Morphogens are secreted signalling molecules that are expressed in restricted groups of cells within the developing tissue. From there, they are secreted and travel throughout the target field and form concentration gradients. These concentration profiles endow receiving cells with positional information. A number of experiments in Drosophila demonstrated that the morphogen Decapentaplegic (Dpp) forms activity gradients by inducing the expression of several target genes above distinct concentration thresholds at different distances from the source. This way, Dpp contributes to developmental fates in the target field such as the Drosophila wing disc. Although the tissue distribution as well as the actual shape and size of the Dpp morphogen concentration gradient has been visualized, the cell biological mechanisms through which the morphogen forms and maintains a gradient are still a subject of debate. Two hypotheses as to the dominant mechanism of movement have been proposed that can account for Dpp spreading throughout the Drosophila wing imaginal target tissue: extracellular diffusion and planar transcytosis, i. e. endocytosis and resecretion of the ligand that is thereby transported through the cells. Here, I present data indicating that implications of a theoreticalanalysis of Dpp spreading, where Dpp transport through the target tissue is solely based on extracellular diffusion taking into account receptor binding and subsequent internalization, are inconsistent with experimental results. By performing Fluorescence Recovery After Photobleaching (FRAP) experiments, I demonstrate a key role of Dynamin-mediated endocytosis for Dpp gradient formation. In addition, I show that most of GFP-Dpp traffics through endocytic compartments at the receiving epithelial cells, probably recycled through apical recycling endosomes (ARE). Finally, a Dpp recycling assay based on subcellular photouncage of ligand is presented to address specifically the Dpp recycling event at the receiving cells.

La sénescence cellulaire est typiquement étudiée dans le contexte du vieillissement, de la suppression de tumeurs ainsi que de la détérioration des fonctions cellulaires. Lorsqu’il y a une accumulation chronique de cellules sénescentes dû à un défaut avec leur élimination, il peut y avoir un effet pathologique avec le vieillissement de l’organisme. Cependant, deux études publiées par Storer et al. et par Muñoz-Espín et al. en 2013 suggèrent que la sénescence cellulaire joue également un rôle important lors du développement embryonnaire. Pour certains aspects du développement embryonnaire, la sénescence peut être avantageuse pour la morphogenèse étant donné que les cellules peuvent activement influencer la matrice extracellulaire par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) et elles sont éliminées plus lentement que des cellules apoptotiques. Parmi les gènes enrichis au niveau des pronéphros sénescents, le laboratoire Roy s’est intéressé au Raf kinase inhibitor protein (RKIP), qui fait partie de la voie des MAP kinases. Notre hypothèse est que RKIP est impliquée dans le contrôle de la senescence développementale et influence le développement des organes transitoires tels que les pronéphros et les fascicules olfactifs. Afin d’étudier son impact sur la morphogenèse de ces organes, des embryons d’axolotls ont été traités avec différentes doses d’un inhibiteur de RKIP, la locostatine, puis marqués à la β-galactosidase acidique associée à la sénescence cellulaire afin de quantifier son activité. Nos résultats semblent démontrer une diminution de cellules sénescentes comparée aux contrôles au DMSO au début du traitement. Ceci suggère que l’inhibition de RKIP empêche temporairement la régulation de la sénescence développementale dans les fascicules olfactifs et les pronéphros. De plus, un traitement à plus long terme de locostatine cause de l’oedème dans les embryons, ce qui peut être attribué à une dysfonction rénale. Nous supposons que RKIP joue un rôle dans l'orchestration des fonctions des fascicules olfactifs et des pronéphros au cours du développement de l'axolotl. / Typically, cellular senescence has been studied in the context of aging, tumor suppression as well as deterioration of cellular functions. When there is a chronic accumulation of senescent cells caused by a defect in their elimination, there may be a pathological effect as the organism ages. However, two studies published by Storer et al. and Muñoz-Espín et al. in 2013 suggest that senescence plays an equally important role during embryonic development. For certain aspects of embryonic development, senescence may be more advantageous for morphogenesis since senescent cells are able to actively influence the extracellular matrix through the senescenceassociated secretory phenotype (SASP) and are eliminated more slowly than apoptotic cells. Among the genes enriched in the senescent pronephros, the Roy laboratory is interested in the Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP), which is part of the MAP kinase pathway. Our hypothesis is that RKIP is implicated in the control of developmental senescence and influence the development of transitory organs such as the olfactory bulb fascicules and the pronephros. To study its impact on the morphogenesis of such organs, axolotl embryos were treated with different doses of a RKIP inhibitor, locostatin, and then stained by an acidic senescence-associated β-galactosidase assay to quantify its activity. Our results seem to indicate a decrease in senescent cells when compared to controls early in the treatment. This suggests that the inhibition of RKIP hinders the regulation of developmental senescence in the olfactory bulb fascicules. Additionally, long-term treatment with locostatin causes edema in embryos, which may be attributed to renal dysfunction. We suppose that RKIP plays a role in the orchestration of the functions of the olfactory bulb fascicules and the pronephros during axolotl development.

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Différents éléments vasculo-nerveux participent à la constitution de l'angle ponto-cérébelleux. Dans certaines conditions pathologiques dont la genèse est encore imparfaitement connue actuellement, des conflits peuvent apparaître entre des vaisseaux battants autour du tronc cérébral et des nerfs crâniens. L'objectif de ce travail en trois parties distinctes est consacré à certaines bases anatomiques et physiologiques permettant de mieux appréhender ces conflits vasculo-nerveux. La première partie s'intéresse à la morphogenèse du système vertébrobasilaire. La conception d'un logiciel original de reconstruction tridimensionnelle a permis la modélisation de quatre embryons à partir de coupes histologiques. Les images obtenues permettent de confirmer la morphogenèse décrite dans la littérature et jette les bases d'une étude plus exhaustive. La deuxième partie démontre pour la première fois la mobilité physiologique du nerf vestibulo-cochléaire au niveau de l'angle ponto-cérébelleux, par l'utilisation d'une séquence IRM en contraste de phase. Les directions crânio-caudale et antéro-postérieure et leur amplitude ont été étudiées. Ces mouvements sont dépendants de l'onde de pouls. De façon plus générale, ils peuvent être modélisés sous la forme d'une corde oscillant entre le tronc cérébral et le fond du méat acoustique interne. La troisième partie traite d'une étude de faisabilité qui jette les bases informatiques permettant d'apprécier le vieillissement artériel par la variabilité morphologique du point de confluence des artères vertébrales. Au laboratoire, nous avons conçu un programme de normalisation à partir des scanographies de neuf patients. Il autorise ainsi la création d'un tronc cérébral moyen, et la comparaison de la topographie de ces points de confluence. / Several vascular and nervous structures are located within the cerebello-pontine angle. In certain pathological conditions, microvascular compression syndroms may occur, where an artery or a vein is compressing a cranial nerve. The purpose of this work in three parts is to investigate some anatomical and physiological bases of these microvascular compression syndroms. The first part focuses on the vertebrobasilar system morphogenesis. A special designed 3D reconstruction original software allowed us to reformate four human embryos from histological serial sections. The three-dimensional views are confirming the classical features thus creating the basis of a larger study based on multiple embryos. The second part shows for the first time the physiological motion of the vestibulo-cochlear nerve at the level of the cerebello-pontine angle, with the help of a phase-contrast MRI sequence. The cranio-caudal and antero-posterior directions and their amplitudes have been studied. These motions are cardiac-cycle-dependant. We used an "oscillating string" model to explain the VCN motion between the brain stem and the fundus of the internal acoustic meatus. The third part of this work is focused on a preliminary study of the variability of the vertebro-basilar arterial fusion along the lifetime. An original software has been designed and allowing the normalisation from nine post-contrast cerebral CT scanners. A ?mean? brain stem was obtained and visualized in front of nine arterial fusion points.

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