Les traitements en cancérologie sont soumis au même risque de non-adhérence que les autres traitements ambulatoires au long cours. Ce travail de thèse a pour objectifs : i) d'étudier les facteurs de risque de dis-adhérence ; ii) de développer un programme d'éducation du patient (PEP) permettant d'améliorer l'adhérence des patients. La première étude étudie les facteurs de risque de non adhésion liés à l'interaction avec le système de soin ; les pratiques des oncologues français relatives à la prescription, la surveillance et l'accompagnement des patients ne sont pas suffisantes actuellement pour assurer un bon niveau de sécurité et d'adhérence des patients sous anticancéreux oraux. Les facteurs de risque de non adhésion liés au patient et au traitement sont étudiés dans la deuxième étude, chez des patients traités par capécitabine pour cancer du sein ou du côlon. Les patients actifs avec un niveau éducatif élevé seraient moins adhérents que les 2 autres. L'ensemble des patients sous capécitabine ont des comportements de sur-adhérence qui mettent en péril leur vie à cause des toxicités induites. La troisième étude présente l'évaluation d'un PEP construit selon une méthodologie standardisée. Ce programme démontre une efficacité dans l'amélioration des connaissances des patientes et de la confiance dans le traitement. Cette étude pilote a permis de modifier ce programme pour qu'il soit plus efficace. Identifier les facteurs de risque de non adhérence aux traitements anticancéreux oraux, à l'aide de méthodologies valides et adaptées au contexte, permet de construire des stratégies d'amélioration de l'adhérence ciblées et efficaces, en faisant levier sur ces facteurs / Non-adherence to oral chemotherapies can lead to lowered efficacy and increased risk of adverse events. The objective of this PhD work was twofold : i) to identify dis-adherence risk factors ii) to develop and test the feasibility of a validated, tailored therapeutic educational program with the aim of improving adherence to oral endocrine adjuvant chemotherapy in breast cancer. A survey was carried out to collect information on drug prescription, administration and surveillance, in order to identify non- adherence risk factors related to health professional behaviors : the majority of prescribers followed no standards in prescription writing, safety monitoring, toxicity prevention and patient education. A cohort study was carried out to identify adherence profiles among patients treated with capecitabine, using a mixed method. A profile of low adherence appeared (highly educated patients, with an irregular active life, with occupied relatives) and absolutely all patients showed an over-adherence profile (with a high risk of toxicity). The pilot study assessing the development and the feasibility of an educational program tailored to patients’ needs led to the improvement of the program : an extra session dealing with anxiety was built, and a new recruitment method was developed. Otherwise, the program succeeded in improving knowledge and trust in the treatment. This PhD work succeeded in identifying new dis-adherence risk factors, thanks to qualitative-quantitative methods. Those risk factors were incorporate in the development process of an educational program, in order to tailor it to the targeted population. This method should guarantee the efficacy of the program on patient’s adherence

Résumé : Depuis l'interdiction en 2013 des tests sur les animaux par le Règlement cosmétique n°1223/2009, différentes méthodes in vitro ont été développées. Toutefois, selon un consensus scientifique, aucune méthode ne peut couvrir à elle seule l’ensemble des événements clés (KE) définis pour la sensibilisation cutanée.Après un état de l’art des méthodes alternatives relatives à la sensibilisation cutanée, nous avons sélectionné et comparé 3 tests pour ensuite déterminer la meilleure stratégie à suivre. Dans le but de proposer un nouveau test intégré, nous avons adressé l’ensemble des KEs au sein d’un même type cellulaire. La cellule dendritique (DC) jouant un rôle clé dans le développement de la dermatite de contact allergique (DCA), notre choix s’est porté sur la lignée humaine pro-monocytaire THP-1. Nous avons étudié comme événements initiaux (KE1) les formes réactives à l’oxygène (FRO) et le glutathion (GSH), la voie Nrf2-Keap1 (voie centrale de détoxication) et l’expression génique pour le KE2, ainsi que les modifications phénotypiques pour le KE3.Nous avons montré que les allergisants forts induisent une production précoce des FRO associée à une réduction du GSH. Ils activent également la voie Nrf2-Keap1 et induisent l’expression des marqueurs de surface cellulaire CD54 et CD86, ainsi qu’une production de cytokines spécifiques (IL-8, IL-18,...).Pour conclure, ce travail a permis de proposer un test intégrant l’ensemble des mesures biologiques comme différents KE au sein d’un même type cellulaire. / Abstract : Since the animal testing ban in 2013 by Cosmetics Regulation n°1223/2009, various in vitro methods have been developed. However, according to a scientific consensus, no single method can stand-alone to cover the different key events (KE) defined for skin sensitization.After a state of the art of alternative methods relating to skin sensitization, we selected and compared 3 tests to determine the best strategy to follow. In order to propose a new integrated test, we wanted to address all KE within the same cell line. Because dendritic cell (DC) plays a key role in the development of allergic contact dermatitis (ACD), we have chosen the pro-monocytic human line THP-1. We have studied as initial events (KE1), reactive oxygen species (ROS) and glutathione (GSH), Nrf2-Keap1 pathway (central detoxification pathway) and gene expression for KE2 as well as phenotypic modifications for KE3.We have shown that strong allergens are correlated with early production of FRO associated with GSH reduction. They also activate the Nrf2-Keap1 pathway and induce the expression of CD54 and CD86 cell surface markers as well as production of specific cytokines (IL-8, IL-18, etc.).To conclude, this work propose a new assay integrating all the biological measures as different KEs within the same cell.

Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent induire des effets métaboliques tels qu’une prise de poids, des troubles cardio-métaboliques, des effets endocriniens et dans de très rares cas une mort soudaine d’origine cardiaque. Les effets indésirables métaboliques potentiels des ASG doivent être surveillés. L’Alliance canadienne pour la surveillance de l’efficacité et de l’innocuité des antipsychotiques (CAMESA) propose des lignes directrices à cet effet. Les objectifs de cette étude rétrospective sont d’évaluer, à long terme, les taux d’enfants et d’adolescents recevant pour la première fois un ASG bénéficiant d’un monitoring dans les cliniques de santé mentale et de documenter les facteurs qui peuvent les influencer. À cet effet, les dossiers médicaux de 180 enfants et adolescents (âge moyen 13,3 ± 3,1 ans, 54,4 % garçons), traités pour la première fois par ASG entre janvier 2016 et juin 2018, ont été examinés. Les périodes de monitoring ont été divisées en baseline, de 1 à 6 et de 9 à 24 mois. La population étudiée a été stratifiée en enfants (4- 12 ans) vs adolescents (13-18 ans). Les caractéristiques sociodémographiques, le diagnostic psychiatrique et les comorbidités, les types d’ASG et les comédications prescrites, les mesures anthropométriques (MA), la pression artérielle (PA), les bilans sanguins (BS), l’électrocardiogramme (ECG) et les années de pratique du psychiatre ont été collectés. Des tableaux croisés ont été utilisés pour présenter les taux de monitoring. Les catégories ont été comparées par analyse de co-variable. Les taux de patients monitorés ont été comparés à travers les catégories de monitoring, en ayant recours au test exact de Fisher. Nos résultats démontrent des taux de monitoring pour MA, BS et PA de : 55 %, 47,8 % et 46,7 % au baseline ; 50 %, 41,7 % et 45,2 % à 1-6 mois ; et 47,2 %, 41,5 % et 40,6 % à 9-24 mois, respectivement. Des taux de monitoring plus élevés étaient associés de manière significative au statut d’adolescent (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois), à un diagnostic de trouble psychotique et / ou affectif (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois; BS à 9-24 mois), avoir ≤ 1 comorbidités psychiatriques (BS à 1-6 mois), et à l’expérience du clinicien (BS et ECG à 1-6 mois). En conclusion, cinq ans après les recommandations de CAMESA, le monitoring métabolique est effectué chez moins de la moitié des patients et diminue tout au long de la durée du traitement. Dans notre échantillon, les catégories d’âge, de diagnostic, de comorbidités psychiatriques et d’expérience du clinicien ont influencé les taux de monitoring. Toutefois, des progrès importants doivent encore être réalisés pour parvenir à un taux de monitoring satisfaisant. / Second generation antipsychotics (SGA) can induce metabolic effects such as weight gain, cardiometabolic disorders, endocrine effects and in very rare cases sudden cardiac death. The potential metabolic side effects of second generation antipsychotics need to be monitored. The Canadian Alliance for Monitoring the Efficacy and Safety of Antipsychotics (CAMESA) offers guidelines for this purpose. The objectives of this retrospective study are to evaluate, the long-term rates of youths receiving monitoring in mental health clinics and document the factors that may influence them. To this end, the charts of 180 children and adolescents (average age 13.3 ± 3.1 years, 54.4 % males) receiving SGA treatment for the first time between January 2016 and June 2018 were reviewed. Monitoring was divided into baseline and 1 to 6 and 9 to 24-month periods. The population under study was stratified into children (4-12 years) vs adolescents (13-18 years). Sociodemographic characteristics, psychiatric diagnosis and comorbidities, prescribed SGAs and comedications, anthropometric measurements (AM), blood pressure (BP), blood tests (BT), electrocardiogram (ECG) and the psychiatrist’s years of practice were collected. Cross tables were used to present the monitoring rates. Categories were compared by covariate analysis. Rates of patients monitored across categories were compared using Fisher’s exact test. Our results show that monitoring rates for AM, BT, and BP were: 55 %, 47.8 %, and 46.7 % at baseline, 50 %, 41.7 %, and 45.2 % at 1 to 6 months, and 47.2 %, 41.5 %, and 40.6 % at 9 to 24 months, respectively. Higher monitoring rates were significantly associated with adolescent status vs child (baseline AM, BT, and BP; 1-6-month AM and BP), a diagnosis of psychotic and/or affective disorder (baseline AM, BT, and BP; 1-6-month AM and BP; 9-24-month BT), having ≤ 1 psychiatric comorbidities (1-6-month BT), and clinician’s experience (1-6-month BT and ECG). In conclusion, five years after publication of the CAMESA guidelines, metabolic monitoring is conducted for less than half of patients and decreases over time. In our sample, age, diagnostic category, psychiatric comorbidities, and clinician’s experience influenced the monitoring rates. Major progress still needs to be made before reaching a satisfactory level of monitoring.

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les agonistes du récepteur opioïde Mu (MOR) sont la première ligne de traitement pour le soulagement des douleurs aiguës modérées à sévères. Cependant, ces derniers induisent de nombreux effets indésirables, tels que la dépression respiratoire et la constipation, qui limitent leur utilisation pour une gestion appropriée de la douleur. Chacun des effets indésirables des agonistes du MOR est médié par des mécanismes cellulaires et moléculaires complexes. C’est pourquoi un nombre considérable de recherches précliniques ont été menées afin de découvrir des opioïdes qui induiraient moins d’effets indésirables. Plus particulièrement, de nombreuses études se sont concentrées sur le développement d’agonistes biaisés du MOR qui ont peu ou pas de recrutement de β-arrestine 2 et qui activent préférentiellement les protéines G. Néanmoins, ces recherches n’ont pas réussi à identifier des agonistes biaisés avec un profil amélioré d’effets indésirables en clinique. Nous proposons dans cette thèse que la caractérisation des similarités signalétiques des agonistes du MOR serait une bonne alternative à l’agonisme biaisé pour l’identification d’opioïdes avec des profils d’effets indésirables distincts. Pour ce faire, nous avons développé une méthode basée sur l’utilisation de l’apprentissage non supervisé par clustering pour classifier les ligands du MOR en des catégories pharmacodynamiques. Cette classification s’est faite à l'aide des paramètres qui caractérisaient une panoplie de voies de signalisation médiées par les protéines G et par les β-arrestines. Nous avons pu associer ces différentes catégories pharmacodynamiques avec différentes fréquences de rapport d’effets indésirables d’opioïdes cliniques au programme de pharmacovigilance de la FDA (Food and drug administration) tels que des effets respiratoires et gastro-intestinaux. Nous avons également montré que cette méthode peut être plus généralement appliquée à d’autres sous-types et types de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). L’efficacité et l’innocuité des agonistes du MOR pour le soulagement des douleurs chroniques non cancéreuses, telles que les douleurs neuropathiques, est un sujet controversé et plusieurs essais cliniques ne sont pas en faveur de leur utilisation. Or, la douleur neuropathique est une maladie fréquente qui est associée à une très pauvre qualité de vie du patient et pour laquelle seulement 30 à 40% des patients rapportent un soulagement adéquat de la douleur avec les traitements actuels. Dans les modèles précliniques, les cannabinoïdes sont capables de moduler des processus impliqués dans le développement des douleurs neuropathiques. Ceci les rend des candidats prometteurs pour le soulagement de ces douleurs en clinique. Néanmoins, peu de médicaments à base de cannabis sont présentement approuvés sur le marché pour un usage thérapeutique. Ces derniers sont régulés selon leur contenu en Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et cannabidiol (CBD) et il existe une présomption selon laquelle les quantités de THC et les ratio THC:CBD permettraient de décrire l’activité biologique du cannabis médical. Or, les extraits commerciaux peuvent contenir jusqu’à 23 phytocannabinoïdes et de nombreux autres composés chimiques. La description de ces derniers uniquement en termes de contenus en THC et en CBD ne prend pas en considération les interactions potentielles qui peuvent arriver entre les multiples autres composants et qui peuvent aboutir à des effets cliniques différents. Nous avons donc testé dans cette thèse s’il y avait réellement une équivalence entre l’activité biologique d’un extrait de cannabis et des traitements cannabinoïdes avec des contenus en THC et/ou en CBD équivalents Nous avons démontré que les réponses analgésiques du THC et du CBD seuls, d’une combinaison THC:CBD (1 :1) et d’un extrait de cannabis de chémotype II (avec un ratio THC:CBD ≈ 1 :1) ne sont pas équivalentes dans un modèle de neuropathie diabétique chez les rats. Aux hautes doses testées, l’extrait était plus efficace à soulager la douleur que la combinaison THC:CBD (1 :1) qui, elle-même, était plus efficace que le THC et le CBD seuls. De plus, ces différents traitements engageaient les cibles moléculaires du système endocannabinoïde CB1 (récepteur cannabinoïde 1), CB2 (récepteur cannabinoïde 2) et TRPV1 de façon distincte. Ensemble ces résultats suggèrent qu’une équivalence au niveau des contenus en THC et des ratios THC:CBD ne se traduit pas par une équivalence d’activité biologique telle que l’analgésie. Dans son ensemble, cette thèse propose dans un premier temps une méthode basée sur la classification pharmacodynamique de ligands de RCPG qui pourrait être utile pour l’identification de nouveaux candidats opioïdes avec un profil d’effets indésirables amélioré. Dans un second temps, nous avons démontré que les cannabinoïdes induisent des effets analgésiques à travers différentes cibles pharmacodynamiques et que ces dernières étaient engagées de façon distincte par les différents traitements. Notre intention future est de décrire in vitro les profils signalétiques des cannabinoïdes sur ces différentes cibles et d'utiliser notre outil de classification pharmacodynamique afin de corréler ces réponses signalétiques avec leurs effets analgésiques et indésirables in vivo. Ces travaux fournissent des éléments pertinents pour le développement rationnel d’analgésiques plus efficaces et mieux tolérés en clinique. / According to the World Health Organization (WHO), Mu opioid receptor agonists (MOR) are the first line of treatment for the relief of moderate to severe acute pain. However, they induce numerous adverse effects, such as respiratory depression and constipation, which limit their use for appropriate pain management. Each of the adverse effects of MOR agonists is mediated by complex cellular and molecular mechanisms. As a result, a considerable amount of preclinical research has been conducted to discover opioids that would induce fewer adverse effects. Specifically, many studies have focused on developing biased MOR agonists that have little or no β-arrestin 2 recruitment and preferentially activate G proteins. Despite these investigations, efforts to identify biased agonists with an improved adverse event profile in the clinic have been unsuccessful. In this thesis, we propose that characterizing the signaling similarities of MOR agonists would be a good alternative to biased agonism for identifying opioids with distinct adverse effect profiles. To this end, we developed a method based on the use of unsupervised clustering learning to classify MOR ligands into pharmacodynamic categories. This classification was done using parameters that characterized a panoply of G protein- and β-arrestin-mediated signaling pathways. We were able to associate these different pharmacodynamic categories with different frequencies of clinical opioid adverse event reported to the FDA pharmacovigilance program such as respiratory and gastrointestinal effects. We have also shown that this method can be more generally applied to other subtypes and types of G protein-coupled receptors (GPCRs). The efficacy and safety of MOR agonists for the relief of chronic non-cancer pain, such as neuropathic pain, is a controversial topic and several clinical trials do not support their use. Neuropathic pain is a common condition that is associated with very poor patient quality of life and for which only 30-40% of patients report adequate pain relief with current treatments. In preclinical models, cannabinoids are able to modulate processes involved in the development of neuropathic pain. This makes them promising candidates for the relief of such pain in the clinic. However, few cannabis-based medications are currently approved for therapeutic use. For safety reasons, these are regulated according to their Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) content under the presumption that THC amounts and THC:CBD ratios would adequately describe the biological activity of medical cannabis. Commercial extracts of medical cannabis may contain up to 23 phytocannabinoids and many other chemical compounds. Describing these products only in terms of THC and CBD content does not take into consideration the potential interactions that may occur between these multiple components and that may result in different clinical effects. We therefore tested in this thesis whether there was really an equivalence between the biological activity of a cannabis extract and cannabinoid treatments with equivalent THC and/or CBD contents. We demonstrated that the analgesic responses of pure THC and CBD, a THC:CBD (1:1) combination, and a chemotype II cannabis extract (with a THC:CBD ratio ≈ 1:1) were not equivalent in a rat model of diabetic neuropathy. At the high doses tested, the extract was more efficacious than the THC:CBD (1:1) combination which, in turn, was more efficacious than pure THC and CBD. Furthermore, these different treatments engaged the molecular targets of the endocannabinoid system CB1 (cannabinoid receptor 1), CB2 (cannabinoid receptor 2), and TRPV1 in distinct ways. Together, these results suggest that equivalence in THC content and THC:CBD ratios does not translate into equivalence in biological activity such as analgesia. Overall, this thesis firstly proposes a pharmacodynamic-based method of GPCR ligand classification that could be useful for the identification of new opioid candidates with an improved adverse effect profile. Secondly, we demonstrated that cannabinoids produced their analgesic effects via different pharmacodynamic targets and that these targets were distinctively engaged by the different treatments. Our future intention is to describe the in vitro signaling profiles of cannabinoids at these different targets, and to use our pharmacodynamic clustering tool to correlate these signaling responses with their in vivo their analgesic and adverse effects. This work provides relevant insights for the rational development of more effective and better tolerated analgesics in the clinic.

Maladies fréquentes, l’asthme touche 8,4% de la population canadienne âgée de 12 ans et plus et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) touche de 5 à 15% de la population âgée entre 35 et 79 ans. L’asthme et la MPOC peuvent coexister chez un patient. Ce phénomène appelé syndrome de chevauchement de l’asthme et de la MPOC (ACOS) toucherait environ 10% à 55% des patients MPOC. Afin de mieux caractériser l’ACOS et les effets indésirables des médicaments utilisés pour traiter la MPOC, deux études ont été mises en place. Une première étude réalisée auprès de pneumologues a permis de décrire les méthodes de diagnostic, de traitement et d’évaluation de la maitrise de l’ACOS dans la pratique clinique. Les pneumologues rapportent que le diagnostic devrait être basé sur les caractéristiques cliniques, les tests de fonction pulmonaire et l'intuition clinique du médecin. De plus, un corticostéroïde inhalé en combinaison et un bronchodilatateur inhalé à longue durée d’action devraient être introduits rapidement dans le plan de traitement. La deuxième étude a permis d’évaluer la fréquence des effets indésirables chez les patients MPOC/ACOS traités avec un bronchodilatateur inhalé à longue durée d’action. Cette étude démontre que les effets indésirables sont fréquents chez les patients MPOC/ACOS et que la sécheresse buccale et la gorge sèche sont les plus rapportés. Ces résultats démontrent que la mise en place de lignes directrices pour l’ACOS ainsi qu’une meilleure connaissance du profil de tolérance des bronchodilatateurs inhalés à longue durée d’action seraient bénéfiques pour les patients / Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are frequent in Canada with a prevalence of 8.4% among Canadians aged 12 and over for asthma and a prevalence of 5 to 15% among Canadians aged 35 to 79 years. Asthma and COPD can coexist in a patient and this Asthma-COPD overlap syndrome (ACOS) affects about 10% to 55% of COPD patients. To better understand this syndrome, two studies were designed and conducted. First, focus groups evaluated how pulmonologists diagnose and treat ACOS, and how they assess its control in routine clinical practice. The pulmonologists reported that the diagnosis must be based on clinical characteristics, pulmonary function tests, and clinical intuition. They also agreed that the treatment should target the features of both asthma and COPD. The second study assessed the prevalence of adverse events in COPD/ACOS patients on long-acting inhaled anticholinergics (LAAC) and β2-agonists (LABA) in a real-world setting. This study demonstrates that side effects are common among COPD/ACOS patients. Dry mouth and dry throat were the most reported side effects. These results demonstrate that more explicit guidelines for ACOS and a better understanding of the safety profile of long-acting bronchodilators would be beneficial for patients.

Ce travail de thèse porte sur l'estimation paramétrique du maximum de vraisemblance pour des données de survie tronquées à droite, lorsque les délais de troncature sont considérés déterministes. Il a été motivé par le problème de la modélisation des délais de survenue des effets indésirables médicamenteux à partir des bases de données de pharmacovigilance, constituées des cas notifiés. Les distributions exponentielle, de Weibull et log-logistique ont été explorées.Parfois le caractère tronqué à droite des données est ignoré et un estimateur naïf est utilisé à la place de l'estimateur pertinent. Une première étude de simulations a montré que, bien que ces deux estimateurs - naïf et basé sur la troncature à droite - puissent être positivement biaisés, le biais de l'estimateur basé sur la troncature est bien moindre que celui de l'estimateur naïf et il en va de même pour l'erreur quadratique moyenne. De plus, le biais et l'erreur quadratique moyenne de l'estimateur basé sur la troncature à droite diminuent nettement avec l'augmentation de la taille d'échantillon, ce qui n'est pas le cas de l'estimateur naïf. Les propriétés asymptotiques de l'estimateur paramétrique du maximum de vraisemblance ont été étudiées. Sous certaines conditions, suffisantes, cet estimateur est consistant et asymptotiquement normal. La matrice de covariance asymptotique a été détaillée. Quand le délai de survenue est modélisé par la loi exponentielle, une condition d'existence de l'estimation du maximum de vraisemblance, assurant ces conditions suffisantes, a été obtenue. Pour les deux autres lois, une condition d'existence de l'estimation du maximum de vraisemblance a été conjecturée.A partir des propriétés asymptotiques de cet estimateur paramétrique, les intervalles de confiance de type Wald et de la vraisemblance profilée ont été calculés. Une seconde étude de simulations a montré que la couverture des intervalles de confiance de type Wald pouvait être bien moindre que le niveau attendu en raison du biais de l'estimateur du paramètre de la distribution, d'un écart à la normalité et d'un biais de l'estimateur de la variance asymptotique. Dans ces cas-là, la couverture des intervalles de la vraisemblance profilée est meilleure.Quelques procédures d'adéquation adaptées aux données tronquées à droite ont été présentées. On distingue des procédures graphiques et des tests d'adéquation. Ces procédures permettent de vérifier l'adéquation des données aux différents modèles envisagés.Enfin, un jeu de données réelles constitué de 64 cas de lymphomes consécutifs à un traitement anti TNF-α issus de la base de pharmacovigilance française a été analysé, illustrant ainsi l'intérêt des méthodes développées. Bien que ces travaux aient été menés dans le cadre de la pharmacovigilance, les développements théoriques et les résultats des simulations peuvent être utilisés pour toute analyse rétrospective réalisée à partir d'un registre de cas, où les données sur un délai de survenue sont aussi tronquées à droite. / This work investigates the parametric maximum likelihood estimation for right-truncated survival data when the truncation times are considered deterministic. It was motivated by the modeling problem of the adverse drug reactions time-to-onset from spontaneous reporting databases. The families of the exponential, Weibull and log-logistic distributions were explored.Sometimes, right-truncation features of spontaneous reports are not taken into account and a naive estimator is used instead of the truncation-based estimator. Even if the naive and truncation-based estimators may be positively biased, a first simulation study showed that the bias of the truncation-based estimator is always smaller than the naive one and this is also true for the mean squared error. Furthermore, when the sample size increases, the bias and the mean squared error are almost constant for the naive estimator while they decrease clearly for the truncation-based estimator.Asymptotic properties of the truncation-based estimator were studied. Under sufficient conditions, this parametric truncation-based estimator is consistent and asymptotically normally distributed. The covariance matrix was detailed. When the time-to-onset is exponentially distributed, these sufficient conditions are checked as soon as a condition for the maximum likelihood estimation existence is satisfied. When the time-to-onset is Weibull or log-logistic distributed, a condition for the maximum likelihood estimation existence was conjectured.The asymptotic distribution of the maximum likelihood estimator makes it possible to derive Wald-type and profile likelihood confidence intervals for the distribution parameters. A second simulation study showed that the estimated coverage probability of the Wald-type confidence intervals could be far from the expected level because of a bias of the parametric maximum likelihood estimator, a gap from the gaussian distribution and a bias of the asymptotic variance estimator. In these cases, the profile likelihood confidence intervals perform better.Some goodness-of-fit procedures adapted to right-truncated data are presented. Graphical procedures and goodness-of-fit tests may be distinguished. These procedures make it possible to check the fit of different parametric families to the data.Illustrating the developed methods, a real dataset of 64 cases of lymphoma, that occurred after anti TNF-α treatment and that were reported to the French pharmacovigilance, was finally analyzed. Whilst an application to pharmacovigilance was led, the theoretical developments and the results of the simulation study may be used for any retrospective analysis from case registries where data are right-truncated.

Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) de l’enfant, une affection d'origine maligne des cellules progénitrices lymphoïdes, s’est considérablement amélioré au cours des dernières décennies. En effet, le taux de succès du traitement a dépassé 90% dans des conditions favorables. Cependant, des toxicités liées au traitement peuvent être fatales et entrainer l’interruption ou la cessation du traitement. L'allergie, la pancréatite et la thrombose sont des complications fréquentes du traitement de la LLA et sont associées à l'utilisation de l'asparaginase (ASNase), tandis qu’une toxicité fréquente due à la vincristine (VCR) induit la neuropathie périphérique (VIPN). Étant donné que l’ajustement du schéma posologique afin d’augmenter l'efficacité et diminuer la toxicité est un processus sensible, ceci demeure un défi majeur dans plusieurs protocoles de traitement. La pharmacogénétique étudie comment des altérations de la composante génétique peuvent influer sur la variabilité interindividuelle observée dans la réponse au traitement. Une meilleure compréhension de la base moléculaire de cette variabilité pourrait améliorer considérablement les résultats du traitement, en permettant la personnalisation de ce dernier en fonction du profil génétique du patient. Des études récentes suggèrent l’avantage d’appliquer l’analyse de l’exome à la découverte de variants associés à des traits humains complexes ainsi qu’à des phénotypes de réactions médicamenteuses. L'objectif de notre travail était d'utiliser les données de séquençage pour réaliser des études d'association à l'échelle de l'exome, y compris des étapes de filtrage et de validation, afin d'identifier de nouveaux variants génétiques susceptibles de moduler le risque de développer des complications associées à ASNase et à VIPN. Douze SNP étaient associés à des complications due à l’ASNase dans la cohorte initiale, dont 3 étaient associés à une allergie, 3 à une pancréatite et 6 à une thrombose. Parmi ceux-ci, les variants rs3809849, rs11556218 et rs34708521 des gènes MYBBP1A, IL16 et SPEF2 respectivement ont été associés à des complications multiples et leur association à une pancréatite a été répliquée dans une cohorte de validation indépendante. En ce qui concerne la VCR, trois variantes ont été associées à la modulation du risque de VIPN: rs2781377 dans SYNE2, rs10513762 dans MRPL47 et rs3803357 dans BAHD1. Nous démontrons également le puissant effet combiné de la présence de plusieurs variants de risque pour chacune des toxicités étudiées et fournissons des modèles de prédiction du risque pour la pancréatite et le VIPN basés sur la méthode d’évaluation du risque génétique pondérée et qui ont été validés à l’interne. De plus, étant donné une association du polymorphisme du gène MYBBP1A avec de multiples issus de traitement, nous avons cherché à comprendre comment cette altération génétique se traduit par des variabilités de réponse aux traitements à l’ASNase. En utilisant la technique CRISPR-CAS9 pour induire l'inactivation de gènes dans des lignées cellulaires cancéreuses PANC1 (pancréatiques) nous avons testé la différence de viabilité entre les cellules inactivées et les cellules du type sauvage à la suite de la suppression du gène et du traitement par ASNase. Nos résultats suggèrent un rôle fonctionnel de ce gène dans la modulation de la viabilité, de la capacité de prolifération et de la morphologie des cellules knock-out, ainsi que dans leur sensibilité à l'ASNase, et plaident en outre pour que le gène influence l’issus du traitement de la LLA par ASNase. Le présent travail démontre que l’utilisation de l’approche de séquençage de l’exome entier dans le contexte d’une étude d’association à l’échelle de l’exome est une stratégie valide « sans hypothèse » pour identifier de nouveaux marqueurs génétiques modulant l’effet du traitement de la LLA de l’enfant, et souligne l’importance de l'effet synergique de la combinaison des locus à risque. / Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), a malignant disorder of lymphoid progenitor cells has improved significantly over the past decades and treatment success rates have surpassed 90% in favorable settings. However, treatment-related toxicities can be life-threatening and cause treatment interruption or cessation. Allergy, pancreatitis and thrombosis are common complications of ALL treatment associated with the use of asparaginase (ASNase), while vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) is a frequent toxicity of vincristine (VCR). It is a sensitive process and a constant struggle to adjust the dosing regimen to ensure maximum efficacy and minimum toxicity. Pharmacogenetics studies show alterations in the genetic component between individuals can influence the observed variability in treatment response. A better understanding of the molecular basis of this variability in drug effect could significantly improve treatment outcome by allowing the personalization of ALL treatment based on the genetic profile of the patient. Emerging reports suggest the benefit of applying exome analysis to uncover variants associated with complex human traits as well as drug response phenotypes. Our objective in this work was to use available whole-exome sequencing data to perform exome-wide association studies followed by stepwise filtering and validation processes to identify novel variants with a potential to modulate the risk of developing ASNase complications and VIPN. Twelve SNPs were associated with ASNase complications in the discovery cohort including 3 associated with allergy, 3 with pancreatitis and 6 with thrombosis. Of those, rs3809849 in MYBBP1A, rs11556218 in IL16 and rs34708521 in SPEF2 genes were associated with multiple complications and their association with pancreatitis was replicated in an independent validation cohort. As for VCR, three variants were associated with modulating the risk of VIPN: rs2781377 in SYNE2, rs10513762 in MRPL47 and rs3803357 in BAHD1. We also demonstrate a strong combined effect of harbouring multiple risk variants for each of the studied toxicities, and provide internally-validated risk-prediction models based on the weighted genetic risk score method for pancreatitis and VIPN. Furthermore, given the association of the polymorphism in MYBBP1A gene with multiple treatment outcomes, we aimed at understanding how this genetic alteration translates into differences in ASNase treatment response through cell-based functional analysis. Using CRISPR-CAS9 technology we produced gene knockout of PANC1 (pancreatic) cancer cell-lines and tested the difference in viability between the knockouts and wild-type cells following gene deletion and ASNase treatment. Our results suggest a functional role of this gene in modulating the viability, proliferation capacity and the morphology of the knockout cells as well as their sensitivity to ASNase and further advocates the implication of the gene in influencing the outcome of ALL treatment with ASNase. The present work demonstrates that using whole-exome sequencing data in the context of exome-wide association study is a successful “hypothesis-free” strategy for identifying novel genetic markers modulating the effect of childhood ALL treatment and highlights the importance of the synergistic effect of combining risk loci.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.