La tomographie de résistivité électrique (ERT) est une méthode courante géophysique de terrain, souvent utilisée pour détecter et l'évolution suivre les panaches de polluants en zone saturée. L'ERT est cependant une méthode intégratrice dont la fiabilité des modèles est confrontée aux problèmes de non-unicité des solutions du problème inverse. Ces contraintes limitent l'interprétation des modèles à un aspect qualitatif de la distribution des contrastes de résistivité modélisés en 2D ou 3D, résultant du choix des paramètres d'inversion et de l'association de paramètres du milieu non identifiables à l'échelle du volume poreux. Cette thèse propose de tester la faisabilité de la méthode pour quantifier les paramètres de transport de polluants et de solutés miscibles au contact des eaux souterraines, ainsi que la sensibilité des paramètres d'inversion les plus influents sur la modélisation. Les tests expérimentaux sont réalisés en laboratoire sur des empillements 2D de billes de verre sphériques (de l'ordre de la 100ène de μm) dans un réservoir en plexiglas transparent. Deux réseaux verticaux de 21 électrodes sont disposés sur les bords latéraux du réservoir pour effectuer le suivi ERT du traceur salé (NaCl dissout) à partir de 210 points de mesures en dipôle-dipôle transverse acquis toutes les 5 minutes afin d'optimiser la résolution temporelle. Le dispositif est également disposé face à un panneau lumineux permettant de réalisé un suivi vidéo simultané du colorant. L'analyse vidéo révèle une propagation plus rapide du colorant sur les bords latéraux qui reste somme toute négligeable pour les débits à la pompe les plus faibles. En revanche les mesures ERT sont fortement perturbées par les effets résistant de la cellule plexiglas qui se répercutent sur les modèles. La normalisation des mesures de résistivité apparente à partir d'une série acquise à l'état initial permet de les atténuer fortement. La modélisation est particulièrement sensible au choix du maillage, aux normes appliqués (L1 ou L2) sur les données et les paramètres, et au facteur d'amortissement. Des valeurs trop élevées du facteur d'acceptance tendent à lisser les contrastes au niveau du front de dispersion et augmentent l'impact des effets des bords horizontaux sur D et . A l'inverse, une modélisation contrainte par de faibles valeurs du facteur d'acceptance donnent des résultats plus proches de l'analyse vidéo, mais produit des effets de bosses à l'avant et à l'arrière du front. La vitesse interstitielle u est indépendante du choix des paramètres d'inversion pour l'ERT. Pour les deux méthodes u est toujours inférieure au débit imposé par la pompe, dont le décalage est exprimé par le facteur retard Rf . Les effets de retard résultent de l'adsorption du Na+ sur les surfaces des billes de verre chargées négativement qui retarde le front de dispersion du suivi ERT. Pour le suivi vidéo, la taille importante de la molécule du colorant favorise son piégeage dans les zones où la perméabilité est plus faible, en plus d'une éventuelle affinité avec la surface solide. Les contrastes de conductivité et la stabilité de l'interface créent par la différence de densité entre les fluides testés ici n'ont pas d'influences significatives sur la dispersion qui est dominée par le débit imposé à la pompe. Les estimations du coefficient de dispersion D en fonction du nombre de Péclet sont cohérentes avec la courbe théorique de Bachmat (1968). Cependant la dispersivité augmente pour les vitesses d'écoulement les plus élevées. Les premières expérimentations de terrain réalisées en 2D sur des sables de Fontainebleau présentent l'avantage de s'affranchir des effets de bords inhérents au laboratoire. En revanche la recalibration des données normalisée par la loi de Archie est plus complexe puisqu'il est nécessaire de tenir compte de l'état de saturation de la résistivité des fluides initialement présents. De plus l'erreur importante sur les modèles ne permet pas de déduire une estimation fiable des paramatères de transport u, (ou D), et Rf .

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L'objectif premier de ce travail est l'étude puis la modélisation numérique 3D du fonctionnement hydrogéologique et salin actuel d'une partie de l'aquifère superficiel de la Moyenne Camargue afin de l'utiliser, dans un second temps, pour la prévision qualitative des modifications induites par le changement climatique. La caractérisation de l'aquifère a été mené selon deux approches : une étude structurale, en utilisant des sondages à la tarière et différentes techniques géophysiques (ERT, ES et cartographie EM), et une étude hydrogéologique, intégrée par plusieurs campagnes de pompages, suivi piézométrique et des prélèvements de l'eau souterraine. Cette méthodologie a servi pour caractériser la géométrie de l'aquifère superficiel ainsi que son fonctionnement actuel et les processus qui l'affectent. Divers phénomènes environnementaux ont été identifiés, tels que : un lessivage du sol grâce à l'action de l'irrigation, un endoréisme observé dans les zones basses produit par l'effet de l'évaporation, et la reproduction des fluctuations de l'étang de Vaccarès dans la piézométrie, jusqu'au moins 30 m de la rive. Le modèle numérique construit à partir des observations du terrain reproduit les principaux processus observés. Il met en évidence un possible flux sortant vers le Vaccarès et le rôle important du marais dans l'hydrodynamique et le comportement hydrosalin du système. Les résultats du modèle face aux différents scénarios de prédiction montrent une intrusion d'eau du Vaccarès et, donc, une salinisation du système induit par la remontée du niveau marin, ainsi que la présence de l'irrigation et le marais comme facteurs essentiels dans la neutralisation de cette salinisation.

This theses is focused on the description of subsurface in the area of interest - Kopaninský and Jenínský stream catchment - and consequently thy most accurate interpretation depth of impermeable bedrock. Geophysical multicable metod (ERT - electrical resistivity tomography") was selected for field measurements. This method of geophysical survey provides the information on subsurface structures, verifies hypotheses and brings new information on the lithological and structural conditions below the surface. ERT measurements were performed automatically by geoelektrical ARES device in combination with inteligent electrodes. The data obtained by field measurements were plotter in the form of resistive sections (using ReS2DInv software) which were used for the later interpretation. The given results determine the depth and process of impermeable bedrock which are important for more accurate data inputs like for modeling rainfall-runoff processes especially in the field of calibration and validation of each adjustment of models as well as for the next other hydrogical analyzes and studies carried out in the research projects. The purpose of this work is to determine the depth of impermeable bedrock and could serve as a data input for MIKE SHE hydrological modeling.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

Ziel der Arbeit ist es, ein genaueres Prozessverständnis zur Abflussbildung an Hängen auf der Basis der räumlichen Verbreitung periglazialer Deckschichten zu erhalten. Das Untersuchungsgebiet ist ein 6 ha großes, forstlich bewirtschaftetes Quelleinzugsgebiet im Osterzgebirge. Das anstehende Gestein ist Gneis. Der oberflächennahe Untergrund ist aus zwei- und dreigliedrigen Deckschichten zusammengesetzt. Auf der Punkt-, Hang- und Kleineinzugsgebietsskala werden hydrometrische, hydrochemische und geoelektrische Methoden sowie Färbeversuche eingesetzt, um auf die dominierenden Abflussbildungsprozesse schließen zu können. Aus der Synthese der Teilergebnisse werden drei typische Prozessabläufe in Abhängigkeit von der Gebietsvorfeuchte abgeleitet. Diese verdeutlichen, dass bei geringer Vorfeuchte Sättigungsoberflächenabfluss im Quellsumpf vorherrscht, bei mittlerer bis hoher Vorfeuchte dagegen Zwischenabfluss der dominierende Abflussprozess ist. Die Abflusswirksamkeit der Niederschläge steigt zudem mit zunehmender Vorfeuchte nichtlinear an. Es wird herausgestellt, dass die hydraulisch anisotropen Eigenschaften der Basislage entscheidend die oberflächennahen Fließwege des Wassers beeinflussen. Sie besitzt durch ihre hohe Lagerungsdichte einerseits vertikal wasserstauende Eigenschaften. Andererseits kann Wasser, begünstigt durch das dominant sandige Substrat und das hangparallel eingeregelte Bodenskelett innerhalb der Schicht bevorzugt lateral geleitet werden. Die gewonnenen Erkenntnisse verdeutlichen die Bedeutung der Eigenschaften der periglazialen Deckschichten für die Abflussbildung an Mittelgebirgshängen. / The aim of this study is to contribute to the understanding of runoff processes on slopes based on the spatial distribution of periglacial cover beds. The study area is a 6 ha large forested spring catchment in the Eastern Ore Mountains, Saxony. Bedrock is gneiss overlain by periglacial cover beds comprising two or three layers. On plot, hillslope and small-catchment scales hydrometrical, hydrochemical and geoelectrical methods as well as tracer experiments are used to determine the constitutive runoff processes. From the synthesis of partial results, three pre-moisture controlled process cycles are derived. With low pre-moisture, saturation overland flow dominates in the spring bog. In contrast, with medium or high pre-moisture interflow occurs. Besides, with rising pre-moisture runoff coefficients increase in a non-linear manner. It is emphasised that the hydraulic anisotropic structure of the Basal Layer is the major control factor for subsurface water-flow paths. On the one hand, this layer acts as an aquitard for seeping water because of its high bulk density. On the other hand, water within the layer is able to flow laterally because of the sandy texture and the coarse clasts oriented parallel to the slope. These findings highlight the importance of relic periglacial cover beds for runoff generation in subdued mountains.

Hillslopes are one of the basic units that mainly control water movement and flow pathways within catchments. The structure of their shallow subsurface affects water balance, e.g. infiltration, retention, and runoff. Nevertheless, there is still a gap of knowledge of the hydrological dynamics on hillslopes, notably due to the lack of generalization and transferability. To improve the knowledge of hydrological responses on hillslopes with periglacial cover beds, hydrometrical measurements have been carried out on a small spring catchment in the eastern Ore Mountains since November 2007. In addition, surface ERT measurements of several profiles were applied to enhance resolution of punctual hydrometric data. From May to December 2008 geoelectrical monitoring in nearly weekly intervals was implemented to trace seasonal moisture dynamics on the hillslope scale. To obtain the link between water content and resistivity, the parameters of Archie's law were determined using different core samples. To optimize inversion parameters and methods, the derived spatial and temporal water content distribution was compared to tensiometer data and resulting in remarkable coincidence. The measured resistivity shows a close correlation with precipitation. Depending on the amount and intensity of rain, different depths were affected by seepage water. Three different types of response to different amounts of precipitation (small, medium, high), could be differentiated. A period with a small amount causes a short interruption of the drying pattern at the surface in summer, whereas a medium amount induces a distinctive reaction at shallow depth (<0.9 m), and a high amount results in a strong response reaching down to 2 m.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

Hillslopes are one of the basic units that mainly control water movement and flow pathways within catchments. The structure of their shallow subsurface affects water balance, e.g. infiltration, retention, and runoff. Nevertheless, there is still a gap of knowledge of the hydrological dynamics on hillslopes, notably due to the lack of generalization and transferability. To improve the knowledge of hydrological responses on hillslopes with periglacial cover beds, hydrometrical measurements have been carried out on a small spring catchment in the eastern Ore Mountains since November 2007. In addition, surface ERT measurements of several profiles were applied to enhance resolution of punctual hydrometric data. From May to December 2008 geoelectrical monitoring in nearly weekly intervals was implemented to trace seasonal moisture dynamics on the hillslope scale. To obtain the link between water content and resistivity, the parameters of Archie's law were determined using different core samples. To optimize inversion parameters and methods, the derived spatial and temporal water content distribution was compared to tensiometer data and resulting in remarkable coincidence. The measured resistivity shows a close correlation with precipitation. Depending on the amount and intensity of rain, different depths were affected by seepage water. Three different types of response to different amounts of precipitation (small, medium, high), could be differentiated. A period with a small amount causes a short interruption of the drying pattern at the surface in summer, whereas a medium amount induces a distinctive reaction at shallow depth (<0.9 m), and a high amount results in a strong response reaching down to 2 m.