La protéogénomique consiste à affiner l'annotation du génome d'organismes modèles pour lesquels des données protéomiques sont générées à haut-débit. Des erreurs d'annotation structurale ou fonctionnelle sont encore fréquentes. Innover dans les méthodologies permettant de lever ces ambiguïtés est essentiel. L'étude spécifique du N-terminome permet de vérifier expérimentalement l'identification du codon d'initiation de la traduction et de certifier les données obtenues. Pour cela, deux stratégies innovantes ont été développées basées sur : i) le marquage sélectif du N-terminal des protéines, ii) une digestion multienzymatique en parallèle, et ii) l'enrichissement spécifique des peptides N-terminaux marqués par chromatographies liquides successives ou immunocapture dirigée contre le groupement N-terminal ajouté. L'efficacité de ces méthodologies a été démontrée à partir du modèle bactérien Roseobacter denitrificans. Après enrichissement par chromatographie, 480 protéines ont été validées et 46 ré-annotées. Plusieurs sites d'initiation de la traduction ont été décelés et l'annotation par similarité a été remise en cause dans certains cas. Après immunocapture, 269 protéines ont été caractérisées dont 40% ont été identifiées spécifiquement après enrichissement. Trois gènes ont également été annotés pour la première fois. Les résultats complémentaires obtenus après analyse par spectrométrie de masse en tandem facilitent l'interprétation des données pour révéler les sites d'initiation réels de la synthèse des protéines et identifier de nouveaux produits d'expression des gènes. La ré-annotation peut devenir automatique et systématique pour améliorer les bases de données protéiques. / Proteogenomics is a recent field at the junction of genomics and proteomics which consists of refining the annotation of the genome of model organisms with the help of high-throughput proteomic data. Structural and functional errors are still frequent and have been reported on several occasions. Innovative methodologies to prevent such errors are essential. N-terminomics enables experimental validation of initiation codons and certification of the annotation data. With this objective in mind, two innovative strategies have been developed combining: i) selective N-terminal labeling of proteins, ii) multienzymatic digestion in parallel, and iii) specific enrichment of most N-terminal labeled peptides using either successive liquid chromatography steps or immunocapture directed towards the N-terminal label. Efficiency of these methodologies has been demonstrated using Roseobacter denitrificans as bacterial model organism. After enrichment with chromatography, 480 proteins were validated and 46 re-annotated. Several start sites for translation initiation were detected and homology driven annotation was challenged in some cases. After immunocapture, 269 proteins were characterized of which 40% were identified specifically after enrichment. Three novel genes were also annotated for the first time. Complementary results obtained after tandem mass spectrometry analysis allows easier data interpretation to reveal real start sites of translation initiation of proteins and to identify novel expressed products. In this way, the re-annotation process may become automatic and systematic to improve protein databases.

Au cours de la dernière décennie, les technologies permettant la numérisation d'espaces urbains ont connu un développement rapide. Des campagnes d'acquisition de données couvrant des villes entières ont été menées en utilisant des scanners LiDAR (Light Detection And Ranging) installés sur des véhicules mobiles. Les résultats de ces campagnes d'acquisition laser, représentants les bâtiments numérisés, sont des nuages de millions de points pouvant également contenir un ensemble de photographies. On s'intéresse ici à l'amélioration du nuage de points à l'aide des données présentes dans ces photographies. Cette thèse apporte plusieurs contributions notables à cette amélioration. La position et l'orientation des images acquises sont généralement connues à l'aide de dispositifs embarqués avec le scanner LiDAR, même si ces informations de positionnement sont parfois imprécises. Pour obtenir un recalage précis d'une image sur un nuage de points, nous proposons un algorithme en deux étapes, faisant appel à l'information mutuelle normalisée et aux histogrammes de gradients orientés. Cette méthode permet d'obtenir une pose précise même lorsque les estimations initiales sont très éloignées de la position et de l'orientation réelles. Une fois ces images recalées, il est possible de les utiliser pour inférer la couleur de chaque point du nuage en prenant en compte la variabilité des points de vue. Pour cela, nous nous appuyons sur la minimisation d'une énergie prenant en compte les différentes couleurs associables à un point et les couleurs présentes dans le voisinage spatial du point. Bien entendu, les différences d'illumination lors de l'acquisition des données peuvent altérer la couleur à attribuer à un point. Notamment, cette couleur peut dépendre de la présence d'ombres portées amenées à changer avec la position du soleil. Il est donc nécessaire de détecter et de corriger ces dernières. Nous proposons une nouvelle méthode qui s'appuie sur l'analyse conjointe des variations de la réflectance mesurée par le LiDAR et de la colorimétrie des points du nuage. En détectant suffisamment d'interfaces ombre/lumière nous pouvons caractériser la luminosité de la scène et la corriger pour obtenir des scènes sans ombre portée. Le dernier problème abordé par cette thèse est celui de la densification du nuage de points. En effet la densité locale du nuage de points est variable et parfois insuffisante dans certaines zones. Nous proposons une approche applicable directement par la mise en oeuvre d'un filtre bilatéral joint permettant de densifier le nuage de points en utilisant les données des images / Recent years saw a rapid development of city digitization technologies. Acquisition campaigns covering entire cities are now performed using LiDAR (Light Detection And Ranging) scanners embedded aboard mobile vehicles. These acquisition campaigns yield point clouds, composed of millions of points, representing the buildings and the streets, and may also contain a set of images of the scene. The subject developed here is the improvement of the point cloud using the information contained in the camera images. This thesis introduces several contributions to this joint improvement. The position and orientation of acquired images are usually estimated using devices embedded with the LiDAR scanner, even if this information is inaccurate. To obtain the precise registration of an image on a point cloud, we propose a two-step algorithm which uses both Mutual Information and Histograms of Oriented Gradients. The proposed method yields an accurate camera pose, even when the initial estimations are far from the real position and orientation. Once the images have been correctly registered, it is possible to use them to color each point of the cloud while using the variability of the point of view. This is done by minimizing an energy considering the different colors associated with a point and the potential colors of its neighbors. Illumination changes can also change the color assigned to a point. Notably, this color can be affected by cast shadows. These cast shadows are changing with the sun position, it is therefore necessary to detect and correct them. We propose a new method that analyzes the joint variation of the reflectance value obtained by the LiDAR and the color of the points. By detecting enough interfaces between shadow and light, we can characterize the luminance of the scene and to remove the cast shadows. The last point developed in this thesis is the densification of a point cloud. Indeed, the local density of a point cloud varies and is sometimes insufficient in certain areas. We propose a directly applicable approach to increase the density of a point cloud using multiple images

De par leur grand nombre et leur sévérité, les maladies rares (MR) constituent un enjeu de santé majeur. Des bases de données de référence, comme Orphanet et Orphadata, répertorient les informations disponibles à propos de ces maladies. Cependant, il est difficile pour ces bases de données de proposer un contenu complet et à jour par rapport à ce qui est disponible dans la littérature. En effet, des millions de publications scientifiques sur ces maladies sont disponibles et leur nombre augmente de façon continue. Par conséquent, il serait très fastidieux d’extraire manuellement et de façon exhaustive des informations sur ces maladies. Cela motive le développement des approches semi-automatiques pour extraire l’information des textes et la représenter dans un format approprié pour son utilisation dans d’autres applications. Cette thèse s’intéresse à l’extraction de connaissances à partir de textes et propose d’utiliser les résultats de l’extraction pour enrichir une ontologie de domaine. Nous avons étudié trois directions de recherche: (1) l’extraction de connaissances à partir de textes, et en particulier l’extraction de relations maladie-phénotype (M-P); (2) l’identification d’entité nommées complexes, en particulier de phénotypes de MR; et (3) l’enrichissement d’une ontologie en considérant les connaissances extraites à partir de texte. Tout d’abord, nous avons fouillé une collection de résumés d’articles scientifiques représentés sous la forme graphes pour un extraire des connaissances sur les MR. Nous nous sommes concentrés sur la complétion de la description des MR, en extrayant les relations M-P. Cette trouve des applications dans la mise à jour des bases de données de MR telles que Orphanet. Pour cela, nous avons développé un système appelé SPARE* qui extrait les relations M-P à partir des résumés PubMed, où les phénotypes et les MR sont annotés au préalable par un système de reconnaissance des entités nommées. SPARE* suit une approche hybride qui combine une méthode basée sur des patrons syntaxique, appelée SPARE, et une méthode d’apprentissage automatique (les machines à vecteurs de support ou SVM). SPARE* bénéficié à la fois de la précision relativement bonne de SPARE et du bon rappel des SVM. Ensuite, SPARE* a été utilisé pour identifier des phénotypes candidats à partir de textes. Pour cela, nous avons sélectionné des patrons syntaxiques qui sont spécifiques aux relations M-P uniquement. Ensuite, ces patrons sont relaxés au niveau de leur contrainte sur le phénotype pour permettre l’identification de phénotypes candidats qui peuvent ne pas être références dans les bases de données ou les ontologies. Ces candidats sont vérifiés et validés par une comparaison avec les classes de phénotypes définies dans une ontologie de domaine comme HPO. Cette comparaison repose sur une modèle sémantique et un ensemble de règles de mises en correspondance définies manuellement pour cartographier un phénotype candidate extrait de texte avec une classe de l’ontologie. Nos expériences illustrent la capacité de SPARE* à des phénotypes de MR déjà répertoriés ou complètement inédits. Nous avons appliqué SPARE* à un ensemble de résumés PubMed pour extraire les phénotypes associés à des MR, puis avons mis ces phénotypes en correspondance avec ceux déjà répertoriés dans l’encyclopédie Orphanet et dans Orphadata ; ceci nous a permis d’identifier de nouveaux phénotypes associés à la maladie selon les articles, mais pas encore listés dans Orphanet ou Orphadata.Enfin, nous avons appliqué les structures de patrons pour classer les MR et enrichir une ontologie préexistante. Tout d’abord, nous avons utilisé SPARE* pour compléter les descriptions en terme de phénotypes de MR disponibles dans Orphadata. Ensuite, nous proposons de compter et grouper les MR au regard de leur description phénotypique, et ce en utilisant les structures de patron. [...] / Even if they are uncommon, Rare Diseases (RDs) are numerous and generally sever, what makes their study important from a health-care point of view. Few databases provide information about RDs, such as Orphanet and Orphadata. Despite their laudable effort, they are incomplete and usually not up-to-date in comparison with what exists in the literature. Indeed, there are millions of scientific publications about these diseases, and the number of these publications is increasing in a continuous manner. This makes the manual extraction of this information painful and time consuming and thus motivates the development of semi-automatic approaches to extract information from texts and represent it in a format suitable for further applications. This thesis aims at extracting information from texts and using the result of the extraction to enrich existing ontologies of the considered domain. We studied three research directions (1) extracting relationships from text, i.e., extracting Disease-Phenotype (D-P) relationships; (2) identifying new complex entities, i.e., identifying phenotypes of a RD and (3) enriching an existing ontology on the basis of the relationship previously extracted, i.e., enriching a RD ontology. First, we mined a collection of abstracts of scientific articles that are represented as a collection of graphs for discovering relevant pieces of biomedical knowledge. We focused on the completion of RD description, by extracting D-P relationships. This could find applications in automating the update process of RD databases such as Orphanet. Accordingly, we developed an automatic approach named SPARE*, for extracting D-P relationships from PubMed abstracts, where phenotypes and RDs are annotated by a Named Entity Recognizer. SPARE* is a hybrid approach that combines a pattern-based method, called SPARE, and a machine learning method (SVM). It benefited both from the relatively good precision of SPARE and from the good recall of the SVM. Second, SPARE* has been used for identifying phenotype candidates from texts. We selected high-quality syntactic patterns that are specific for extracting D-P relationships only. Then, these patterns are relaxed on the phenotype constraint to enable extracting phenotype candidates that are not referenced in databases or ontologies. These candidates are verified and validated by the comparison with phenotype classes in a well-known phenotypic ontology (e.g., HPO). This comparison relies on a compositional semantic model and a set of manually-defined mapping rules for mapping an extracted phenotype candidate to a phenotype term in the ontology. This shows the ability of SPARE* to identify existing and potentially new RD phenotypes. We applied SPARE* on PubMed abstracts to extract RD phenotypes that we either map to the content of Orphanet encyclopedia and Orphadata; or suggest as novel to experts for completing these two resources. Finally, we applied pattern structures for classifying RDs and enriching an existing ontology. First, we used SPARE* to compute the phenotype description of RDs available in Orphadata. We propose comparing and grouping RDs in regard to their phenotypic descriptions, and this by using pattern structures. The pattern structures enable considering both domain knowledge, consisting in a RD ontology and a phenotype ontology, and D-P relationships from various origins. The lattice generated from this pattern structures suggests a new classification of RDs, which in turn suggests new RD classes that do not exist in the original RD ontology. As their number is large, we proposed different selection methods to select a reduced set of interesting RD classes that we suggest for experts for further analysis

La recherche sémantique de l'information a connu un nouvel essor avec les nouvelles technologies du Web sémantique. Des langages standards permettent aujourd'hui aux logiciels de communiquer par le biais de données écrites dans le vocabulaire d'ontologies de domaine décrivant une sémantique explicite. Cet accès ``sémantique'' à l'information requiert la disponibilité de bases de connaissances décrivant les instances des ontologies de domaine. Cependant, ces bases de connaissances, bien que de plus en plus riches, contiennent relativement peu d'information par comparaison au volume des informations contenu dans les documents du Web.La recherche sémantique de l'information atteint ainsi certaines limites par comparaison à la recherche classique de l'information qui exploite plus largement ces documents. Ces limites se traduisent explicitement par l'absence d'instances de concepts et de relations dans les bases de connaissances construites à partir des documents du Web. Dans cette thèse nous étudions deux directions de recherche différentes afin de permettre de répondre à des requêtes sémantiques dans de tels cas. Notre première étude porte sur la reformulation des requêtes sémantiques des utilisateurs afin d'atteindre des parties de document pertinentes à la place des faits recherchés et manquants dans les bases de connaissances. La deuxième problématique que nous étudions est celle de l'enrichissement des bases de connaissances par des instances de relations.Nous proposons deux solutions pour ces problématiques en exploitant des documents semi-structurés annotés par des concepts ou des instances de concepts. Un des points clés de ces solutions est qu'elles permettent de découvrir des instances de relations sémantiques sans s'appuyer sur des régularités lexico-syntaxiques ou structurelles dans les documents. Nous situons ces deux approches dans la littérature et nous les évaluons avec plusieurs corpus réels extraits du Web. Les résultats obtenus sur des corpus de citations bibliographiques, des corpus d'appels à communication et des corpus géographiques montrent que ces solutions permettent effectivement de retrouver de nouvelles instances relations à partir de documents hétérogènes tout en contrôlant efficacement leur précision. / Semantic information retrieval has known a rapid development with the new Semantic Web technologies. With these technologies, software can exchange and use data that are written according to domain ontologies describing explicit semantics. This ``semantic'' information access requires the availability of knowledge bases describing both domain ontologies and their instances. The most often, these knowledge bases are constructed automatically by annotating document corpora. However, while these knowledge bases are getting bigger, they still contain much less information when comparing them with the HTML documents available on the surface Web.Thus, semantic information retrieval reaches some limits with respect to ``classic'' information retrieval which exploits these documents at a bigger scale. In practice, these limits consist in the lack of concept and relation instances in the knowledge bases constructed from the same Web documents. In this thesis, we study two research directions in order to answer semantic queries in such cases. The first direction consists in reformulating semantic user queries in order to reach relevant document parts instead of the required (and missing) facts. The second direction that we study is the automatic enrichment of knowledge bases with relation instances.We propose two novel solutions for each of these research directions by exploiting semi-structured documents annotated with concept instances. A key point of these solutions is that they don't require lexico-syntactic or structure regularities in the documents. We position these approaches with respect to the state of the art and experiment them on several real corpora extracted from the Web. The results obtained from bibliographic citations, call-for-papers and geographic corpora show that these solutions allow to retrieve new answers/relation instances from heterogeneous documents and rank them efficiently according to their precision.

L’enrichissement des éléments finis standard est un outil performant pour améliorer la qualité d’approximation. L’idée principale de cette approche est d’ajouter aux fonctions de base un ensemble de fonctions censées améliorer la qualité des solutions approchées. Le choix de ces dernières est crucial et est en grande partie basé sur la connaissance a priori de quelques informations telles que les caractéristiques de la solution, de la géométrie du problème à résoudre, etc. L’efficacité de cette approche pour résoudre une équation aux dérivées partielles dans un maillage fixe, sans avoir recours au raffinement, a été prouvée dans de nombreuses applications dans la littérature. La clé de son succès repose principalement sur le bon choix des fonctions de base et plus particulièrement celui des fonctions d’enrichissement. Une question importante se pose alors : quelles conditions faut-il imposer sur les fonctions d’enrichissement afin qu’elles génèrent des éléments finis bien définis ?Dans cette thèse sont abordés différents aspects d’une approche générale d’enrichissement d’éléments finis. Notre première contribution porte principalement sur l’enrichissement de l’élément fini du type Q_1. Par contre, notre seconde contribution, certainement la plus importante, met l’accent sur une approche plus générale pour enrichir n’importe quel élément fini qu’il soit P_k, Q_k ou autres, conformes ou non conformes. Cette approche a conduit à l’obtention des versions enrichies de l’élément de Han, l’élément de Rannacher-Turek et l’élément de Wilson, qui font maintenant partie des codes d’éléments finis les plus couramment utilisés en milieu industriel. Pour établir ces extensions, nous avons eu recours à l’élaboration de nouvelles formules de quadrature multidimensionnelles appropriées généralisant les formules classiques bien connues en dimension 1, dites du “point milieu,” des “trapèzes” et de leurs versions perturbées, ainsi que la formule de Simpson. Elles peuvent être vues comme des extensions naturelles de ces formules en dimension supérieure. Ces dernières, en plus de leurs tests numériques implémentés sous MATLAB, version R2016a, ont fait l’objet de notre troisième contribution. Nous mettons particulièrement l’accent sur la détermination explicite des meilleures constantes possibles apparaissant dans les estimations d’erreur pour ces formules d’intégration. Enfin, dans la quatrième contribution nous testons notre approche pour résoudre numériquement le problème d’élasticité linéaire à l’aide d’un maillage rectangulaire. Nous effectuons l’analyse numérique aussi bien l’analyse de l’erreur d’approximation et résultats de convergence que l’analyse de l’erreur de consistance. Nous montrons également comment cette dernière peut être établie à n’importe quel ordre, généralisant ainsi certains travaux menés dans le domaine. Nous réalisons la mise en œuvre de la méthode et donnons quelques résultats numériques établis à l’aide de la bibliothèque libre d’éléments finis GetFEM++, version 5.0. Le but principal de cette partie sert aussi bien à la validation de nos résultats théoriques, qu’à montrer comment notre approche permet d’élargir la gamme de choix des fonctions d’enrichissement. En outre, elle permet de montrer comment cette large gamme de choix peut aider à avoir des solutions optimales et également à améliorer la validité et la qualité de l’espace d’approximation enrichie. / The enrichment of standard finite elements is a powerful tool to improve the quality of approximation. The main idea of this approach is to incorporate some additional functions on the set of basis functions. These latter are requested to improve the accuracy of the approximate solution. Their best choice is crucial and is based on the knowledge of some a priori information, such as the characteristics of the solution, the geometry of the problem to be solved, etc. The efficiency of such an approach for finding numerical solutions of partial differential equations using a fixed mesh, without recourse to refinement, was proved in numerous applications in the literature. However, the key to its success lies mainly on the best choice of the basis functions, and more particularly those of enrichment functions.An important question then arises: How to suitably choose them, in such a way that they generate a well-defined finite element ?In this thesis, we present a general approach that enables an enrichment of the finite element approximation. This was the subject of our first contribution, which was devoted to the enrichment of the classical Q_1 element, as a first step. As a second step, in our second contribution, we have developed a more general framework for enriching any finite element either P_k, Q_k or others, conforming or nonconforming. As an illustration of how to use this framework to build new enriched finite elements, we have introduced the extensions of some well-known nonconforming finite elements, notably, Han element, Rannacher-Turek element and Wilson element, which are now part of the main code of finite element methods. To establish these extensions, we have introduced a new family of multivariate versions of the classical trapezoidal, midpoint and Simpson rules. These latter, in addition to their numerical tests under MATLAB, version R2016a, have been the subject of our third contribution. They may be viewed as an extension of the well-known trapezoidal, midpoint and Simpson’s one-dimensional rules to higher dimensions. We particularly pay attention to the explicit expressions of the best possible constants appearing in the error estimates for these cubatute formulas. Finally, in the fourth contribution we apply our approach to numerically solving the linear elasticity problem based on a rectangular mesh. We carry out the numerical analysis of the approximation error and also for the consistency error, and show how the latter can be established to any order. This constitutes a generalization of some work already done in the field. In addition to our theoretical results, we have also made some numerical tests, which were achieved by using the GetFEM++ library, version 5.0. The aim of this contribution was not only to confirm our theoretical predictions, but also to show how the new developed framework allows us to expand the range of choices of enrichment functions. Furthermore, we have shown how this wide choices range can help us to improve some approximation properties and to get the optimal solutions for the particular problem of elasticity.

La recherche d'agents neuroprotecteurs dans le cadre d'un accident ou d'une maladie neurologique est une priorité des Neurosciences. Dans l'équipe, nous avons choisi d'étudier les effets neurobiologiques de l'érythropoïétine (Epo), « molécule phare » dans le domaine de la neuroprotection depuis une dizaine d'années. En analysant l'expression cérébrale de l'Epo et celle des constituants potentiels de son site de liaison (récepteur EpoR et chaîne β commune « βc ») au cours du développement postnatal et du vieillissement chez le rat, nous avons invalidé l'hypothèse selon laquelle la βc fait partie du récepteur de l'Epo. De plus, nous avons observé que divers stimuli environnementaux, tels que l'exposition hypoxique et l'enrichissement du milieu de vie, augmentent l'expression de l'EpoR dans des régions vulnérables du cerveau. Dans un modèle de status epilepticus chez le rat, cette augmentation est indispensable à l'amélioration des effets neuroprotecteurs de l'Epo, sans que la réponse inflammatoire précoce ne soit altérée.

Nous présentons l'étude et la réalisation d'un analyseur de surface de la langue naturelle, dans le contexte des systèmes de recherche d'informations. Cette analyse morpho-syntaxique a pour objet la reconnaissance des concepts véhicules par les syntagmes nominaux (groupes conceptuels) présents dans les textes, en vue de leur indexation automatique. Pour cela nous avons défini: 1) une analyse morphologique utilisant un dictionnaire de racines organise en arbre lexicographique, un ensemble de desinences et des modèles de composition morphologique; 2) une analyse syntaxique partielle basée d'une part, sur un filtrage utilisant une matrice de précédente qui exploite les relations positionnelles de la langue et certaines contraintes grammaticales, et d'autre part sur une resolution des ambiguïtés grammaticales par l'application de schémas prédéfinis; 3) un enrichissement automatique du vocabulaire base sur une interprétation des formes inconnues en fonction de l'orthographe et du contexte immédiat. L'architecture de cet analyseur est présentée en détail, ainsi que des résultats d'expérimentation obtenus pour des textes de différents corpus

Introduction: Chez les mammifères, la naissance de nouveaux neurones se poursuit à l’âge adulte dans deux régions du cerveau: 1) l’hippocampe et 2) la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. La neurogenèse adulte n’est pas un processus stable et peut être affectée par divers facteurs tels que l’âge et la maladie. De plus, les modifications de la neurogenèse peuvent être à l’origine des maladies de sorte que la régulation ainsi que le rétablissement de la neurogenèse adulte doivent être considérés comme d’importants objectifs thérapeutiques. Chez la souris saine ou malade, la neurogenèse hippocampale peut être fortement régulée par l’enrichissement environnemental ainsi que par l’activité physique. Cependant, lors même que l’activité physique et l’enrichissement environnemental pourraient contribuer au traitement de certaines maladies, très peu d’études porte sur les mécanismes moléculaires et physiologiques responsables des changements qui sont en lien avec ces stimuli. Objectifs et hypothèses: Les principaux objectifs de cette étude sont de caractériser les effets de stimuli externes sur la neurogenèse et, par le fait même, d’élucider les mécanismes sous-jacents aux changements observés. En utilisant le modèle d’activité physique volontaire sur roue, cette étude teste les deux hypothèses suivantes: tout d’abord 1) qu’une période prolongée d’activité physique peut influencer la neurogenèse adulte dans le prosencéphale et l’hippocampe, et 2) que l’activité volontaire sur roue peut favoriser la neurogenèse à travers des stimuli dépendants ou indépendants de la course. Méthodes: Afin de valider la première hypothèse, nous avons utilisé un paradigme incluant une activité physique volontaire prolongée sur une durée de six semaines, ainsi que des analyses immunohistochimiques permettant de caractériser l’activité de précurseurs neuronaux dans la zone sous-ventriculaire et l’hippocampe. Ensuite, pour valider la seconde hypothèse, nous avons utlisé une version modifiée du paradigme ci-dessous, en plaçant les animaux (souris) soit dans des cages traditionnelles, soit dans des cages munies d’une roue bloquée soit dans des cages munies d’une roue fonctionnelle. Résultats: En accord avec la première hypothèse, l’activité physique prolongée volontaire a augmenté la prolifération des précurseurs neuronaux ainsi que la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe comparativement aux animaux témoins, confirmant les résultats d’études antérieures. Par ailleurs, dans ce paradigme, nous avons aussi observé de la prolifération acrue au sein de la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. De plus, en accord avec la seconde hypothèse, les souris placées dans une cage à roue bloquée ont montré une augmentation de la prolifération des précurseurs neuronaux dans l’hippocampe comparable à celle observée chez les souris ayant accès à une roue fonctionnelle (coureurs). Cependant, seuls les animaux coureurs ont présenté une augmentation de la neurogenèse hippocampale. Conclusions: Ces résultats nous ont permis de tirer deux conclusions nouvelles concernant les effets de l’activité physique (course) sur la neurogenèse. Premièrement, en plus de la prolifération et de la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe, la prolifération dans la zone sous-ventriculaire du prosencéphale peut être augmentée par l’activité physique sur roue. Deuxièmement, l’environnement dans lequel l’activité physique a lieu contient différents stimuli qui peuvent influencer certains aspects de la neurogenèse hippocampale en l’absence d’activité physique sur roue (course). / Introduction: In mammals, new neurons continue to be produced throughout the adulthood in two brain regions: 1) the hippocampus and 2) the forebrain subventricular zone. Adult neurogenesis is not a stable process, and changes in response to diverse factors such as age and pathology. Furthermore, because changes in neurogenesis may in fact underlie pathogenesis, regulating or restoring neurogenesis is seen as an important therapeutic objective. In healthy and diseased mice, hippocampal neurogenesis can be robustly regulated by environmental enrichment. However, while physical activity and environmental enrichment are potentially important in the treatment of some pathologies, comparatively little is known about the molecular and physiological mechanisms underlying activity/environment-dependent changes in neurogenesis. Objectives and hypotheses: The primary objectives of this study are to characterize the neurogenesis-mediating effects of external stimuli and, in doing so, to elucidate the mechanisms that underlie observed changes. Using voluntary wheel running as a model, this study addresses two hypotheses: 1) that extended periods of physical activity can influence adult neurogenesis in the forebrain and the hippocampus and 2) that voluntary wheel running mediates neurogenesis through both running-dependent and running-independent stimuli. Methods: To address the first hypothesis, we used a prolonged six-week voluntary paradigm and immunohistochemical analyses to characterize neural precursor activity in the subventricular zone and hippocampus. To address the second hypothesis, we used a modified version of the above paradigm, where an additional group of mice were housed in cages with a locked running wheel. Results: With respect to the first hypothesis, prolonged voluntary wheel running was found to increase neural precursor proliferation and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus relative to control animals, confirming the results of previous studies. More importantly, in this paradigm, proliferation in the forebrain subventricular zone was also found to be increased. In keeping with the second hypothesis, mice that were housed in locked-running wheel cages showed an increase in hippocampal neural precursor proliferation comparable to that of running animals. However, only running animals displayed increased hippocampal neurogenesis. Conclusions: These results allow us to draw two novel conclusions regarding the effects of running on neurogenesis. First, proliferation in the forebrain subventricular zone, in addition to proliferation and neurogenesis in the hippocampus, is subject to regulation by wheel-running. Second, the wheel-running environment contains diverse stimuli which can influence some aspects of hippocampal neurogenesis in the absence of wheel running.

Les situations péri-contractuelles se caractérisent par le fait qu'une tierce personne a réalisé des prestations au profit d'une personne publique en l'absence de contrat valide. Le prestataire ne peut réclamer le paiement du service rendu à la collectivité en invoquant les obligations résultant de l'accord qu'il a passé avec l'Administration. Pour sa part, la personne publique ne bénéficie d'aucune garantie contractuelle, ou post-contractuelle, au titre des malfaçons affectant l'ouvrage livré. Afin de garantir les divers intérêts en présence, le juge administratif a progressivement élaboré une solution juridique équitable, qui permet de régler le déséquilibre entre les situations financières des parties, en combinant les fondements de responsabilité, soit quasi-contractuelle, soit quasi-délictuelle. L'indemnité d'enrichissement sans cause permettra ainsi de couvrir l'ensemble des dépenses que le prestataire a utilement exposées au profit de la personne publique et une indemnisation complémentaire pourra lui être accordée afin de compenser le manque à gagner qu'il a subi du fait de l'inexistence d'un contrat. De plus les dommages résultant pour la personne publique, de la livraison d'un ouvrage non conforme à sa destination, pour avoir été construit en méconnaissance des règles de l'art, ouvrent droit à réparation sur le fondement de la responsabilité quasi-délictuelle des entreprises / The situations peri-contract are characterized by the fact that a third person realizes services for the benefit of a public person in the absence of valid contract. The person receiving benefits cannot demand the payment of the service provided in the community by calling upon the obligations resulting from an agreement spent with the Administration. The public person does'nt benefit from any contractual guarantee, or post-contractual, in conformance for the faults affecting the delivered work. To guarantee the diverse interests in presence, the administrative judge gradually developes a legal solution which enables to adjust the imbalance between the financial situations of the parts by combining the foundations of quasi-contractual or quasi-delictual responsibility. The compensation of enrichment without cause will in that way allows to cover the total expense that the person receiving benefits usefully exposed for the benefit of the public person and a complementary compensation can be granted to him to compensate for the loss of income which he suffered because of the absence of contract. More the damage resulting for the public person, of the delivery of a work not in compliance with its destination, to have been built in misunderstanding of the rules of the art, opens straight ahead to repair on the foundation of the quasi-delictual responsibility of companies

Les expériences qui jalonnent la vie favorisent la survenue de modifications cérébrales durables et pouvant impacter les fonctions cognitives, ainsi que le développement de troubles cérébraux. L'hippocampe est une structure cérébrale qui joue un rôle essentiel dans l'apprentissage et la mémoire. Dans la première étude, nous avons montré comment l'activité neuronale sous-tendant les processus de la mémoire influence fortement l'intégration des nouveaux neurones hippocampiques dans le cerveau adulte, suggérant une modulation durable de la fonction hippocampique. Dans la deuxième étude, nous avons montré que le séjour en milieu enrichi qui prévient les déficits mnésiques liés à l'âge et induit également des modifications épigénétiques dans le cerveau sain et modèle de la maladie d'Alzheimer. Ceci suggére que des règulations épigénétiques durables pourraient soutenir les effets promnésiques de l'enrichissement environnemental. Ainsi, cette thèse a mis en évidence dans l'hippocampe, l'existence de plasticité dépendante de l'activité dans le cerveau sain et modèle de la maladie d'Alzheimer. Cette plasticité pourrait être une cible pertinente dans le traitement de certaines conditions pathologiques. / Throughout life, environmental challenges promote long-lasting changes within the brain that can affect cognitive function, as well as the development of brain disorders. Within the brain, the hippocampus plays a key role in learning and memory processes. In the first study, we demonstrate how neuronal activity triggered by the learning and memory enhances the synaptic integration of adult-born hippocampal neurons that could support hippocampal function. In the second study, we show that enriched environment prevents age-related memory deficits and induces epigenetic modifications in both healthy and Alzheimer's disease conditions. This suggests that long-lasting epigenetic regulations may participate in sustaining the promnesic effects of environmental enrichment. Altogether, this thesis provides evidence of activity-dependent plasticity in the hippocampus in healthy and diseased brain, and suggests that stimulating such plasticity may contribute to improve pathological conditions.