Han sido propuestos numerosos métodos para identificar y cuantificar anomalías precoces en la enfermedad de Parkinson idiopática de reciente comienzo. Estos test motores mayormente examinan velocidad, tiempo de reacción y precisión entre otras funciones. Además, son analizadas la ejecución de planes complejos tanto automáticos como aprendidos, por ejemplo de habla o escritura. La mayoría de estas intervenciones, que revelaron diferencias significativas entre pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática y los controles, se basan en mediciones estandarizadas de los signos y síntomas durante la evaluación clínica. El U.P.D.R.S. (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), la más ampliamente difundida, se desarrolló en 1987 sobre la base de las escalas disponibles en la época, incluyendo la de Webster y la de Columbia. Consiste en tres secciones principales: estado cognitivo y del humor, actividades de la vida diaria al interrogatorio, y función motora al exámen clínico. Una cuarta sección se ocupa de pacientes con complicaciones derivadas de la levodopa, y se desprenden subescalas para signos parkinsonianos específicos (temblor, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural). Representa el instrumento de monitoreo más utilizado en la evaluación de la severidad de los síntomas parkinsonianos por parte del especialista tanto en investigación como en la práctica clínica, con un grado de fiabilidad y eficacia ampliamente estudiada. Efectivamente, se ha argumentado que todo trastorno del movimiento debe ser inicialmente derivado al especialista abocado a los mismos. Esto puede ser una aspiración idealista, pero las largas esperas para la atención ambulatoria hospitalaria en el sector público de salud torna difícil su cumplimiento. Una alternativa pragmática consistiría en que los pacientes que presentase una enfermedad de Parkinson clásica con buena respuesta medicamentosa a la levodopa pueden ser inicialmente asistidos por el clínico en el primer nivel de atención, pero aquellos comienzos en la juventud o con alguna característica atípica deberán siempre ser derivados al especialista.

El síndrome de Guillain Barré es una polirradiculoneuropatía de evolución aguda o sub aguda que ataca progresivamente el sistema nervioso central impidiendo el movimiento de una persona progresivamente, empieza en los brazos y piernas y se extiende hasta el cuello, en el 50% de los casos se requiere de un ventilador mecánico, por lo que se considera una enfermedad critica, el problema de la enfermedad es que dificulta la comunicación entre los pacientes y su entorno, esto hace que durante el ciclo de la enfermedad, 1 año aproximadamente, este paciente presente complicaciones por la falta de comunicación. El presente proyecto de tesis está enfocado a desarrollar un Sistema de Visión artificial, basado en la detección de los movimientos del ojo que permitió solucionar el problema de la falta de comunicación de los pacientes con síndrome de Guillain Barre del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo. El SVA presenta una interfaz con algunos mensajes predefinidos, así como un teclado para escribir un mensaje propio, dirigiendo la mirada hacia el lugar que quieren realizar el “click”, referenciándose por un puntero que le permitirá asegurar el lugar exacto donde quiere clickear, para esto se usara la técnica de “tracking eye” o técnica de seguimiento de los ojos, mediante el uso de una cámara para captar los movimientos del ojo y poder usarlo en el sistema de visión artificial, que se desarrollara en base a la metodología propuesta por Kong y Nilson (2005), que consta de 3 etapas, la representación de la imagen, el procesamiento de la imagen y el análisis de la misma. La población de esta tesis es no probabilística por lo que se realiza en los 5 pacientes con SGB que se encontraban hospitalizados durante la realización de esta tesis.

El objetivo del presente estudio es lograr la adaptación válida y confiable de la batería Bedside de lenguaje para su uso en la evaluación de la afasia en pacientes afásicos que se atienden en algunos hospitales de Lima y Callao. La batería Bedside de Lenguaje es un instrumento de cribaje (screening) diseñado para la detección de afasias tras una lesión cerebral, es de rápida y simple aplicación al pie de la cama, y puede ser utilizado por médicos o especialistas de lenguaje. Evalúa cinco dominios lingüísticos: Lenguaje espontáneo, Comprensión, Repetición, Escritura, Lectura. La puntuación máxima obtenible es 26, es de fácil corrección, con puntos de corte bien establecidos, y ofrece una excelente especificidad para la detección de la afasia y una buena correlación con pruebas formales como el Test de Boston para el diagnóstico de la afasia. La muestra estuvo conformada por 100 pacientes afásicos entre 18 y 89 años que se encontraban con tiempo de evolución dentro del periodo de 0 a 2 años luego de haber sufrido el daño cerebral, y que se atendieron en el Instituto Nacional de Rehabilitación del Callao, el Hospital Dos de Mayo, el Hospital Geriátrico de la Policía y el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Los resultados indican que la batería Bedside adaptada es confiable y válida (alfa de Crombach 0.956, sig < .001) y ningún ítem ha sido objetado por criterio de jueces. Así mismo indican una excelente consistencia interna de la prueba adaptada. Además se calculó el coeficiente de Spearman Brown (0.876; sig <.001), siendo este último también altamente significativo. / A comprehensive evaluation of speech and language puts a lot of stress on the patient with a cerebral lesion. The battery Bedside of Language (BL) is short in duration and it is designed to presume a diagnosis of aphasia in patients with cerebral lesions. The present applied research is directed to validate the battery Bedside of Language in an urban population of adults from Peru (18-89 years old). The items were analyzed with U de Mann Whitney, for comparison, and rho de Spearman for correlations. The validity was determined by judges’ expert criteria and the Spearman-Brown Split half coefficient. A total of 100 subjects were evaluated using the battery BL and five linguistic dimensions were evaluated which were: spontaneous language, comprehension, repetition, writing and lecture. The maximum possible score is 26 with the cut-off score very well established. It was found that the battery BL has high feasibility and internal consistency. Alpha de Crombach for all the linguistic dimensions aforementioned was 0,956. Also when comparing the total of each scale with the grand total of the BL, subjects with presumed diagnosis of aphasia versus subjects with no diagnosis of aphasia; the U de Mann Whitney fluctuated between 5.287 and 6.706 which was highly significant and shows an excellent criterion-related validity as well. The results indicated that the battery BL is a potentially useful tool for predicting aphasia and sensible to the changes in the acute stages of language disorders. / Tesis

El síndrome de Guillain Barré es una polirradiculoneuropatía de evolución aguda o sub aguda que ataca progresivamente el sistema nervioso central impidiendo el movimiento de una persona progresivamente, empieza en los brazos y piernas y se extiende hasta el cuello, en el 50% de los casos se requiere de un ventilador mecánico, por lo que se considera una enfermedad critica, el problema de la enfermedad es que dificulta la comunicación entre los pacientes y su entorno, esto hace que durante el ciclo de la enfermedad, 1 año aproximadamente, este paciente presente complicaciones por la falta de comunicación. El presente proyecto de tesis está enfocado a desarrollar un Sistema de Visión artificial, basado en la detección de los movimientos del ojo que permitió solucionar el problema de la falta de comunicación de los pacientes con síndrome de Guillain Barre del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo. El SVA presenta una interfaz con algunos mensajes predefinidos, así como un teclado para escribir un mensaje propio, dirigiendo la mirada hacia el lugar que quieren realizar el “click”, referenciándose por un puntero que le permitirá asegurar el lugar exacto donde quiere clickear, para esto se usara la técnica de “tracking eye” o técnica de seguimiento de los ojos, mediante el uso de una cámara para captar los movimientos del ojo y poder usarlo en el sistema de visión artificial, que se desarrollara en base a la metodología propuesta por Kong y Nilson (2005), que consta de 3 etapas, la representación de la imagen, el procesamiento de la imagen y el análisis de la misma. La población de esta tesis es no probabilística por lo que se realiza en los 5 pacientes con SGB que se encontraban hospitalizados durante la realización de esta tesis. / Tesis

La enfermedad de Parkinson (PD) es un desorden progresivo del movimiento y es la segunda enfermedad relacionada con la edad más común, luego de la enfermedad de Alzheimer. Se la considera como un desorden multifactorial y complejo que involucra tanto factores epidemiológicos como genéticos y toxicológicos, y cuya principal característica es la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas. A pesar de los recientes avances que intentan comprender las bases moleculares de esta patología, el mecanismo exacto que desencadena la degeneración de las neuronas dopaminérgicas todavía no se conoce. Numerosos estudios previos destacan dos características comunes de las lesiones de la substancia nigra pars compacta de los cerebros con PD: i) alteraciones en el contenido de los metales de transición y, en consecuencia, aumento del estrés oxidativo (OS) y ii) sobreexpresión y agregación patológica de la proteína α-sinucleína (α-sin). El desbalance en los niveles de los metales de transición ha sido reportado como uno de los principales factores que contribuyen a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la PD. Específicamente, se ha descripto que la sobrecarga de hierro (Fe) y la desregulación de los niveles de cobre (Cu) estarían involucradas en el daño de las neuronas dopaminérgicas en esta patología. En la primera parte de este trabajo de tesis, nuestro objetivo fue caracterizar los mecanismos de reparación de membrana mediante el estudio de las reacciones de acilación y deacilación y su rol en la injuria oxidativa en la neuronas dopaminérgicas N27 expuestas a sobrecarga de Fe y suplementación con Cu. Las neuronas N27 incubadas en presencia de Fe2+ (1 mM) por 24 hs mostraron elevados niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), peroxidación lipídica y aumentada permeabilidad de membrana plasmática. Por otro lado, en las neuronas que fueron suplementadas con Cu2+ (10,50 μM) no se observaron alteraciones en los marcadores de OS. Se observó un perfil de acilación diferencial en las neuronas N27 premarcadas con [3H]ácido araquidónico (AA) o [3H]ácido oleico (OA). En las neuronas expuestas a Fe2+, la incorporación de AA aumentó en la fracción de triacilglicéridos (TAG), mientras que su incorporación en la fracción de fosfolípidos (PL) se vio disminuida. El contenido de TAG resultó más elevado (40 %) en las neuronas expuestas a Fe2+ que en los controles. Este aumento fue acompañado por la aparición de cuerpos lipídicos Nile Red positivos. En contraposición, la incorporación de OA se vio incrementada en la fracción de PL y no mostró cambios en los TAG. El perfil de acilación lipídica en las neuronas que fueron suplementadas con Cu mostró una mayor acumulación de AA en el PL fosfatidilserina y ningún cambio con respecto a su incorporación en TAG. La inhibición de las reacciones de acilación/deacilación desencadenaron un aumento en los niveles de los marcadores de OS y disfuncionalidad mitocondrial en las neuronas expuestas a sobrecarga de Fe2+. Estos hallazgos brindan evidencia acerca de la participación de los mecanismos de acilación frente a la injuria oxidativa inducida por Fe2+ y postulan que las neuronas dopaminérgicas preservan, inteligentemente, el AA en los TAG en respuesta al OS. Como se mencionó anteriormente, la sobreexpresión patológica de la α-sin está involucrada en la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la PD. En la segunda parte de este trabajo, caracterizamos el rol de dos variantes de la α-sin, WT (en su forma nativa) y A53T (una mutación que se encuentra en la PD familiar de aparición temprana), durante el OS inducido por Fe2+ y estudiamos como el metabolismo lipídico estaría involucrado en el destino neuronal. Para ello, utilizamos la línea celular neuronal dopaminérgica N27 sin transfectar (UT) y dos líneas celulares N27 transfectadas de forma estable con WT-α-sin (WT) o A53T-α-sin (A53T). Estas células fueron expuestas a daño inducido por Fe2+ y luego, se analizaron los marcadores de OS y el estado del metabolismo lipídico. Dependiendo del tipo de α-sin expresado, se obtuvieron distintas respuestas neuronales a la sobrecarga de Fe2+. Las células A53T expuestas a injuria inducida por Fe2+ mostraron menores niveles de ROS y menor alteración en la permeabilidad de la membrana plasmática respecto a las neuronas WT. La presencia de A53T-α-sin provocó un aumento en el contenido de TAG, el cual fue aún mayor luego de la exposición de las neuronas a sobrecarga de Fe2+. Por otro lado, las neuronas WT no mostraron alteraciones en el contenido de TAG, respecto a las células UT. Las neuronas A53T también presentaron un aumento en la expresión de la sintasa de ácidos grasos (FAS), junto con una mayor resistencia a la cerulenina, un potente inhibidor de la FAS. El contenido de PL y colesterol (Chol) fue similar en las neuronas UT, WT y A53T. La inhibición farmacológica de la síntesis de novo de los TAG provocó un aumento en la muerte celular de las células A53T durante el daño inducido por Fe2+ mientras que la inhibición de los mecanismos de acilación/deacilación no afectaron ni el contenido de TAG ni la viabilidad celular en la medida en que se afectaron estos parámetros en las células UT. Nuestros resultados brindan nueva evidencia acerca del rol diferencial de las variantes de α-sin en el metabolismo lipídico neuronal, que está relacionado a la respuesta neuronal a la sobrecarga de Fe2+. En conclusión, hemos demostrado que la respuesta neuronal al daño oxidativo y a la sobreexpresión de A53T-α-sin, es dependiente de los mecanismos de acilación/deacilación lipídica e involucra acumulación de TAG. Aunque la inhibición de la síntesis de TAG en las neuronas A53T promueva la muerte celular, nuestros resultados sugieren que la aparición de TAG, algo inusual para el fenotipo neuronal, podría constituir un marcador temprano de daño neuronal. / Parkinson’s disease (PD) is a progressive movement disorder and is the second most common age-related neurodegenerative illness after Alzheimer’s disease. PD is a multifactorial and complex disorder including epidemiological, genetic and toxicological factors whose main characteristic is the progressive loss of dopaminergic neurons. Despite all the effort to understand the molecular basis of this pathology, the exact molecular mechanism that triggers the degeneration of dopaminergic neurons remains still unknown. Cumulative evidence highlights two common facts that occur in the substantia nigra pars compacta lesions in the brain of PD patients: i) alterations in transition metal content and, in consequence, increased oxidative stress (OS) and ii) overexpression and pathological aggregation of the protein α-synuclein (α-syn). Metal-imbalance has been reported as one of the main contributing factor for the degeneration of dopaminergic neurons in PD. Specifically, iron (Fe) overload and copper (Cu) mis-compartmentalization have been reported to be involved in the injury of dopaminergic neurons in this pathology. In the first part of this work, our aim was to characterize the mechanisms of membrane repair by studying lipid acylation and deacylation reactions and their role in oxidative injury in N27 dopaminergic neurons exposed to Fe-overload and Cu-supplementation. N27 dopaminergic neurons incubated with Fe2+ (1 mM) for 24 hs displayed increased levels of reactive oxygen species (ROS), lipid peroxidation and elevated plasma membrane permeability. Cu2+-supplemented neurons (10, 50 μM) showed no evidence of OS markers. A different lipid acylation profile was observed in N27 neurons pre-labeled with [3H]arachidonic acid (AA) or [3H]oleic acid (OA). In Fe-exposed neurons, AA uptake was increased in triacylglycerols (TAG) whereas its incorporation into the phospholipid (PL) fraction was diminished. TAG content was 40 % higher in Feexposed neurons than in controls. This increase was accompanied by the appearance of Nile red positive lipid bodies. Contrariwise, OA incorporation increased in the PL fractions and showed no changes in TAG. Lipid acylation profile in Cu-supplemented neurons showed AA accumulation into phosphatidylserine and no changes in TAG. The inhibition of deacylation/acylation reactions prompted an increase in OS markers and mitochondrial dysfunction in Fe-overloaded neurons. These findings provide evidence about the participation of lipid acylation mechanisms against Fe-induced oxidative injury and postulate that dopaminergic neurons cleverly preserve AA in TAG in response to OS. As previously mentioned, pathological α-syn overexpression is involved in the death of dopaminergic neurons in PD. In the second part of this work, we characterized the role of α-syn variants, Wild Type (WT) and A53T (a dominant mutation found in familial early onset PD) during Fe-induced OS and investigated whether lipid metabolism has implications for neuronal fate. To this end, we used the N27 dopaminergic neuronal cell line non-transfected (UT) and two stably transfected N27 cell lines with WT α-syn (WT) or mutated A53T α-syn (A53T). Cells were exposed to Fe-induced injury and OS markers and the status of lipid metabolism were analyzed. Neuronal response to Fe-induced overload is dependent on the type of α-syn expressed. A53T cells exposed to Fe-induced injury showed lower ROS levels and diminished plasma membrane permeability alteration than WT neurons. The presence of A53T α-syn promoted an increase in TAG content that was enhanced during Fe-induced OS. On the contrary, WT neurons did not display changes in TAG levels with respect to UT cells. A53T neurons also exhibited an increase in fatty acid synthase (FAS) expression, and higher resistance to the potent FAS inhibitor cerulenin. PL and cholesterol (Chol) content were similar in UT, WT and A53T neurons. Pharmacological inhibition of de novo synthesis of TAG increased A53T cell death during Fe-induced injury whereas the blockage of PL and Chol acylation/deacylation affected neither TAG content nor cell viability to the same extent as that observed in UT neurons. Our results bring new evidence about a differential role of α-syn variants on neuronal lipid metabolism that is related to the neuronal response to Fe-overload. In conclusion, we have demonstrated that the neuronal response to OS injury and A53T α-syn overexpression is dependent on lipid acylation and deacylation mechanisms and also involves TAG accumulation. Even though the inhibition of TAG synthesis in A53T neurons promoted cell death, our findings suggest that TAG appearance, rather unusual for the neuronal phenotype, could constitute an early marker of neuronal injury.

La ataxia espinocerebelosa tipo 10 (SCA10) es una enfermedad neurodegenerativa de herencia autosómico dominante. Es causada por la expansión de un microsatélite (ATTCT)n ubicado en el intrón 9 del gen ATNX10 en el cromosoma 22q13.31. Los alelos normales tienen entre 10 y 32 repeticiones ATTCT; y los mutados, entre 280 y 4500 repeticiones. A excepción de dos familias asiáticas, todos los casos de SCA10 identificados tienen algún grado de ancestría nativa americana, lo que sugiere que la mutación causal de SCA10 surgió en América o en una población anterior a la divergencia entre las poblaciones del este de Asia y las proto-americanas. Los alelos normales largos de genes asociados a otras ataxias espinocerebelosas serían más propensos a expandirse hasta tamaños patogénicos que los alelos normales pequeños. Por lo que se ha postulado que la alta frecuencia poblacional de alelos normales largos supondría un riesgo poblacional de padecer dicha enfermedad. Este estudio analizó la distribución de las repeticiones ATTCT del gen ATXN10 en una población quechua de Puno y la comparó con la distribución de otras poblaciones. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estas poblaciones, lo que sugiere que la frecuencia poblacional de alelos normales largos no guarda relación con la elevada frecuencia de SCA10 en población con ancestría nativa americana. Asimismo, se compararon los genotipos inferidos mediante electroforesis capilar (CE) y en geles de poliacrilamida (PAGE), observándose una excelente concordancia entre ambas. Por lo tanto, PAGE sería una alternativa costo-efectiva adecuada para la genotipificación del microsatélite ATTCT del gen ATXN10 en un rango no patológico. / Tesis

El síndrome de Guillain Barré es una polirradiculoneuropatía de evolución aguda o sub aguda que ataca progresivamente el sistema nervioso central impidiendo el movimiento de una persona progresivamente, empieza en los brazos y piernas y se extiende hasta el cuello, en el 50% de los casos se requiere de un ventilador mecánico, por lo que se considera una enfermedad critica, el problema de la enfermedad es que dificulta la comunicación entre los pacientes y su entorno, esto hace que durante el ciclo de la enfermedad, 1 año aproximadamente, este paciente presente complicaciones por la falta de comunicación. El presente proyecto de tesis está enfocado a desarrollar un Sistema de Visión artificial, basado en la detección de los movimientos del ojo que permitió solucionar el problema de la falta de comunicación de los pacientes con síndrome de Guillain Barre del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo. El SVA presenta una interfaz con algunos mensajes predefinidos, así como un teclado para escribir un mensaje propio, dirigiendo la mirada hacia el lugar que quieren realizar el “click”, referenciándose por un puntero que le permitirá asegurar el lugar exacto donde quiere clickear, para esto se usara la técnica de “tracking eye” o técnica de seguimiento de los ojos, mediante el uso de una cámara para captar los movimientos del ojo y poder usarlo en el sistema de visión artificial, que se desarrollara en base a la metodología propuesta por Kong y Nilson (2005), que consta de 3 etapas, la representación de la imagen, el procesamiento de la imagen y el análisis de la misma. La población de esta tesis es no probabilística por lo que se realiza en los 5 pacientes con SGB que se encontraban hospitalizados durante la realización de esta tesis.

El objetivo del presente estudio es lograr la adaptación válida y confiable de la batería Bedside de lenguaje para su uso en la evaluación de la afasia en pacientes afásicos que se atienden en algunos hospitales de Lima y Callao. La batería Bedside de Lenguaje es un instrumento de cribaje (screening) diseñado para la detección de afasias tras una lesión cerebral, es de rápida y simple aplicación al pie de la cama, y puede ser utilizado por médicos o especialistas de lenguaje. Evalúa cinco dominios lingüísticos: Lenguaje espontáneo, Comprensión, Repetición, Escritura, Lectura. La puntuación máxima obtenible es 26, es de fácil corrección, con puntos de corte bien establecidos, y ofrece una excelente especificidad para la detección de la afasia y una buena correlación con pruebas formales como el Test de Boston para el diagnóstico de la afasia. La muestra estuvo conformada por 100 pacientes afásicos entre 18 y 89 años que se encontraban con tiempo de evolución dentro del periodo de 0 a 2 años luego de haber sufrido el daño cerebral, y que se atendieron en el Instituto Nacional de Rehabilitación del Callao, el Hospital Dos de Mayo, el Hospital Geriátrico de la Policía y el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Los resultados indican que la batería Bedside adaptada es confiable y válida (alfa de Crombach 0.956, sig < .001) y ningún ítem ha sido objetado por criterio de jueces. Así mismo indican una excelente consistencia interna de la prueba adaptada. Además se calculó el coeficiente de Spearman Brown (0.876; sig <.001), siendo este último también altamente significativo. / A comprehensive evaluation of speech and language puts a lot of stress on the patient with a cerebral lesion. The battery Bedside of Language (BL) is short in duration and it is designed to presume a diagnosis of aphasia in patients with cerebral lesions. The present applied research is directed to validate the battery Bedside of Language in an urban population of adults from Peru (18-89 years old). The items were analyzed with U de Mann Whitney, for comparison, and rho de Spearman for correlations. The validity was determined by judges’ expert criteria and the Spearman-Brown Split half coefficient. A total of 100 subjects were evaluated using the battery BL and five linguistic dimensions were evaluated which were: spontaneous language, comprehension, repetition, writing and lecture. The maximum possible score is 26 with the cut-off score very well established. It was found that the battery BL has high feasibility and internal consistency. Alpha de Crombach for all the linguistic dimensions aforementioned was 0,956. Also when comparing the total of each scale with the grand total of the BL, subjects with presumed diagnosis of aphasia versus subjects with no diagnosis of aphasia; the U de Mann Whitney fluctuated between 5.287 and 6.706 which was highly significant and shows an excellent criterion-related validity as well. The results indicated that the battery BL is a potentially useful tool for predicting aphasia and sensible to the changes in the acute stages of language disorders.

BACKGROUND: Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disease characterized by degeneration and loss of spinal cord motor neurons leading to denervation and muscular atrophy. It is caused by defects in the Survival Motor Neuron 1 gene (SMN1) and it is classified by age of onset and motor milestones into three main types which strongly correlate with the copy number of its homologous gene, SMN2. SMN2 expresses markedly less full‐length protein than SMN1, provoking disease manifestations. The essential neuropathological feature in SMA is motor neuron death. Previous studies in SMA foetal samples showed early pathological changes in spinal cord suggesting that the disease is a developmental disorder. Studies in mouse SMA models support that neuromuscular junctions (NMJs) may play a significant role in the disease, although this implication has not yet been addressed in humans. AIMS AND METHODOLOGIES: To better understand the mechanisms of SMA disease, a comprehensive histologic, immunohistochemical and ultrastructural analysis of the muscle and neuromuscular junctions in prenatal and postnatal SMA samples was carried out. To further correlate neuropathological findings with early developmental manifestations of the disease, foetal motility between 11‐14 gestational weeks was recorded and analyzed by 2D ultrasound in pregnancies predicted to develop SMA. RESULTS: At 12 weeks, most SMA myotubes were smaller than controls, indicating a delay in muscle maturation. At this stage, the presence of early acetylcholine receptor (AChR) clusters in developing SMA muscles suggested that pre‐patterned and nerve‐independent AChR clustering would not be affected by the disease. However, as development proceeded in the following weeks, early degeneration of nerve terminals was present associated with a dispersion of AChRs and abnormal preterminal accumulation of vesicles. These findings pointed towards a defect in maintenance of the initial innervation in developmental SMA muscle. Furthermore, postnatal muscle of type I SMA patients showed persistence of the foetal subunit of acetylcholine receptors, suggesting a continuous delay in maturation of neuromuscular junctions. Therefore, if nerve terminals are unable to efficiently maintain functional NMJs, a dying‐back process leading to motor neuron degeneration and loss may appear, with the consequent increase in programmed cell death. Despite all these early neuropathological findings, we did not observe qualitative differences in foetal movements between unaffected and SMA prenatal cases. The synaptic defects in SMA at this stage of development, therefore, might be compensated by several mechanisms. During perinatal and postnatal periods compensation would no longer be present, resulting in the drastic SMA pathology and clinical manifestations. CONCLUSIONS: These developmental studies open new possibilities to improve our knowledge of presymptomatic SMA stages. Early therapeutic strategies should be investigated to reverse the process of denervation, maintain activity of the NMJ, and improve maturity of the motor endplates. / INTRODUCCIÓN: La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular infantil caracterizada por la muerte de las neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal. Como consecuencia de ello hay una degeneración y atrofia muscular, por lo que los pacientes mueren a menudo de insuficiencias respiratorias graves. La AME se clasifica en tres tipos principales según el grado de gravedad, la edad de aparición y las pautas motoras. Se trata de una enfermedad con patrón de herencia autosómico recesivo causada por ausencia o mutaciones en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1). Existe un gen homólogo, SMN2, que está presente en todos los pacientes aunque a diferencia del SMN1, produce mucha menor proteína SMN completa y, por lo tanto, no evita la aparición de la enfermedad. Sin embargo se ha demostrado una importante correlación con el tipo de AME y el número de copias de SMN2. El rasgo patológico esencial de la AME es la muerte de las neuronas motoras. Estudios hechos en muestras fetales indican que ya existen hallazgos patológicos en el estadio prenatal lo que sugiere que la AME sería un trastorno del desarrollo. Además en modelos de ratón AME se ha determinado que la unión neuromuscular tendría un papel importante en la patogenia de la enfermedad aunque en humanos todavía no existen investigaciones al respecto. OBJETIVOS Y METODOLOGÍA: Con el fin de profundizar en los conocimientos de la patogenia de la AME, en esta tesis se ha realizado un análisis histológico, inmunohistoquímico y utraestructural del músculo y la unión neuromuscular en muestras prenatales y postnatales de controles y AME. Paralelamente, se han correlacionado los resultados neuropatológicos obtenidos con el estudio de la motilidad fetal por ecografía 2D entre las 11 y 14 semanas de gestación en embarazos diagnosticados genéticamente como AME. RESULTADOS: A partir de las 12 semanas, los miotubos AME son más pequeños que los controles lo que es compatible con un retraso en la maduración muscular. En esta etapa, la presencia de receptores de acetilcolina agrupados en músculo AME sugiere que éste es capaz de formar la placa neuromuscular. Sin embargo en semanas posteriores se observa una degeneración temprana de los terminales nerviosos asociados a una dispersión de los receptores de acetilcolina y acumulación anormal de vesículas presinápticas. Esto indica que en este período uno de los principales defectos sería la falta de mantenimiento de la unión neuromuscular. El músculo postnatal AME muestra persistencia de la expresión del receptor fetal de acetilcolina que refuerza la idea de una maduración retardada de la unión neuromuscular que persiste durante todo el desarrollo. La falta de mantenimiento de las uniones neuromusculares justificaría el inicio de un proceso de muerte retrograda (“dying back process”) dando lugar a una excesiva pérdida de neuronas motoras en la médula espinal. El estudio de los movimientos fetales, sin embargo, no demostró diferencias cualitativas entre los fetos normales y los AME. La falta de correlación entre la neuropatología descubierta en los fetos con AME tipo I y la presencia de movimientos fetales normales en ese mismo grupo indica que deben existir mecanismos compensatorios en el feto AME que enmascaran las posibles consecuencias funcionales de los defectos sinápticos hallados. Estos mecanismos compensatorios desaparecerían más tarde dando lugar a las graves manifestaciones de la enfermedad en las etapas perinatal y neonatal. CONCLUSIONES: Los resultados obtenidos contribuyen al mejor conocimiento de esta enfermedad en etapas presintomáticas, y abre nuevas perspectivas para investigar estrategias terapéuticas a fin de revertir los procesos de denervación, mantener la actividad de las uniones neuromusculares y mejorar la maduración de las placas motoras.

Introducción: Padecer sobrecarga del cuidador perjudica ampliamente la vida del cuidador. Sin embargo, su asociación con cuidar de adultos mayores con alteración neurológica no se encuentra muy estudiada. El objetivo del presente estudio es establecer la asociación entre cuidar adultos mayores con alteración neurológica y padecer sobrecarga del cuidador, en el Centro Geriátrico Naval del Perú, desde noviembre del 2019 a enero del 2021. Materiales y métodos: Estudio analítico, observacional, tipo transversal realizado en el Centro geriátrico del Centro Médico Naval. Se encuestaron 290 cuidadores que acudieron a consulta del adulto mayor cuidado. La sobrecarga del cuidador se midió con la escala de sobrecarga de Zarit. Resultados: Se halló una prevalencia de sobrecarga del cuidador de 52.76%. Los pacientes que padecían de alguna alteración neurológica fueron 62.76%. Al ajustar por las variables sociodemográficas, ser cónyuge del paciente aumentó en 2.23 veces la probabilidad de padecer sobrecarga del cuidador. Al ajustar por las variables relacionadas al cuidado, cuidar de un paciente con alteración neurológica y cuidar de un adulto mayor durante uno o dos años aumentaron en 1.86 y 1.91 veces, respectivamente, la probabilidad de padecer sobrecarga del cuidador, mientras que contar con el apoyo de otras personas disminuyó la probabilidad de padecerla en 39%. Conclusiones: La sobrecarga del cuidador se encuentra asociada con cuidar de un adulto mayor con alteración neurológica, ser cónyuge del paciente, realizar el cuidado durante uno o dos años y contar con apoyo de otras personas. / Introduction: Suffering caregiver burden greatly damages caregiver's life. However, its association with caring for older adults with neurological disorders is not well studied. The objective of this study is to establish the association between caring for older adults with neurological disorders and suffering from caregiver burden, at the Naval Geriatric Center of Peru, from November 2019 to January 2021. Materials and methods: Analytical, observational, cross-sectional study carried out at the Geriatric Center of the Naval Medical Center. A total of 290 older adult’s caregivers who went to medical consultation were surveyed. Caregiver burden was measured with the Zarit burden scale. Results: A prevalence of caregiver burden of 52.76% was found. The patients that suffered some neurological alteration were 62.76%. When adjusting for sociodemographic variables, being the patient's spouse increased the probability of suffering from caregiver burden by 2.23 times. When adjusting for the variables related to care, caring for a patient with neurological disorder and caring for an older adult for one or two years increased the probability of suffering caregiver burden by 1.86 and 1.91 times, respectively, while having the support of other people decreased the probability of suffering it by 39%. Conclusions: Caregiver overload is associated with caring for an older adult with neurological disorder, being the patient's spouse, caring for one or two years and having the support of other people. / Tesis