Children with focal intractable epilepsy caused by MCD, FCD and TSC are in a high risk of development of cognitive delay, as a result of both drug resistant epilepsy and genetically determined abnormal structure of the neuronal networks. Epilepsy surgery represents an established and safe treatment method of focal drug resistant epilepsy, and increases the chances for these patients to be rid of epileptic seizures, anti-epileptic medication and cognitive comorbidities. Current data on genetic background of focal MCD and FCD and their comorbidities provide space to expand the diagnostic process in epilepsy surgery candidates. However, available information on genetic causes of MCD and FCD do not allow us to infer prognostic estimates on chances of seizure freedom and optimal cognitive development. Future studies should elucidate these uncertainties.

Contexte théorique : L’encéphalopathie hypoxique ischémique (EHI) est une condition du nouveau-né dans laquelle les mécanismes des variables métaboliques ne sont pas totalement compris. Cette population est particulièrement à risque d’hypo- ou d’hyperglycémie néonatales (HHN). Devant le manque de données sur le fonctionnement métabolique à la suite d’une EHI, cette étude vise à déterminer l’association entre une HHN et l’activité cérébrale mesurée par électroencéphalographie (EEG). Méthodologie : 49 participants avec EHI ont été recrutés au CHU Sainte-Justine peu après leur naissance. Ils ont été monitorés en continu à l’aide de l’EEG et des segments d’intérêt se retrouvant dans les 48 premières heures de vie ont été analysés. L’anormalité de l’activité cérébrale est déterminée selon une analyse quantitative du niveau de discontinuité caractérisée par une proportion de faibles amplitudes (seuils de 25, 15, 12,5, 10 et 7,5 uV) dans le tracé EEG. Les données de glycémie ont été recueillies de façon intermittente par le biais de prises de sang et de glucomètres de chevet. Les participants ont été répartis en 4 groupes : normoglycémie, hyperglycémie, hypoglycémie et glycémie variable (hypo- et hyper-). Résultats : L’analyse de covariation non -paramétrique a relevé une différence significative entre les ratios de discontinuité pour le seuil de 15 uV (F = 3,070 p = 0,037). Les analyses de comparaisons appariées ont montré une différence positive entre le groupe VARIABLE et le groupe contrôle (NORMO-) pour tous les seuils ainsi qu’une différence positive entre le groupe HYPER- et le groupe contrôle pour 4 des 5 seuils (25, 15, 12,5 et 7,5 uV). Aucune différence n’a été relevé entre le groupe HYPO- et le groupe contrôle pour tous les seuils. Conclusions : La variabilité glycémique et l’hyperglycémie seule ont été montrées comme étant associées à une activité cérébrale altérée caractérisée par un tracé de plus faible amplitude mesurée avec l’EEG. / Background: Hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) is a newborn condition in which the underlying mechanisms still require further understanding. This clinical population is particularly prone to neonatal hypo- and hyperglycemia (NHH). Given the need to improve our understanding of metabolic functioning following HIE, this study aims to determine the association of NHH on the brain’s background electrophysiological activity measured by electroencephalography (EEG). Methodology: Forty-nine newborns with HIE were recruited at Sainte-Justine University Hospital Center. Continuous EEG monitoring was started as soon as possible and segments of interest in the first 48h of life were analyzed. Brain activity was quantitatively assessed according to an index of discontinuity characterized by the proportion of low EEG amplitudes per segment (< 25, 15, 12.5, 10 and 7.5 uV cutoffs). Glucose measurements were intermittently collected using blood samples and bedside glucometers and were retrospectively retrieved from medical charts. Participants were separated in 4 groups : normoglycemia, hyperglycemia, hypoglycemia and both (hyper- and hypo-). Results: The non-parametric covariance analyses revealed a significant difference between the discontinuity index for the 15 uV threshold (F = 3.070 p = 0.037). The pairwise comparisons showed a positive difference between the group BOTH and the control group (NORMO-) for every thresholds, the labile glucose group having a higher discontinuity index. A similar difference was found between the HYPERGLYCEMIA group and the control group for 4 out 5 thresholds (25, 15, 12.5 and 7.5 uV). No difference was found between the HYPOGLYCEMIA group and the control group. Conclusion: An abnormal glycemic profile, particularly glucose lability and hyperglycemia alone, were shown to be associated with abnormal brain activity characterized by a higher discontinuity index on the EEG.

L'encéphalopathie hépatique (EH) est une complication grave de la cirrhose, provoquant des troubles de mémoire, de coordination motrice et de sommeil, avec une progression vers le coma et la mort. Le stress oxydatif dû au foie défaillant et l'ammoniac provenant de la dégradation des protéines alimentaires sont des facteurs pathogènes connus. Simultanément, l'hyperammoniémie et la malnutrition protéino-calorique contribuent à la sarcopénie. Comme les muscles sont le principal mécanisme d'élimination de l'ammoniac pendant la cirrhose, il existe un cercle vicieux où l'hyperammonémie contribue à l'EH et à la sarcopénie, et la sarcopénie contribue à l'hyperammonémie et à l'EH. Notre objectif était de déterminer les effets d’un régime riche en protéines de lactosérum ou de soja administré à long terme, sur la masse musculaire, l'hyperammonémie, et l'EH chez les rats cirrhotiques. Ensuite, nous voulions déterminer les effets d’un gavage aigu de protéines sur l'hyperammonémie et l'EH. Nos résultats montrent qu'un apport élevé en protéines à long terme n'a pas maintenu la masse musculaire ou diminué l'ammoniac, mais que le stress oxydatif a été réduit, ce qui a conduit à la prévention de l'EH, améliorant la mémoire à court et à long terme, l'anxiété, et l'activité locomotrice. Un gavage aigu de protéines chez les rats cirrhotiques n’a pas augmenté l'ammoniac ni précipité l'EH. Cette étude est la première à évaluer l'effet d'un régime élevé en protéines chez des rats cirrhotiques pour observer la masse musculaire, l'ammoniac et l'EH. Nos résultats soutiennent la sécurité et l'efficacité d'une stratégie nutritionnelle riche en protéines dans la cirrhose. / Hepatic encephalopathy (HE) is a serious complication of liver disease, causing impairments in memory, motor coordination, sleep, with progression to coma and death. It affects up to 70% of patients, severely impacting quality of life. Oxidative stress from the failing liver and ammonia from the breakdown of dietary protein are known pathogenic factors. Concurrently, hyperammonemia and protein-calorie malnutrition contribute to muscle wasting, sarcopenia. As muscle is the main clearance mechanism for ammonia during cirrhosis, a vicious cycle exists where elevated ammonia contributes to HE and sarcopenia, and sarcopenia in turn contributes further to hyperammonemia and HE. Our aim was to determine whether long-term high protein whey or soy diets administered from the onset of liver disease in rats could maintain muscle mass, decrease hyperammonemia, and prevent symptoms of HE. Secondly, we wanted to determine the effects an acute load of high protein on hyperammonemia and HE in cirrhotic rodents. Our results show that long-term high protein intake did not maintain muscle mass or decrease ammonia, but oxidative stress was reduced, leading to HE prevention, as shown by the improvement of short- and long-term memory, anxiety, and locomotor activity. An acute load of protein was shown to be safe in cirrhotic rodents, with no increase in ammonia or precipitation of HE. This study is the first of its kind to evaluate the effect of high protein intake in cirrhotic rodents to observe muscle mass, ammonia, and HE. Our results support the safety and efficacy of a high protein nutritional strategy in cirrhosis.

Background: IgA vasculitis/Henoch-Schoenlein purpura (IgAV/HSP) is a systemic small vessel vasculitis of unknown pathogenesis predominantly affecting children. While skin, GI tract, joints, and kidneys are frequently affected and considered, central nervous system (CNS) involvement of this disease is underestimated. Methods: We provide a case report and systematically review the literature on IgAV, collecting data on the spectrum of neurological manifestations. Results: We report on a 7-year-old girl with IgAV who presented with diplopia and afebrile focal seizures, which preceded the onset of purpura. Cranial magnetic resonance imaging was consistent with posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), showing typical focal bilateral parietal swelling and cortical and subcortical high signal intensities on T2-fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) images predominantly without diffusion restriction. Cerebrospinal fluid analysis and blood tests excluded systemic inflammation or vasculitis. Interestingly, hypertension was not a hallmark of the developing disease in the initial phase of PRES manifestation. Renal disease and other secondary causes for PRES were also excluded. Supportive- and steroid treatment resulted in restitution ad integrum. Reviewing the literature, we identified 28 other cases of IgAV with CNS involvement. Severe CNS involvement includes seizures, cerebral edema, or hemorrhage, as well as PRES. Thirteen patients fulfilled all diagnostic criteria of PRES. The mean age was 11.2 years (median 8.0, range 5-42 years), with no reported bias toward gender or ethnic background. Treatment regimens varied from watchful waiting to oral and intravenously steroids up to plasmapheresis. Three cases showed permanent CNS impairment. Conclusion: Collectively, our data demonstrate that (I) severe CNS involvement such as PRES is an underappreciated feature of IgAV, (II) CNS symptoms may precede other features of IgAV, (III) PRES can occur in IgAV, and differentiation from CNS vasculitis is challenging, (IV) pathogenesis of PRES in the context of IgAV remains elusive, which hampers treatment decisions. We, therefore, conclude that clinical awareness and the collection of structured data are necessary to elucidate the pathophysiological connection of IgAV and PRES.

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Recently there has been considerable attention directed towards the increased risk for head injuries that athletes face while participating in high impact sports. Furthermore, there is also heightened interest in the asymptomatic sport related sub-concussive blows, commonly experienced during play, that possibly lead to long term neurological deficits. Purpose: The goal of this study was to investigate retired professional athletes of the Canadian Football League with a history of sport-related concussions, using several advanced MRI methods. The ultimate goal being the identification of any potential synergistic effects between a history of sport-related concussions, and exacerbated cognitive decline later on in life. Materials and Methods: Twenty former professional athletes of the Canadian Football League were scanned using a GE Discovery MR750 3T MRI with a 32-channel RF-coil. Axial FSPGR-3D images were used to define rs-BOLD and DTI scans. Seed based network analysis of the DMN was performed on rs-BOLD data. Voxel-wise tensor fitting of DTI data provided the means for estimating several tensor metrics. Results were normalized through comparison with a database of healthy controls. Potential associations between functional connectivity, white matter integrity, and cortical thickness measures were correlated with retired athlete position and years of professional play. Results: We found widespread cortical thinning in retired CFL subjects, alongside significant increases in axial and mean diffusivity in the corona radiata and splenium and genu of the corpus callosum compared to controls. Seed based correlation analysis of the DMN network revealed interrupted connectivity in retired athletes. Athlete age, po- sition, and number of years played appear to be factors in overall core white matter microstructural integrity. Conclusions: When compared to an age and sex matched control population, differences were observed both in functional and structural con- nectivity, suggesting that even years after retiring the brains of these former athletes still exhibit signs of damage. / Thesis / Master of Applied Science (MASc) / Sport-related concussions affect millions of athletes on a yearly basis in the United States alone. Concussions are often accompanied by short-lived neurological impairments, such as confusion, headaches, dizziness, nausea and memory loss. In addition, there is the potential for development of long term mental health and cognitive impairment. The goal of this work was to identify any neurological changes present in retired athletes of the Canadian Football League, through the use of advanced magnetic resonance imaging techniques evaluating thickness of brain structures, changes in brain activity, and alterations in core microstructure of the brain. Analyzing the results of these techniques revealed changes in a number of brain regions within the retired professional athlete population. These results suggest that a career of high impact sports may lead to short term, in addition to long-term neurological consequences.

Le potentiel acoustique évoqué (PAE) est influencé par l’âge dans de nombreuses espèces. Chez l’homme, l’augmentation de la fréquence de stimulation améliore la détection des anomalies du tronc cérébral. Son utilisation chez le poulain demeure anecdotique. Les buts de cette étude étaient: 1) de déterminer les valeurs de référence du PAE pour 3 différents protocoles de stimulation (11.33 Hz/70 dBNHL; 11.33 Hz/90 dBNHL; 90 Hz/70 dBNHL); 2) d’évaluer les effets de l’âge et de la fréquence de répétition de la stimulation acoustique sur les tracés du PAE chez le poulain de moins de 6 mois; 3) de comparer les données obtenues chez les poulains normaux à celles recueillies chez des poulains présentant des troubles neurologiques. Trente-neuf poulains normaux et 16 poulains avec des déficits neurologiques ont été inclus dans l’étude. Aucun effet de l’âge n’a été mis en évidence (p> 0,005). Aucune différence significative n’a été mise en évidence lorsque les latences absolues et relatives des poulains neurologiques ont été comparées à celles des poulains normaux (p>0,005). L’augmentation de la fréquence de stimulation acoustique n’a pas amélioré la détection d’anomalies sur les tracés de PAE chez les poulains neurologiques. Bien que toutes leurs valeurs de latences absolues et relatives soient demeurées à l’intérieur des valeurs de référence, 78,6% des poulains avec un déficit neurologique présentaient une asymétrie entre les tracés des deux oreilles. Cela démontre une différence de conduction de l’influx nerveux entre le côté droit et le côté gauche du tronc cérébral chez ces sujets. En conclusion, nous présentons ici les valeurs de référence du PAE chez le poulain de moins de 6 mois pour 3 protocoles de stimulation différents. D’autres études seraient nécessaire afin de déterminer si l’utilisation d’une fréquence de stimulation acoustique plus élevée est utile dans la détection d’anomalies du PAE chez les poulains souffrant de troubles neurologiques. La majorité des poulains avec des déficits neurologiques ont présenté des anomalies du PAE ce qui valide son utilisation pour le diagnostic de troubles neurologiques chez le poulain de moins de 6 mois. / Age and rate of acoustic stimulation are reported to affect peak latencies in brainstem auditory evoked responses (BAER) in different species. In foals, its use remains quite anecdotic but, as in humans and dogs, could be useful in the early diagnosis of central nervous system (CNS) disorders. The goals of this study were to 1) establish the reference values for BAER in foals using 3 different stimulation protocols (11.33 Hz/70 dBNHL; 11.33 Hz/90 dBNHL; 90 Hz/70 dBNHL), 2) evaluate the effects of age and rate of stimulation on BAER traces in foals up to 6 months old, and 3) compare these data with BAER obtained from foals with CNS disorders. Thirty-nine neurologically normal foals and 16 foals with neurological deficits were included in this study. No effects of age were observed in normal foals (p> 0.005). No significant differences were observed for latencies and interpeak latencies (IPL) when neurological foals were compared to normal foals (p> 0.05). Increasing the stimulation rate did not improve detection of CNS disorders. All neurologically abnormal foals had latencies and IPL within reference values. However, 78.6% of them had an asymmetry in their traces, reflecting a difference in conduction time between the left and right size of the brainstem. In conclusion, we provide reference values of BAER for foals up to 6 months using 3 different protocols. Further investigations are needed to conclude on the use of an increased rate of acoustic stimulation in foals. Most importantly, most foals with neurological deficits had also an abnormal BAER. This proves BAER is useful is the early diagnosis of neurological disorders in foals

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L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication neuropsychiatrique de la maladie de foie telle que la cirrhose, caractérisée par des dysfonctions cognitives et motrices. Le seul traitement curatif est la transplantation hépatique (TH). Historiquement, l’EH est considérée comme un désordre métabolique réversible et il est attendu qu’il soit résolu suivant la TH. Cependant, il a été démontré que des complications neurologiques persistent chez 47% des patients transplantés. La TH est une opération chirurgicale complexe accompagnée de stress péri-opératoire telle que la perte sanguine et l’hypotension. L’hypothèse de ce projet d’étude est que l’EH minimale (EHm) rend le cerveau plus susceptible à une perte neuronale suite à une insulte hypotensive. Nous avons donc caractérisé un modèle d’hypotension chez des rats cirrhotiques avec ligation de la voie biliaire (BDL) dans lequel une hypovolémie de l’artère fémorale a été faite. Avec ce modèle, nous avons étudié l’impact de différentes pressions sanguines de 120 minutes sur le compte neuronal. Nos résultats démontrent que les BDL hypotendus à une pression artérielle moyenne de 60 mmHg et 30 mmHg ont une diminution du compte neuronal et que les neurones mourraient par apoptose (observée par la présence de caspase-3 clivée). Nous avons également déterminé que le flot sanguin cérébral était altéré chez les rats cirrhotiques BDL. Le second objectif était d’évaluer si le traitement de l’EHm par l’ornithine phénylacétate (OP) permettait d’éviter la perte neuronale chez les BDL hypotendus. Nos résultats ont démontrés que l’OP permettait de partiellement rétablir les fonctions cognitives chez les rats BDL. De plus, les rats BDL traités avec l’OP peuvent éviter la mort neuronale. Cependant, le processus apoptotique est toujours enclenché. Ce résultat suggère la possibilité de mort cellulaire retardée par l’OP. Ces résultats suggèrent que les patients cirrhotiques avec EHm sont plus susceptibles à une mort neuronale induite par hypotension. La combinaison de l’EHm et l’hypotension permet d’expliquer les complications neurologiques rencontrées chez certains patients. Le diagnostic et le traitement de ce syndrome doit donc être fait chez les patients cirrhotiques pour éviter ces complications post-TH. / Hepatic encephalopathy (HE) is a major neuropsychiatric complication caused by chronic liver disease such as cirrhosis and is characterized by cognitive and motor dysfunction. The only curative treatment to date remains liver transplantation (LT). Historically, HE has always been considered to be a reversible metabolic disorder and has therefore been expected to completely resolve following LT. However, persisting neurological complications remain a common problem affecting as many as 47% of LT recipients. LT is a major surgical procedure accompanied by intraoperative stress and confounding factors, including blood loss and hypotension. We hypothesize, in the setting of minimal HE (MHE), the compromised brain becomes susceptible to hypotensive insults, resulting in cell injury and death. To investigate this hypothesis, six-week bile-duct ligated (BDL) rats with MHE and respective controls (SHAM) were used. Blood is withdrawn from the femoral artery (inducing hypovolemia) until a mean arterial pressure of 30, 60 and 90 mmHg (hypotension) and maintained for 120 minutes. Our results demonstrated that BDL with following hypotension of 30 and 60 mmHg have a lower neuronal cell count compared to SHAM-operated animals. Furthermore, we provide evidence neuronal cell death is occurring due to apoptosis (observed by presence of cleaved caspase-3). In addition, cerebral blood flow is reduced in BDL rats compared to SHAM-operated controls. Second objective was to assess the therapeutic potential of the ammonia-lowering agent ornithine phenylacetate (OP) in preventing hypotension-induced neuronal loss in BDL rats. OP-treated BDL rats, in addition to lowering blood ammonia, also ameliorated cognitive function. However, cleaved caspase-3 levels were still elevated in the brains of OP-treated BDL rats therefore suggesting OP delays the onset of neuronal death in BDL rats. Overall, these findings strongly suggest that cirrhotic patients with MHE are more susceptible to hypotension-induced neuronal cell loss. Moreover, these results suggest a patient with HE (even MHE), with a “frail brain”, will fare worse during LT transplantation and consequently result in poor neurological outcome. Combination of MHE and hypotension may account for the persisting neurological complications observed in a number of cirrhotic patients following LT. Therefore, MHE, i) should not be ignored and therefore diagnosed and ii) merits to be treated in order to reduce the risk of neurological complications occurring post-LT

Les encéphalopathies épileptogènes sont des maladies graves de l’enfance associant une épilepsie, souvent réfractaire, et un retard de développement. Les mécanismes sous-tendant ces maladies sont peu connus. Cependant, nous postulons que ces épilepsies puissent être causées par une dysfonction du réseau inhibiteur. En effet, des défauts de migration ou de maturation des interneurones GABAergiques (INs) corticaux induisent l’épilepsie, tant chez l’humain que chez la souris. Dans le but d’étudier les causes génétiques des encéphalopathies épileptogènes sporadiques inexpliquées, le laboratoire de la Dre Rossignol a procédé au séquençage d’exome entier d’une cohorte d’enfants atteints. Cela a permis d’identifier, chez un patient, une nouvelle mutation de novo, possiblement pathogène, dans le gène MYO9b. MYO9b est impliqué dans la migration de cellules immunitaires et cancéreuses et est exprimée durant le développement cérébral. Nous émettons l’hypothèse voulant que MYO9b puisse être importante pour la migration des INs corticaux. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent que Myo9b est exprimé dès le stade embryonnaire par les progéniteurs des INs corticaux et que son expression se restreint aux INs dans le cortex mature. De plus, nous démontrons que la répression ex vivo de Myo9b sélectivement dans les INs au sein de tranches corticales organotypiques embryonnaires mène à des défauts morphologiques majeurs de ces cellules en migration. En effet, ces cellules présentent une morphologie multipolaire et des neurites rostraux plus longs et plus complexes. Ces changements morphologiques pourraient avoir un impact majeur sur la migration des INs et ainsi perturber le développement des réseaux inhibiteurs. / Epileptic encephalopathies are early-onset diseases characterized by refractory epilepsy with developmental delay. To identify the underlying genetic cause of these disorders, Dr Rossignol’s laboratory has performed whole-exome sequencing in children with sporadic epileptic encephalopathies. They have identified a novel de novo mutation in the MYO9B gene in one patient. Myo9b is known to regulate cell migration in the immune system and in cancer cells. It is expressed in the developing rodent brain, but its roles during brain development are largely unknown. Recent evidence suggests that epilepsy can be caused by an imbalance between inhibition and excitation in cortical circuits. Indeed, defects in the development or the functions of cortical GABAergic interneurons (INs) have been associated with epilepsy in human and in mouse models. Therefore, we postulated that Myo9b might play a role in the development of INs. In this thesis, I show that Myo9b is expressed in INs from early embryonic ages to post-natal ages. Furthermore, I demonstrate that the ex vivo downregulation of Myo9b in INs in cortical embryonic organotypic cultures causes morphological defects in migrating INs, including aberrant polarization of these cells. These morphological changes might result in aberrant IN migration, which would be expected to perturb the cortical inhibitory-excitatory ratio.