et des liaisons hydrogène a révélé un réseau d'interactions entre AC et la calmoduline, dans lequel trois résidus clés, susceptibles de jouer un rôle allostérique sur l'activité de l'adénylcyclase ont été modifiés par mutagenèse dirigée. Ces tests expérimentaux ont conduits à la mise en évidence d'une région allostérique qui assure la communication de l'information de transition conformationnelle entre le site de fixation de la calmoduline et le site catalytique. Une exploration conformationnelle plus approfondie de AC à l'état non-lié a été entreprise par une méthode innovante de dynamique accélérée par la température (TAMD). Elle nous a conduit à la prédiction de conformations échantillonnées de AC dans son état libre. Ces prédictions pourraient être utilisées à l'avenir pour stabiliser l'état libre et faciliter l'étude expérimentale de sa structure

Grâce aux récents progrès technologiques et à l'arrivée des séquenceurs de nouvelle génération, la quantité de données génomiques croît exponentiellement, alors que l'écart avec le nombre de structures résolues se creuse. Dans l'idéal, on aimerait pouvoir prédire par informatique la structure 3D de n'importe quelle protéine à partir de l'information de séquence seule, même en l'absence d'homologie. En effet, en dessous de 30% d'identité de séquence, les mesures de similarité de séquences ne sont plus suffisantes pour détecter l'homologie. Il faut donc mettre en place d'autres méthodes afin de venir à bout de cette zone d'ombre. Pour une structure donnée (et donc une fonction biologique), on ne dispose souvent que d'une petite quantité de séquences natives y correspondant, et parfois assez peu identiques. Il est alors difficile de construire un profil de recherche d'homologues pour retrouver ces séquences dont on ne connaîtrait pas la structure. Alors comment disposer de bases de données de séquences plus conséquentes pour chaque structure ? Ainsi, le design computationnel de protéine (CPD) tente de répondre à cette problématique : si l'on connaît un repliement, est-il possible de retrouver l'ensemble des séquences qui lui correspondent ? Le principe du CPD consiste à identifier parmi toutes les séquences compatibles avec le repliement d'intérêt, celles qui vont conférer à la protéine, la fonction désirée. La procédure générale est réalisée en deux étapes. La première consiste à calculer une matrice d'énergie contenant les énergies d'interactions entre toutes les paires de résidus de la protéine en autorisant successivement tous les types d'acides aminés dans toutes leurs conformations possibles. La seconde étape, ou "phase d'optimisation", consiste à explorer simultanément l'espace des séquences et des conformations afin de déterminer la combinaison optimale d'acides aminés étant donné le repliement de départ. Une première phase d'analyse de covariances de positions d'alignements de séquences théoriques a été menée. Nous avons ainsi pu mettre au point une méthode statistique pour repérer des ensembles de positions qui muteraient ensemble pour une structure donnée. La construction d'un profil avec toutes ces séquences théoriques moyennant trop l'information en acides aminés, nous avons pu améliorer la recherche d'homologues en construisant plusieurs profils à partir de groupes de séquences classées grâce à des motifs sur ces positions considérées comme covariantes. Pour mieux appréhender la qualité de ces prédictions de séquences théoriques, il fallait mettre en place un protocole de sélection des meilleurs protéines mutantes afin de les tester in vivo. Mais comment déterminer qu'une séquence théorique est meilleure qu'une autre? Sur quels critères se baser pour les caractériser? Aussi, un ensemble de descripteurs a été choisi, permettant de trier sur plusieurs critères les séquences théoriques pour n'en choisir qu'une vingtaine. Ensuite, ces protéines mutantes ont été soumises à des simulations de dynamique moléculaire afin d'évaluer leur stabilité théorique. Pour quelques protéines mutantes plus prometteuses, nous avons réalisé des expériences de sur-expression, de purification et de détermination structurale, tentant d'obtenir une validation biologique du modèle de CPD. Ces protocoles d'analyse et de validation semblent être de bons moyens permettront à notre équipe de tester d'autres protéines mutantes dans l'avenir. Ils pourront ainsi modifier des paramètres lors de la génération par CPD et s'appuyer sur des résultats expérimentaux pour les ajuster.

La théorie de la rigidité permet de prédire l'évolution en fonction de la composition de nombreuses propriétés des verres, en réduisant la structure moléculaire de ces derniers à de simples treillis mécaniques pouvant être flexibles, isostatiques ou rigides sur-contraints. Originellement développée pour les chalcogénures à température nulle et pression ambiante, cette théorie a été peu à peu étendue. Dans cette thèse, nous nous proposons d'établir une méthode générale d'analyse des contraintes topologiques par Dynamique Moléculaire, dans le but de pouvoir étudier la rigidité de systèmes plus complexes ou soumis à de nouvelles conditions thermodynamiques. Nous montrons ainsi que notre algorithme permet d'étudier aussi bien la rigidité des chalcogénures que des verres d'oxyde tout en off rant une image intuitive de la nature des contraintes à l'échelle atomique. Nous montrons également qu'il est possible de suivre le comportement de ces dernières en fonction de la composition, de la température et de la pression. Cette méthode permet de suivre en fonction de la composition les transitions de rigidité au sein des systèmes ainsi que de mettre en évidence l'existence de phases intermédiaires. Nous rapportons également l'existence d'une phase intermédiaire induite par la pression et montrons que cette dernière présente les mêmes signatures dynamiques et structurales que la phase intermédiaire traditionnelle en composition. En fin, nous mettons en évidence le caractère fortement hétérogène des contraintes topologiques au sein du réseau vitreux.

Des motifs structuraux largement impliqués dans les processus de modulation de la courbure membranaire sont les hélices amphipathiques. Parmi eux, un senseur de la courbure exhibant des propriétés particulières a été identifiée récemment : ALPS (ArfGAP1 Amphipathic lipid packing sensor). Il a été montré que son interaction avec la membrane était indépendante des charges Žlectrostatiques En effet, le modèle actuel suggère que les résidus hydrophobes soient les responsables de l'ancrage d'ALPS ˆ la membrane en reconaissant les défauts d'empaquetage lipidique. Par simulations par dynamique moléculaire des différentes membranes lipidiques avec le motif ALPS, nous montrons que ce senseur exhibe une considérable liberté conformationnelle et structurelle qui l'habilitent ˆ explorer les défauts d'empaquetage aux niveaux des têtes polaires ainsi qu'au niveau des chaînes aliphatiques. Nous proposons des nouvelles perspectives au niveau atomique de la reconnaissance des défauts d'empaquetage lipidique par ALPS o la déformabilité et flexibilité structurale ainsi que les propriétés dynamiques et physiques de la membrane jouent un r™le prépondérant.

La compréhension des processus de corrosion est un élément majeur de l'étude de la durabilité des matériaux en environnements agressifs. C'est dans ce cadre que ce travail de thèse se situe. L'objectif est d'apporter un nouvel éclairage sur les processus de corrosion du nickel en milieu aqueux en utilisant la simulation par dynamique moléculaire avec un champ de force réactif " ReaxFF ".Nous nous sommes particulièrement intéressé aux réactions entres les molécules d'eau et les surfaces monocristallines de nickel. Ces résultats ont montré aucune dissociation de l'eau sur les surfaces. Par ailleurs, une adsorption des molécules en bicouche a été constatée, traduisant la polarisation mutuelle entre l'eau et le nickel, ce que confirme le calcul de charges. La surface du métal s'est chargée positivement alors que la première couche d'eau se charge négativement, reproduisant la double couche électrique. L'introduction d'un champ électrique extérieur a conditionné la réaction entre l'eau et le nickel. La présence du champ a permis d'observer les différentes étapes d'oxydation du nickel : l'adsorption des molécules d'eau puis leurs dissociations en OH- et H3O+. La dissolution des atomes de nickel à la surface puis la pénétration de O dans Ni. Ces processus d'oxydation sont répétés au cours du temps pour obtenir le film d'oxyde. L'épaisseur du film d'oxyde dépend linéairement de l'intensité du champ électrique. La cinétique d'oxydation est améliorée pour la surface (110) par rapport aux autres surfaces étudiées. L'étude de l'oxydation d'un bicristal de nickel a montré des processus identique. Par ailleurs, nous avons constaté que les premiers germes d'oxydation se sont produits au niveau des joints de grains et se sont propagés sur toute la surface. L'ensemble de ces résultats est en bon accord avec les observations expérimentales

L'étude de la perméation de gaz dans les polymères fait l'objet d'enjeux industriels importants. L'objectif de ce travail est de mettre au point un modèle prédictif de perméation de gaz dans le polyéthylène par la simulation moléculaire. <br /><br />La modélisation moléculaire des molécules à longue chaîne, comme les polymères, est difficile du fait des nombreux degrés de liberté qu'il faut échantillonner. Cela a nécessité l'implémentation de plusieurs mouvements Monte Carlo spécifiques aux polymères dans le code de simulation. Afin de reproduire au mieux les conditions rencontrées lors des expériences de perméabilité, l'ensemble osmotique a également été implémenté. <br /><br />Des calculs de solubilité, en Monte Carlo, et de diffusion, en dynamique moléculaire, de gaz dans le polyéthylène fondu ont été menés afin de valider les méthodes et les potentiels utilisés. Les résultats obtenus pour des gaz comme le méthane, le dioxyde de carbone et le sulfure d'hydrogène, sont en bon accord avec les données expérimentales disponibles. <br /><br />A basse température, le polyéthylène est semi-cristallin mais seule la phase amorphe peut être modélisée. L'influence de la phase cristalline, imperméable aux gaz, sur la phase amorphe a été prise en compte dans l'ensemble osmotique, au moyen d'une contrainte isotrope différente de la pression. La détermination de la valeur de cette contrainte s'est basée sur des données expérimentales de solubilité du dioxyde de carbone dans le polyéthylène.

Pour interpréter les observations astrophysiques, il est nécessaire de connaître les taux d'excitation collisionnelle des molécules par les espèces les plus abondantes (He, H2). Cette thèse présente des taux de collisions ro-vibrationnelle de SO ainsi que de CS pour des températures allant de 5 à 1500K. Des potentiels d'interaction à 2 et 3 dimensions pour les systèmes SOHe et CSHe ont été calculés par des méthodes ``Clusters Couplés". Une approche hybride combinant Close-Coupling et méthodes IOS a été utilisée pour l'excitation rotationnelle. Les nouveaux taux de collisions présentent des différences par rapport à ceux précédemment publiées. Les taux d'excitation ro-vibrationnelle de SO et CS ont aussi été calculés : ils sont très inférieurs à ceux rotationnelle. Enfin, ces nouveaux taux de collisions ont été introduits dans des codes de transfert radiatif : leur utilisation peut changer de façon significative l'interprétation de l'abondance interstellaire de SO et CS.

Nous avons étudié les transitions de phases structurales dans une série d'approximant 1/1 de quasicristaux de type CdYb. Les approximants 1/1 partagent le même environnement local que les quasicristaux, mais sont périodiquement ordonnés. L'approximant 1/1 Cd6Tb est particulièrement intéressant puisqu'il présente un ordre magnétique à longue distance en dessous de 20K. Une transition structurale est observée à Tc=192K. Nous avons déterminé la structure atomique de la phase cubique haute température ainsi que celle de la phase monoclinique observée en dessous de Tc. La dépendance en température de la mise en ordre du tétraèdre central a été étudiée en détail entre 192 et 180K. La distorsion de l'icosaèdre Tb12 joue certainement un rôle important dans la formation de l'ordre magnétique à longue distance. Nous avons confirmé que la transition de phase dans Cd6Yb n'est pas de type [110] mais de type [111] avec un groupe d'espace de la phase basse température P2/m. De plus l'influence de l'ordre chimique sur la transition a été étudié sur Cd6Pr and (Cd-Mg)6Pr avec 10% at. Mg. Dans ces deux cas la mise en ordre se fait le long de la direction [110]. Des simulations de dynamique moléculaire ont été conduite en utilisant des potentiels de pairs oscillant pour les phases approximantes Zn6Sc 1/1, Zn85.12Sc14.88 5/3, et Zn85.16Sc14.84 8/5. Le système Zn-Sc est isostructural au système Cd-Yb et les approximant 5/3 et 8/5 ont une maille suffisamment grande pour simuler un quasicrystal de manière réaliste. Dans les trois systèmes nous avons simulés les diagrammes de diffusion diffuse pour une température comprise entre 500 et 100K. Dans l'approximant 1/1 Zn6Sc l'évolution du signal de diffusion diffuse est en accord avec une augmentation de l'ordre à courte distance lorsque la température diminue. La comparaison de la diffusion diffuse entre l'approximant 1/1 et l'approximant 5/3 montre clairement un excès de diffusion diffuse pour l'approximant 5/3 qui est interprété comme résultant des fluctuations de phasons. Dans les trois approximants nous avons mis en évidence un phénomène de diffusion atomique entre le tétraèdre et le dodécaèdre. Pour l'approximant 1/1 cette diffusion se produit le long des diagonales de la maille cubique avec une énergie d'activation de l'ordre de 0.1 eV. Les simulations sur les approximants 5/3 et 8/5 ont montré que la dynamique du tétraèdre et la diffusion atomique dépendent de la complexité de la structure. Cette étude monte que la structure des amas atomiques et leur environnement local jouent certainement un rôle important pour les mécanismes de stabilisation de ces phases. / We have studied the structural phase transitions occurring in a series of periodic 1/1 approximant to the CdYb type quasicrystals. 1/1 approximants share the same local environment as the parent quasicrystal, yet with a periodic long range order. The Cd6Tb 1/1 approximant is of particular interest owing to its long range magnetic order observed below 20K. A structural phase transition is observed at Tc= 192K. The atomic structures of the high temperature cubic phase and the low temperature monoclinic phase has been determined. The temperature dependence of the central tetrahedron ordering and its connection to the phase transition has been studied in details between 192 and 180K. The distortion of the Tb12 icosahedron resulting from the ordering of the tetrahedron at low temperature is supposed to play a crucial role in the formation of the long range magnetic order. Diffuse scattering, characteristic of a short range order has also been observed above Tc. For the Cd6Yb approximant we have confirmed that the phase transition does not correspond to an ordering along [11 ̅0]. The space group of the low temperature phase is proposed as P2/m. Furthermore, the effects of chemical order on the ordering mechanism of the tetrahedra are investigated on Cd6Pr and (Cd-Mg)6Pr with 10% at. Mg. The ordering scheme of both Cd6Pr and (Cd-Mg)6Pr is of the [110] type instead of the previously claimed [111] type. Molecular dynamic simulations are carried out on the Zn6Sc 1/1, Zn85.12Sc14.88 5/3, and Zn85.16Sc14.84 8/5 approximants using an effective oscillating pair potential. The Zn-Sc system is isostructural to the Cd-Yb one and the 5/3 and 8/5 approximant have a unit cell large enough to mimic a real quasicrystal. In the three systems we have simulated the diffraction pattern as the temperature goes from 500K to 100K. In the Zn6Sc 1/1 approximant, the temperature dependence of the simulated diffuse scattering evidenced a short range order forming in the low temperature phase. It most likely correspond to the pretransitional short range order as observed experimentally. The comparison of the simulated diffuse scattering between the 1/1 and 5/3 approximants demonstrates an excess of diffuse scattering in the latter phase which is likely the contribution from phasons modes. We have evidenced an atomic diffusion taking place between tetrahedra and dodecahedra in all three approximants. The long range atomic diffusion in the 1/1 approximant is only observed along space diagonal directions of the cubic cell, with an activation energy of 0.1 eV. Further investigation on the 5/3 and 8/5 approximants have shown that the orientational dynamics of the central tetrahedra as well as the atomic diffusion are dependent on the complexity of the structures. The configuration of the clusters and their local environment are considered to play a crucial role in the stabilization mechanism of the quasicrystals and their periodic approximants.

Cette thèse présente deux sujets de recherche indépendants concernant l'application de méthodes stochastiques à des problèmes issus de la dynamique moléculaire. Dans la première partie, nous présentons des travaux liés à l'interprétation probabiliste de l'équation de Poisson-Boltzmann qui intervient dans la description du potentiel électrostatique d'un système moléculaire. Après avoir introduit l'équation de Poisson-Boltzmann et les principaux outils mathématiques utilisés, nous nous intéressons à l'équation linéaire parabolique de Poisson-Boltzmann. Avant d'énoncer le résultat principal de la thèse, nous étendons des résultats d'existence et unicité des équations différentielles stochastiques rétrogrades. Nous donnons ensuite une interprétation probabiliste de l'équation non-linéaire de Poisson-Boltzmann sous la forme de la solution d'une équation différentielle stochastique rétrograde. Enfin, dans une seconde partie prospective, nous commençons l'étude d'une méthode proposée par Paul Malliavin de détection des variables lentes et rapides d'une dynamique moléculaire.

L'intérêt pour les propriétés thermiques de matériaux nanostructurés est croissant. Ces matériaux sont conçus pour être inclus dans les dispositifs micro-électroniques et les systèmes micro électromécaniques (MEMS) dont le comportement et la fiabilité dépendent fortement de l'évacuation de la chaleur générée. Les matériaux multicouches diélectrique/métal sont de bons candidats pour la conversion thermoélectrique et leur utilisation est envisagée pour diminuer les températures maximales dans les systèmes microélectroniques. La diminution de l'épaisseur des couches permet de diminuer la conductivité thermique, conduisant à un plus grand facteur de mérite de conversion thermoélectrique. Cette diminution est due à la diminution de la conductivité thermique intrinsèque de chaque couche lorsque leur épaisseur décroit jusqu'à des dimensions du même ordre de grandeur que le libre parcours moyen des porteurs de chaleur et à l'influence croissante de la conductance d'interface. La prédiction de la conductivité thermique de tels systèmes passe donc par une simulation fiable du transfert de chaleur aux interfaces. La dynamique moléculaire (DM) est un outil particulièrement bien adapté à ce type d'études. Cependant les résultats des simulations dépendent fortement des potentiels interatomiques utilisés. La comparaison des propriétés prédites à l'aide des différents potentiels interatomiques avec les valeurs expérimentales permet de valider les potentiels pour prédire les propriétés concernées. Dans le premier chapitre, les fonctions mathématiques et les paramètres utilisés dans les potentiels interatomiques sont explicités. Dans le deuxième chapitre, l'objectif est de proposer une méthodologie pour sélectionner les potentiels les plus appropriés pour les études de transfert de chaleur. Cette méthodologie est illustrée pour le Si qui est le semi-conducteur le plus utilisé au sein de dispositifs microélectroniques et MEMS ainsi que pour l'Au, l'Ag et le Cu qui sont les métaux les plus souvent considérés. La conductivité thermique du Si massif est calculée, en utilisant la dynamique moléculaire hors d'équilibre (DMNE) avec trois potentiels parmi les cinq évalués précédemment pour valider cette évaluation. Le système diélectrique/métal qui a été le plus étudié avec la dynamique moléculaire mais également de manière expérimentale jusqu'à présent est certainement le système Si/Au. Les films de Cu et Ag sur des substrats de Si orienté sont les principales combinaisons dans les circuits intégrés de grande échelle. Une paramétrisation du potentiel de type MEAM est développée pour calculer les interactions Si/Au, Si/Ag et Si/Cu dans la troisième partie de ce travail. Les potentiels croisés sont utilisés pour prédire la conductance d'interface et développer les courbes de densité d'états pour les interfaces Si/Au Si/Ag et Si/Cu.