La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común en la población mundial. Esta patología es causada principalmente por la degeneración y muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta (SNpc). La señalización celular en la EP ha sido y es uno de los aspectos más estudiados de la enfermedad, para tratar de comprender su etiopatogenia y encontrar nuevas dianas terapéuticas que permitan un tratamiento más específico de la enfermedad. Un componente clave en la muerte de las neuronas dopaminérgicas es el estrés oxidativo (EO), sin embargo, poco se sabe sobre el papel que juega la señalización mediada por las fosfolipasas D y A2 (PLD y PLA2, respectivamente) en este evento que inicia en etapas tempranas de la EP. El objetivo de este trabajo de tesis fue caracterizar el rol que cumplen las isoformas más importantes y estudiadas de las enzimas PLD y PLA2 en la respuesta neuronal frente al daño oxidativo. Para esto, se utilizaron como estímulo la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y la sobrecarga de hierro (Fe), dos agentes neurotóxicos ampliamente utilizados en el estudio de esta patología. La exposición neuronal a la 6-OHDA, un análogo hidroxilado de la dopamina, constituye una estrategia útil para estudiar los eventos moleculares asociados con la muerte neuronal en la EP. La 6-OHDA aumenta los niveles de oxidantes celulares y deteriora la cadena respiratoria mitocondrial, promoviendo así la lesión neuronal y la muerte. A pesar del uso extensivo de 6-OHDA en modelos animales, los eventos moleculares precisos desencadenados por este neurotóxico a nivel neuronal aún no se han dilucidado completamente. Las células de neuroblastoma humano IMR-32 expuestas a concentraciones crecientes de 6-OHDA mostraron altos niveles de especies reactivas de oxígeno (EROs) y aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática con disminución concomitante de la viabilidad celular. Como parte de la respuesta neuronal a la exposición a 6-OHDA, se observó la translocación de la subunidad p65 del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB) hacia el núcleo. La localización nuclear de NF-κB también fue acompañada por un aumento de la fosforilación del inhibidor de kappa B (IκB), así como por un aumento en los niveles de ARNm de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y el receptor 4 de prostaglandina E2 (RP4). Aunque las vías canónicas que participan en la modulación de NF-κB se han descrito ampliamente, aquí se trabajó con la hipótesis de que la lesión inducida por 6-OHDA puede activar las vías de señalización de lípidos y, a su vez, modular la respuesta transcripcional. El EO generado en la célula por la 6-OHDA desencadenó la activación de vías de señalización de lípidos y produjo un aumento de los niveles de ácido fosfatídico (PA), diacilglicerol (DAG) y ácidos grasos libres en las células de neuroblastoma humano. La inhibición de la producción de PA pudo prevenir la disminución de la viabilidad celular provocada por 6-OHDA, la translocación nuclear de la subunidad p65 de NF-κB y el aumento en la expresión del ARNm de COX-2. En el primer capítulo de esta tesis, nuestros resultados indican que la respuesta neuronal desencadenada por 6-OHDA implica la activación de vías de señalización mediadas por PA que, a su vez, gobiernan la localización subcelular de NF-κB y la expresión de COX-2 de manera diferencial. La acumulación de Fe y la sobre-expresión de α-sinucleína son rasgos característicos de varios trastornos neurodegenerativos. Previamente en nuestro laboratorio hemos demostrado que el EO inducido por Fe activa la liberación de ácidos grasos catalizada por diferentes isoformas de PLA2 en el sistema nervioso. En este trabajo, nuestro objetivo fue estudiar la participación de las PLA2 en la regulación de la biología de la α-sinucleína y en la respuesta neuronal a la sobrecarga de Fe. También investigamos el papel de los factores secretados por la glía en la resolución del daño oxidativo por parte de las neuronas. Se estudió el estado redox, la fosforilación de α-sinucleína y la participación de las isoformas de PLA2 citosólica e independiente de calcio (cPLA2 e iPLA2, respectivamente) en la regulación de estos eventos. Las neuronas IMR-32 expuestas a una sobrecarga de Fe, bajo la forma del compuesto denominado citrato amonio férrico (FAC), mostraron un aumento de los niveles de expresión de iPLA2, concomitantemente con un aumento de los peróxidos lipídicos y las EROs. El bloqueo farmacológico de la actividad de iPLA2 aumentó, aún más, los niveles de peróxidos lipídicos y el contenido de EROs. Por el contrario, la inhibición conjunta de cPLA2 e iPLA2 mostró el efecto opuesto al promover una disminución de los marcadores de EO asociados con una mayor viabilidad neuronal. Las neuronas estimuladas con Fe también mostraron un aumento de la fosforilación de α-sinucleína. La fosforilación de α-sinucleína fue bloqueada por la inhibición de la actividad de la iPLA2. Gran parte de estos resultados también fueron corroborados por estudios en la línea celular de neuronas dopaminérgicas de rata (N27). Para estudiar el papel de la glía en la respuesta neuronal al Fe, se expusieron las células de astroglioma C6 a FAC o su vehículo, y los medios derivados de los astrocitos incubados en estas condiciones se añadieron, luego, a cultivos neuronales. En la caracterización de los astrocitos expuestos a Fe, estos mostraron un aumento en el marcador glial S100β y en los niveles de peroxidación lipídica, indicando una reactividad al EO. Los astrocitos fueron positivos para γ-glutamilcisteína ligasa, enzima limitante de la reacción de biosíntesis de glutatión. La respuesta de las neuronas a los medios condicionados de los astrocitos fue diferente dependiendo del origen de la línea celular. Mientras que el medio condicionado de astrocitos demostró ser neuroprotector para las neuronas humanas IMR-32, el efecto contrario se observó en las células dopaminergicas N27 derivadas de mesencéfalo de rata. Los resultados del segundo capítulo de esta tesis muestran roles específicos para la iPLA2 en cuanto a la neuroprotección y modulación de la fosforilacion de α-sinucleína en la respuesta neuronal a la lesión inducida por Fe. En conjunto los hallazgos de este trabajo de tesis contribuyen a dilucidar nuevos mecanismos de acción de determinadas isoformas de la PLA2 y la PLD en procesos de injuria neuronal asociados con la EP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder worldwide. This pathology is mainly caused by the degeneration and progressive death of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). Cell signaling in PD has always been one of the most studied key aspects of the disease in an attempt not only to understand its etiopathogenesis but also to find new therapeutic targets towards a more specific treatment of this pathology. However, little is known to date about the role of phospholipase D and A2 signaling (PLD and PLA2, respectively) in the neuronal response to oxidative injury, beginning in the early stages of PD. The objective of this thesis work was to begin to delineate the role played by the most important and studied isoforms of PLD and PLA2 enzymes in the neuronal response to oxidative damage, when they were subjected to the stimulus of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) and to iron overload (Fe), two neurotoxic agents widely used in the study of PD. Likewise, the relationship and impact of the latter on the biology of α-synuclein were figured. Neuronal exposure to 6-OHDA, a hydroxylated analog of dopamine, is a useful strategy to study the molecular events associated with neuronal death in PD. 6-OHDA increases the levels of cellular oxidants and impairs the mitochondrial respiratory chain, thus promoting neuronal damage and death. Despite the extensive use of 6-OHDA in animal models, the exact molecular events triggered by this neurotoxic at the neuronal level have not yet been fully understood. Human IMR-32 neuroblastoma cells exposed to increasing concentrations of 6-OHDA showed high levels of reactive oxygen species (ROS) and increased plasma membrane permeability with concomitant decrease in cell viability. As part of the neuronal response to exposure to 6-OHDA, the translocation to the nucleus of the p65 subunit of the nuclear factor enhancer of the kappa light chains of activated B cells (NF-κB) was observed. The nuclear localization of NF-κB was also accompanied by an increase in phosphorylation of the inhibitor of kappa B (IκB) as well as an increase in the levels of mRNA of cyclooxygenase-2 (COX-2) and prostaglandin E2 receptor 4 (RP4). Although the canonical pathways involved in NF-κB modulation have been extensively described, the hypothesis that 6-OHDA-induced injury can activate lipid signaling pathways and, in turn, modulate the transcriptional response has been challenged here. The oxidative stress generated in the cell by 6-OHDA triggered the activation of lipid signaling pathways and produced an increase in the levels of phosphatidic acid (PA), diacylglycerol (DAG) and free fatty acids in human neuroblastoma cells. Inhibition of PA production could prevent the decrease in cell viability caused by 6-OHDA, the nuclear translocation of the p65 subunit of NF-κB and the increase in the expression of COX-2 mRNA. Our results indicate that the initiation of the inflammatory process triggered by 6-OHDA involves the activation of PA signaling which, in turn, governs the subcellular localization of NF-κB and the expression of COX-2 mRNA. Iron accumulation and α-synuclein overexpression are characteristic features of several neurodegenerative disorders. We have previously shown in our laboratory that oxidative stress induced by Fe activates the release of fatty acids catalyzed by different isoforms of PLA2 in the nervous system. In this work, our objective was to study the participation of PLA2 in the regulation of α-synuclein biology and the redox response developed by neurons in response to Fe overload. We also investigated the role of factors secreted by the glia in the resolution of oxidative damage by neurons. The redox state, the phosphorylation of α- synuclein and the participation of the calcium-dependent and independent PLA2 isoforms (cPLA2 and iPLA2, respectively) in the regulation of these events were studied. IMR-32 neurons exposed to Fe overload, in the form of the compound called ferric ammonium citrate (FAC), showed an increase in iPLA2 expression levels, concomitantly with an increase in lipid peroxides and ROS. The pharmacological blocking of iPLA2 activity further increased the levels of lipid peroxides and the content of ROS. In contrast, cPLA2 inhibition showed the opposite effect by promoting a decrease in oxidative stress markers associated with higher neuronal viability. Fe-stimulated neurons also showed increased α-synuclein phosphorylation. The phosphorylation of α-synuclein was blocked by the inhibition of iPLA2 activity. Several of these results were also corroborated by studies in the rat dopaminergic neuron cell line (N27). To study the role of glia in the neuronal response to Fe, C6 astroglioma cells were subjected to FAC or vehicle, and astrocyte-derived media was added to neuronal cultures of the same species (N27). In the characterization of the astrocytes exposed to Fe, they showed an increase in the glial marker S100β and the levels of lipid peroxidation, indicating a reactivity to oxidative stress. Neurons incubated with the above-mentioned astrocyte-derived media showed higher levels of oxidative damage than neurons exposed solely to Fe. Astrocytes were positive for the rate-limiting step enzyme for glutathione biosynthesis. Taken together, our results show specific roles for iPLA2 in terms of neuroprotection and modulation of α-synuclein phosphorylation in the neuronal response to Fe-induced injury. Together, the results of this thesis work contribute to elucidate new mechanisms of action of certain isoforms of PLA2 and PLD in neuronal injury processes associated with PD.

El estudio que presentamos tiene como propósito de determinar el grado de influencia de la reserva cognitiva sobre la función cognitiva en pacientes con Enfermedad de Parkinson (EP). Para cumplir con el objetivo principal de esta investigación se diseñó un estudio de tipo observacional, analítico y de corte transversal. La población estuvo conformada por pacientes con enfermedad de Parkinson que se atienden en los Hospitales de Chancay y de Huacho. La técnica utilizada para la recolección de datos fue el cuestionario estructurado validado previamente mediante un juicio de expertos así como pruebas neuropsicológicas estandarizadas. Los resultados se obtuvieron de la evaluación de 90 pacientes con EP, 49 (54.4%) fueron varones, el promedio de edad fue 66.5 (DE=11.7). El deterioro cognitivo se presentó en 75 pacientes (83.3%). La reserva cognitiva (RC) se clasificó en baja (26 pacientes), media (44 pacientes) y alta (20 pacientes). La correlación entre la función cognitiva y la reserva cognitiva fue estadísticamente significativa tanto cuando se evaluó a función cognitiva mediante el test de Minimental (r = 0.43; p=0.001) como cuando se utilizó el test de Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (r = 0.55; p=0.001). Esta correlación se explicó mejor con el análisis de regresión lineal univariado y multivariado. Las conclusiones a las que se llegaron con este estudio fueron, primero, que la reserva cognitiva influye positivamente sobre la función cognitiva en pacientes con EP y, segundo, que un gran porcentaje de estos pacientes muestran deterioro cognitivo en cualquier etapa de la enfermedad. / The aim of this study is to determine how much cognitive reserve influences on cognitive profile in patients with Parkinson’s disease (PD). Therefore, an analytic, observational and prospective study was designed. The study population was integrated by PD patients from Hospital Regional de Huacho and Hospital de Chancay. A structure questionnaire validated by experts in the field and a standardized neuropsychological test were utilized to collect the patient information. Results were based on 90 PD patients, 49 (54.4%) men, the mean of age was 66.5 (SD=11.7). Cognitive impairment was present in 75 patients (83.3%). Cognitive reserve was divided in low (26 patients), middle (44 patients) and high (20 patients). Correlation between cognitive profile and cognitive reserve was statistically significant when cognitive profile was evaluated by Minimental test (r = 0.43; p=0.001) as well as cognitive profile was evaluated by Montreal Cognitive Assessment test (MoCA) (r = 0.55; p=0.001). This correlation was better explained by univariate and multivariate regression analysis. Conclusions of the study were, first, cognitive reserve influence positively on cognitive profile in patients with PD and, second, a high percentage of patients show cognitive compromise in any phase of the disease. Key words: cognitive reserve, cognitive profile, Parkinson’s disease, cognitive impairment.

Magister en Neurociencias / La epigenética como ciencia se dedica al estudio de la regulación de la transcripción de genes determinados, que está dada sin alteración en la secuencia de las bases nitrogenadas, siendo esta regulación marcas mitótica y meióticamente heredables. Diversas enfermedades han demostrado alteraciones en los patrones de metilación y por ende implicancia ambiental en la génesis de una patología determinada, entre estas encontramos el síndrome de Rett, Síndrome ATRX, Síndrome X frágil, e incluso publicaciones recientes han demostrado modificaciones epigenéticas en la patogenia del Alzheimer y el Parkinson. En este contexto y dada la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas en nuestro país, y en especial de la enfermedad de Parkinson en la población chilena, es primordial evaluar la influencia ambiental que provoca la contaminación por metales en las modificaciones transcripcionales de genes puntuales y de significancia patológica y de cómo estos repercuten en la incidencia del Parkinson. Para esto se ha seleccionado una población minera del norte de nuestro país, en donde se ha descrito una gran incidencia y agregación de pacientes con enfermedad de Parkinson, los cuales comparten un factor ambiental en común: El haber estado expuestos a metales. Mi proyecto de tesis implica evaluar las diferencias en los patrones de metilación globales por medio de anticuerpos específicos para citosinas metiladas, analizando 4 grupos de trabajo: Pacientes parkinsonianos expuestos a contaminantes (trabajadores mineros), pacientes sanos expuestos a metales (trabajadores mineros), pacientes parkinsonianos sin exposición (muestras obtenidas de pacientes de Santiago) y pacientes sanos sin exposición (controles sanos de Santiago). Con esto se espera encontrar un espectro de metilación desde la muestra más metilada, (el control negativo, paciente sano sin exposición), hasta las muestras menos metiladas (pacientes parkinsonianos expuestos a metales). 5 Posteriormente se analizará el gen alfa-sinucleina (SNCA), el cual se ha descrito hipometilado en pacientes con Parkinson Idiopático (Ahmad Jowaed, 2010). Para esto se desarrollarán partidores específicos, tanto para muestras metiladas como no metiladas. Posteriormente se someterán tanto partidores como muestras a la secuenciación por bisulfito para posteriormente amplificar las muestras mediante PCR.

A poco de iniciar el siglo XXI los avances científicos parecen no tener límites, la tecnología se ha apoderado de nuestras vidas y el consumismo ya es parte natural de nuestra existencia. Es por esto que, muchas veces no nos damos cuenta de realidades que por una u otra razón se ven inmersas en otra realidad, tanto económica como social. La sociedad se mueve vertiginosamente, llevada por el torbellino, especialmente de las comunicaciones y la globalización, lo que muchas veces no nos permite ver que existen grupos que por una condición especial, con frecuencia no les es permitido participar activamente ni integrarse efectivamente a esta veloz vorágine. Uno de estos grupos son los discapacitados, particularmente nos referiremos a aquellos que sufren de Mal de Parkinson, enfermedad muy conocida por los efectos que causa en el ser humano, y que mucha gente no sabe que aun no tiene cura, es mas, todavía ni siquiera se sabe qué la produce. Existen diversos tratamientos que ayudan a disminuir el deterioro que se va produciendo con el tiempo, pero estos son altamente costos y las actúales políticas de salud pública no tienen como prioridad el financiamiento para este tipo de tratamientos. Existen instituciones sin fines de lucro, que se dedican a la rehabilitación de estos pacientes, pero los recursos siempre son limitados, por lo que muchas veces deben improvisar sus materiales educativos con estos fines, los cuales no logran satisfacer las necesidades ni cumplir a cabalidad los objetivos para el cual fueron creados, es por esto, que como diseñadores gráficos debemos poner al servicio de la sociedad y de los mas necesitados nuestros conocimientos y aptitudes. Tenemos la obligación moral de buscar permanentemente, dónde realmente se nos necesita, sin considerar el beneficio económico como primera prioridad.

En la actualidad, la combinación de factores ambientales y genéticos ha incrementado la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas. Una de éstas es la Enfermedad de Parkinson que se caracteriza por alteraciones motoras y cognitivas. En los últimos años, diversas terapias con fitofármacos han sido utilizadas en el tratamiento de alteraciones cognitivas de algunas enfermedades. Una de ellas es la administración de extracto estandarizado de Ginkgo biloba, que por su acción neuroprotectora y antioxidante, ha demostrado ser útil en el tratamiento de enfermedades como el Alzheimer. Pese a esto, no hay estudios publicados que demuestren los beneficios de este fármaco en personas con Enfermedad de Parkinson. El objetivo de esta investigación es determinar posibles cambios de la actividad cerebral en personas con esta enfermedad. Para ello, se escogió un paciente con diagnóstico de Enfermedad de Parkinson y se le administró dosis de 240 mg/día de Ginkgo biloba durante 30 días. Durante este período se les realizaron 3 controles electroencefalográficos, utilizando el análisis cuantitativo transformada de Fourier. Para complementar el análisis, se realizaron tests neuropsicológicos y motores. Los resultados muestran una reducción de un 52% a un 35% y de un 24% a un 20% de ondas delta y theta respectivamente; y al mismo tiempo, un aumento de un 8% a un 16% y de un 6% a un 12% de ondas alfa y beta respectivamente. En conclusión, la administración de 240 mg/día por 30 días de extracto de Ginkgo biloba muestra una reducción en ondas delta y theta, y un aumento en ondas alfa y beta. Además, aumentó la función cognitiva de denominación de objetos y disminuyó el temblor de reposo y rigidez. Si bien los resultados son relevantes, es necesario aumentar la muestra, para determinar si el extracto de Ginkgo biloba sería útil como tratamiento complementario en pacientes con Enfermedad de Parkinson

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Memoria para optar al título de Ingeniero Civil Eléctrico / La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo y objeto de interés en la comunidad científica, dado que existe una mayor incidencia luego de los 60 años en promedio y además la población mundial posee una alta esperanza de vida, implicando que existirá una mayor cantidad de casos en el futuro. Los tratamientos actuales para este trastorno se componen de un generador de pulsos yelectrodos, en donde se estimula de manera constante una zona del cuerpo (puede ser un área cerebral o parte de la médula) independiente del estado actual del paciente, lo cual conlleva en algunos efectos secundarios no deseados. El presente trabajo de memoria se enfoca en esta problemática, ya que busca un lazode control para estos tratamientos y corresponde a una de las primeras aproximaciones con aprendizaje de máquinas. En particular, se estudia un clasificador de movimiento con incertidumbre a partir de la actividad neural de un modelo animal de rata de 6-OHDA. De esta manera, se realiza la extracción de movimiento a partir de un video y de señales cerebrales de un modelo animal de Parkinson a través de algoritmos de ventanas deslizantes, generando imágenes de potencia en ciertas bandas de frecuencia con una etiqueta respectiva de movimiento a partir del video. Estas imágenes sirven para entrenar a un clasificador de Deep Learning Bayesiano, el cual puede extraer incertidumbre en la clasificación. Así, al utilizar Deep Learning Bayesiano con la forma de evaluación de MC Dropout se llega a obtener un recall de 80 % para la etiqueta de movimiento y la base de datos consistente en una ventana deslizante de medio segundo. Además, esta arquitectura es superior (para esta base de datos) en comparación a la de Deep Learning y evaluación estándar de dropout. Por otro lado, para estos resultados se tiene que con una mejor clasificación se obtiene una menor incertidumbre, lo cual es una de las ventajas al usar Deep Learning Bayesiano pues permite obtener una medida de confianza en la clasificación al realizar evaluaciones estocásticas. Finalmente, cabe destacar que este trabajo puede usarse como base para obtener una estrategia de control para un circuito cerrado específico para cada paciente, el cual posee incertidumbre en predicciones implicando en la confianza que posee el sistema para cambiar un estado específico. Para generar una nueva estrategia más robusta con incertidumbre, se debería repetir este experimento agregando nuevos biomarcadores o indicadores fisiológicos, además de explorar otros algoritmos para extracción de movimiento para el etiquetado de la base de datos. / FONDECYT

El temblor (Parkinsoniano) en es una oscilación rítmica involuntaria de una parte del cuerpo. Aunque todos nosotros poseemos una diminuta componente del temblor, existen patologías con oscilaciones rítmicas llamadas temblor muy discapacitantes como por ejemplo la enfermedad de Parkinson. Actualmente en el mundo entero 6,5 millones de personas padecen de esta enfermedad neurodegenerativa. En el Perú unas 300 mil personas padecen del mal de Parkinson, y solo en la ciudad de Lima habría 10000 personas con esta enfermedad. La múltiple solución a ésta enfermedad neurodegenerativa ha tenido lugar en el campo de la medicina y la ingeniería. Por este motivo se está planteando el diseño de una órtesis mecánica elaborada con materiales compuestos, para reducir considerablemente los niveles de vibración en pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson-Estadio II y lograr facilitar que realicen sus actividades cotidianas con normalidad. Para una salud formidable y el buen funcionamiento de nuestro organismo, depende del tipo de nutrición y alimentación que gocemos durante la vida. Por ello definimos que la alimentación es la ingesta de alimentos en todo ser vivo, permitiendo así conseguir los nutrientes y energías necesarias para lograr un potencial equilibrado. Y más aún si nos referimos a los seres humanos tal es el caso del adulto mayor. Es por ello frente a la gran importancia que es la alimentación y el gran problema limitante que tienen estas personas parkinsonianas, es que se está desarrollando una órtesis con capacidad de absorber y/o mitigar la vibración ocasionada por esta enfermedad, logrando así que los pacientes con Parkinson puedan realizar su alimentación con cuchara de una manera eficiente. Esta investigación no solo nos permite solucionar la alimentación con cuchara de manera eficiente, sino que también se trabajó en torno a la discapacidad, autonomía personal, limitaciones y necesidades de apoyo, generando así situaciones de independencia para su alimentación, mejorando así su autoestima y por ende se logra una estabilidad emocional en dichos pacientes.

Seminario para optar al título de Ingeniero Comercial, Mención Administración / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento. / Esta Tesis es el primer trabajo hecho en conjunto gracias a la alianza del Instituto de Biociencias Neuromédicas (BNI) y la Facultad de Economía y Negocios (FEN), que servirá como antecedente para los futuros trabajos que se realicen mediante la alianza, sirviendo como referencia y Plan Piloto para generar y establecer mejores mecanismos de comunicación y operación de los trabajos que resulten a futuro. Este informe contiene el Plan de Negocios del producto UPRplus que está siendo desarrollado por Hetz Lab, el cual aspira a ser un tratamiento génico para las personas enfermas del Parkinson. El proyecto comenzó el 2011 con la solicitud de fondos concursables en el FONDEF con el respaldo de la Universidad de Chile y las empresas Oncobiomed y Genzyme Corporation. Actualmente el proyecto está completamente financiado y sigue en marcha. UPRplus intenta entrar a la Industria de tratamientos experimentales del Parkinson. Uno de los mayores atractivos de la industria es que al estar protegida de patentes, prácticamente se anula la competencia y aumenta las utilidades significativamente. Las proyecciones de ventas indican que el VAN de este proyecto es de $10.500.000.000 en una industria que en Estados Unidos mueve unos US$14.400.000.000 al año y en Chile unos US$448.000.000 al año, con 630.000 y 35.000 pacientes respectivamente. El producto UPRplus se diferencia del tratamiento hasta ahora tradicional del Parkinson (Levodopa) con la necesidad de ser suministrado una única vez y que a la vez tiene efectos a largo plazo y sin grandes efectos secundarios debido a que disminuye el daño celular y frena el avance de la Enfermedad del Parkinson en el paciente. El equipo detrás de UPRplus está liderado por Claudio Hetz, director de Hetz Lab y uno de los investigadores con más alta productividad científica en Chile, es pionero además en el estudio del impacto de la UPR en patologías neurodegenerativas a nivel mundial. Ha sido premiado por entidades extranjeras por el impacto de sus líneas de investigación relacionada con el estudio de enfermedades neurodegenerativas. Además de Claudio hay más de una decena de investigadores con grandes conocimientos en el tema que están trabajando para lograr tener los mejores resultados y así asegurar la efectividad del tratamiento. Por último, el equipo de desarrollo de UPRplus tiene un acuerdo con Genzyme Corporation de entregar los derechos exclusivos de producción del producto a cambio de un Royalty luego de la fase de la creación de la patente, por lo que luego de patentar el producto, Hetz Lab se desligaría de éste y solamente recibiría un porcentaje de las ventas para cuando salga al mercado luego de pasar los ensayos clínicos y la validación FDA.

El objetivo de este trabajo era comprobar la capacidad de rehabilitación cognitiva de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Para ello, se seleccionó un grupo de pacientes con EP y se les sometió a una resonancia magnética mientras llevaban a cabo la tarea Stroop. Durante 6 meses la mitad de ellos realizaron un programa de entrenamiento cognitivo basado en la tarea SUDOKU. Tras este periodo, todos los pacientes y los controles fueron evaluados de nuevo. Los resultados indicaron que el entrenamiento tiene resultados beneficiosos para los pacientes con EP. / Objectives: To check the cerebral effects of cognitive training in Parkinson's disease (PD) patients. Materials and Methods:The pilot study was carried out with 16 non-demented PD patients and 16 healthy subjects. In the Test phase and Retest phase (6 months later) eight non demented PD patients and eight healthy controls were evaluated (Hoehn & Yahr, UPDRS, MMSE, MADRS scales and clinical history). All subjects underwent fMRI examination while doing the Stroop test in the modified version of Scholes (2006) with 160 stimuli (80 congruent and 80 incongruent). Then, half of PD patients completed a cognitive rehabilitation training programme lasting 6 months (PD training patients). Training consisted of completing an easy "sudoku" every day for 6 months; after which patients and controls were evaluated again with a Stroop while undergoing the fMRI test. Results:PD patients took significantly more time to complete the task than the control subjects but the difference between the scores was not statistically significant. In PD patients without training the same areas were activated as in the control subjects (this already seen activated in the Stroop task), but also some emotional areas and basal ganglia nuclei. PD patients with training showed additional temporal areas activated in respect to the controls but not in respect to untrained PD patients. Conclusions: To complete the task PD patients probably need to activate emotional areas and extra-activation of basal ganglia, which would imply an additional interactions of thalamus activation and inhibition and an impaired inhibition of the cortex. The consequence would be the activation of unnecessary areas and slower of the cognitive activity