Alta prevalência, farmacorresistência e bom prognóstico cirúrgico são algumas das características clínicas que tornam a epilepsia do lobo temporal mesial com esclerose hipocampal (ELTM-EH) uma das mais importantes formas de epilepsia. Ela é o modelo da epilepsia cirurgicamente curável. Infelizmente, cerca de 10% dos pacientes evoluem com resultado cirúrgico insatisfatório. A ELTM-EH está associada a alterações amplas do perfil de expressão dos microRNAs (miRNAs) do hipocampo. Recentemente, constatou-se a existência de miRNAs estáveis no sangue periférico e em outros fluidos corporais, comprovadamente aplicáveis como biomarcadores, cuja abrangência vai do diagnóstico à resposta terapêutica. Tendo isso em vista, a pesquisa partiu do seguinte questionamento: é possível a identificação, no sangue periférico, de assinaturas moleculares por miRNAs que predigam o resultado do tratamento cirúrgico da ELTM-EH? Por meio de técnicas de biologia molecular, avaliaram-se amostras de sangue e hipocampo de pacientes submetidos à lobectomia temporal anterior em consequência de ELTMEH farmacorresistente. As amostras eram representativas de indivíduos com resultado cirúrgico favorável (Engel IA) e desfavorável (Engel III e IV). Com a técnica de microarray obteve-se o perfil de expressão de miRNAs das amostras triadas e chegou-se a um conjunto de seis miRNAs candidatos a biomarcadores de prognóstico cirúrgico: miR-92b-3p; miR-1238-3p; miR-1181; miR-636; miR- 1229-3p e miR-486-5p. Em seguida, com a técnica de PCR em tempo real, quantificou-se a expressão destes seis miRNAs e, a partir da otimização de um ponto de corte na escala de expressão, cada miRNA circulante foi apreciado como preditor de resultado cirúrgico. Assim, constatou-se hiperexpressão sanguínea dos seis miRNAs, sem distinção estatística entre os grupos Engel IA e Engel III-IV, hiperexpressão hipocampal do miR-486-5p no grupo Engel IA e hipoexpressão hipocampal do miR-636 nos grupos Engel IA e Engel III-IV. Na análise dos miRNAs circulantes como preditores de sucesso cirúrgico, o miR- 1238-3p exibiu uma sensibilidade de 40,00%, especificidade de 92,86% e acurácia de 65,52%. O conjunto miR-1238/miR1181 mostrou sensibilidade de 46,67%, especificidade de 85,71% e acurácia de 65,52%. O único miRNA circulante sondado como preditor de insucesso cirúrgico, o miR-636, revelou sensibilidade de 21,43%, especificidade de 93,33% e acurácia de 58,62% / A high prevalence, drug resistance and good surgical prognosis are some of the clinical characteristics that cause mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (MTLE-HS) to be one of the most important forms of epilepsy. This condition is the model of surgically curable epilepsy, although unfortunately about 10% of the patients exhibit an unsatisfactory surgical outcome. MTLE-HS is associated with extensive changes in the expression profile of hippocampal microRNAs (miRNAs). It has been recently observed that stable miRNAs exist in peripheral blood and in other body fluids which have been proved to be applicable as biomarkers from diagnosis to therapeutic response. On this basis, the present investigation was based on the following question: is it possible to identify molecular signatures by peripheral blood miRNAS that predict the outcome of surgical treatment of MTLE-HS? Molecular biology techniques were used to evaluate blood and hippocampal samples of patients submitted to anterior temporal lobectomy as a consequence of drug-resistant MTLE-HS. The samples were representative of patients with a favorable (Engel IA) and unfavorable (Engel III and IV) surgical outcome. The microarray technique was used to obtain the expression profile of miRNAs in the samples, with a set of six miRNAs being reached as candidate biomarkers for surgical prognosis: miR-92b-3p, miR-1238- 3p, miR-1181, miR-636, miR-1229-3p, and miR-486-5p. Next, real-time PCR was used to quantitate the expression of these six miRNAs and, based on the optimization of a cut-off point on the expression scale, each circulating miRNA was evaluated as surgical outcome predictor. We observed blood hyperexpression of the six miRNAs with no significant difference between the Engel IA and Engel IIIIV groups, hippocampal hyperexpression of miR-486-5p in the Engel IA group, and hippocampal hypoexpression of miR-636 in the Engel IA and Engel III-IV groups. Analysis of circulating miRNAs as predictors of surgical success revealed that miR-1238-3p exhibited 40.00% sensitivity, 92.86% specificity and 65.52% accuracy. The miR-1238/miR1181 set showed 46.67% sensitivity, 85.71% specificity and 65.52% accuracy. The only circulating miRNA evaluated as a predictor of surgical failure, miR-636, showed 21.43% sensitiviy, 93.33% specificity, and 58.62% accuracy

Orientador: Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting / Resumo: A conectividade funcional é anormal na epilepsia do lobo temporal mesial (ELTm). O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de fármacos antiepilépticos (FAES) na conectividade funcional de pacientes com ELTm. Para isso, 31 pacientes com ELTm (16 à direita e 15 à esquerda) e 36 controles foram investigados. Sequências 3D volumétricas T1 e imagens funcionais a partir de sinal BOLD foram adquiridas em um equipamento 3T. Os dados da ressonância magnética funcional (RMf) em repouso foram processados e analisados utilizando o programa CONN. Para cada sujeito, duas formas de análise foram realizadas: uma de correlação entre as várias regiões de interesse e outra de região interesse para todos os voxels. A análise de grupos foi feita utilizando um modelo linear geral com nível de significância de p < 0,05 corrigido para múltiplas comparações. Foram realizadas comparações entre pacientes com ELTm (direita ou esquerda) e controles, seguidas de comparações de acordo com a carga de FAEs. A partir dessas análises, foi constatado uma redução de conectividade com volume total de 9092 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm esquerda e 5234 mm3 (p<0,0001), em pacientes com ELTm direita . Quando considerada a carga de medicação, pacientes com ELTm esquerda, recebendo doses altas, apresentaram redução de conectividade nas regiões temporais. Nos pacientes que recebiam doses baixas, essa redução atingiu uma área total mais extensa, no córtex frontal medial, na região posterior do cíngulo e p... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Submitted by Elaine Keiko Fujisao (elaine.keiko@gmail.com) on 2018-04-12T14:22:20Z No. of bitstreams: 1 TESE FINAL.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-04-16T12:54:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fujisao_ek_dr_bot.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-16T12:54:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fujisao_ek_dr_bot.pdf: 2975070 bytes, checksum: 8ffbc7134e5dd728eccf978c05eb3ddf (MD5) Previous issue date: 2018-02-23 / FUJISAO, E.K. Análise das descargas epileptiformes interictais (IED) na epilepsia de lobo temporal mesial utilizando análise quantitativa do eletroencefalograma e da neuroimagem. Doutorado – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista ―Júlio de Mesquita Filho‖, Botucatu, 2018. Objetivos: Investigar áreas de correlação entre a substância cinzenta e mapas de fonte interictal nos subtipos de epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM). Introdução: Na ELTM, os eletroencefalogramas (EEG) de rotina de escalpo interictais mostram descargas epileptiformes na região temporal anterior revelando a circuitaria epileptiforme. Os geradores anatômicos precisos destas descargas ainda não foram identificados. Métodos: Setenta e um pacientes e trinta e seis controles foram submetidos à ressonância magnética (RM) de3T. Imagens de alta resolução T1 foram utilizadas para análise estrutural. A segmentação do hipocampo foi realizada com o pacote Freesurfer e utilizada para confirmar a atrofia do hipocampo (AH). O software SPM foi utilizado para segmentação da matéria cinzenta, registro e análise estatística. Os pacientes também foram submetidos à EEG de rotina com eletrodos temporais anteriores adicionais. Para cada paciente, as descargas epileptiformes foram selecionadas, promediadas e a fonte foi extraída com o algoritmo CLARA incluído no software BESA. Finalmente, a análise de correlação voxel-wise foi realizada entre a matéria cinzenta suavizada e os mapas de origem EEG em subtipos ELTM distintos. Resultados: 16 pacientes apresentaram ELTM sem AH, foram avaliadas 154 descargas (67 à esquerda e 87 à direita), 10826 mm³ correlacionadas envolvendo regiões extra-temporais (lobos frontal e parietal, r = -0,78, x = 19, y = 61, z = 6). 22 pacientes tinham AH esquerda, 839 descargas foram avaliadas (818 à esquerda e 21 à direita), 2700 mm3 foram correlacionadas envolvendo o lobo temporal esquerdo (r = -0,56, x = -28, y = -5, z = -19). 21 pacientes tinham AH direita, foram avaliadas 910 descargas (139 à esquerda e 771 à direita), 3625 mm3 foram correlacionadas envolvendo o giro frontal inferior direito (r = -0,70, x = 32, y = 33, z = 8). 12 pacientes apresentaram AH bilateral, 343 descargas foram avaliadas (264 à esquerda e 79 à direita), 4932 mm3 foram correlacionadas envolvendo principalmente a ínsula direita (r = -0,87, x = 29, y = 0, z = 8). Conclusão: Correlações negativas foram encontradas entre volumes de matéria cinzenta e imagens de origem EEG. Os geradores neuroanatômicos de IED são heterogêneos e variam de acordo com o subtipo ELTM. / FUJISAO, E.K. Analysis of interictal epileptiform discharges (IED) in mesial temporal lobe epilepsy using quantitative EEG and neuroimaging. PhD - Medical School of Botucatu City, State University of São Paulo "Júlio de Mesquita Filho", Botucatu, 2018. Aims: To investigate areas of correlation between gray matter and interictal EEG source maps in subtypes of mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Background: In MTLE, routine interictal scalp EEG typically shows epileptiform discharges over the anterior temporal region disclosing the epileptogenic circuitry. The precise anatomical generators of these discharges have not yet been identified. Methods: 71 patients and 36 controls underwent to 3T MRI. High resolution T1 images were used for structural analysis. Hippocampal segmentation was performed with Freesurfer package and used to confirm hippocampal atrophy (HA). SPM software was used for segmentation of the gray matter, registration and statistical analysis. Patients were also submitted to routine EEG with additional anterior temporal electrodes. For each patient, epileptiform discharges were selected, averaged and the source was extracted with CLARA algorithm included in the BESA´s software. Finally, voxel-wise correlation analysis was conducted between the smoothed gray matter and EEG source maps in distinct mTLE subtypes. Results: 16 patients had mTLE without HA, 154 discharges were evaluated (67 left and 87 right), 10826mm³ were correlated involving extra-temporal regions (frontal and parietal lobes; r=-0.78, x=19, y=61, z=6). 22 patients had left HA, 839 discharges were evaluated (818 left and 21 right), 2700mm3 were correlated involving the left temporal lobe (r=-0.56, x=-28, y=-5, z=-19). 21 patients had right HA, 910 discharges were evaluated (139 left and 771 right), 3625mm3 were correlated involving the right inferior frontal gyrus (r=-0.70, x=32, y=33, z=8). 12 patients had bilateral HA, 343 discharges were evaluated (264 left and 79 right), 4932mm3 were correlated mainly involving the right insula (r=-0.87, x=29, y=0, z=8). Conclusion: Negative correlations were disclosed between gray matter volumes and EEG source imaging. Neuroanatomical generators of interictal discharges are heterogeneous and vary according to mTLE subtype.

Orientador: Luiz Betting / Resumo: FUJISAO, E.K. Análise das descargas epileptiformes interictais (IED) na epilepsia de lobo temporal mesial utilizando análise quantitativa do eletroencefalograma e da neuroimagem. Doutorado – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista ―Júlio de Mesquita Filho‖, Botucatu, 2018. Objetivos: Investigar áreas de correlação entre a substância cinzenta e mapas de fonte interictal nos subtipos de epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM). Introdução: Na ELTM, os eletroencefalogramas (EEG) de rotina de escalpo interictais mostram descargas epileptiformes na região temporal anterior revelando a circuitaria epileptiforme. Os geradores anatômicos precisos destas descargas ainda não foram identificados. Métodos: Setenta e um pacientes e trinta e seis controles foram submetidos à ressonância magnética (RM) de3T. Imagens de alta resolução T1 foram utilizadas para análise estrutural. A segmentação do hipocampo foi realizada com o pacote Freesurfer e utilizada para confirmar a atrofia do hipocampo (AH). O software SPM foi utilizado para segmentação da matéria cinzenta, registro e análise estatística. Os pacientes também foram submetidos à EEG de rotina com eletrodos temporais anteriores adicionais. Para cada paciente, as descargas epileptiformes foram selecionadas, promediadas e a fonte foi extraída com o algoritmo CLARA incluído no software BESA. Finalmente, a análise de correlação voxel-wise foi realizada entre a matéria cinzenta suavizada e os mapas de origem EEG em su... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: FUJISAO, E.K. Analysis of interictal epileptiform discharges (IED) in mesial temporal lobe epilepsy using quantitative EEG and neuroimaging. PhD - Medical School of Botucatu City, State University of São Paulo "Júlio de Mesquita Filho", Botucatu, 2018. Aims: To investigate areas of correlation between gray matter and interictal EEG source maps in subtypes of mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Background: In MTLE, routine interictal scalp EEG typically shows epileptiform discharges over the anterior temporal region disclosing the epileptogenic circuitry. The precise anatomical generators of these discharges have not yet been identified. Methods: 71 patients and 36 controls underwent to 3T MRI. High resolution T1 images were used for structural analysis. Hippocampal segmentation was performed with Freesurfer package and used to confirm hippocampal atrophy (HA). SPM software was used for segmentation of the gray matter, registration and statistical analysis. Patients were also submitted to routine EEG with additional anterior temporal electrodes. For each patient, epileptiform discharges were selected, averaged and the source was extracted with CLARA algorithm included in the BESA´s software. Finally, voxel-wise correlation analysis was conducted between the smoothed gray matter and EEG source maps in distinct mTLE subtypes. Results: 16 patients had mTLE without HA, 154 discharges were evaluated (67 left and 87 right), 10826mm³ were correlated involving extra-temporal regions... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientadores: Fernando Cendes, Iscia Teresinha Lopes Cendes / Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T19:28:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Morita_MarciaElisabete_D.pdf: 30279244 bytes, checksum: 9795af46582295ee5e0f0f193429b5aa (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM), a principal causa de epilepsia parcial no adulto, está freqüentemente associada à atrofia hipocampal (AH). O conhecimento sobre sua história natural e fisiopatologia é baseado predominantemente em séries cirúrgicas. A ELTM familiar (ELTMF) é caracterizada pela recorrência em uma mesma família de indivíduos com ELTM com diversos graus de gravidade. Este aspecto, associado ao fato de alguns membros assintomáticos apresentarem sinais de AH na RM, faz com que o estudo prospectivo da ELTMF seja o cenário ideal para o melhor entendimento da história natural e fisiopatologia da ELTM. Materiais e Métodos: Analisamos prospectivamente 103 indivíduos pertencentes a 17 famílias com ELTMF. O tempo de seguimento foi em média 7,6 anos (SD ± 1,8 anos). Os membros das famílias foram divididos em três grupos: ELTMF (n=53), não classificáveis (crises que não preenchiam critérios para ELTM; n=18) e assintomáticos na primeira avaliação (n=32). O grupo com ELTMF foi subdividido em subgrupos: remissão (n=19), benignos (n=17) e refratários (n=17). Posteriormente o grupo com ELTMF foi reclassificado de acordo com sua evolução clínica em favorável e desfavorável. As evoluções clínicas foram correlacionadas com os possíveis fatores prognósticos. Sinais de AH na MRI foram definidos por análise visual. Em um estudo paralelo, foi feita a volumetria manual do hipocampo nas duas imagens de RM quando disponíveis. Resultados: No grupo benigno os pacientes evoluíram ou para refratariedade (17,6%) ou para remissão (23,5%). No grupo inicialmente em remissão, a maioria dos pacientes permaneceu em remissão e 21% foram reclassificados como benignos. Todos os pacientes refratários permaneceram refratários, exceto quando submetidos à cirurgia. Dos assintomáticos 12,5% desenvolveram ELTMF benigna e do grupo não classificáveis 22% evoluíram para o diagnóstico de ELTMF benigna. Foram considerados fatores preditivos relacionados à evolução clínica desfavorável a presença de AH (p=0,0192) e atividade epileptiforme no EEG (p=0,0174). A correlação entre incidentes precipitantes iniciais e evolução clínica não foi significativa, porém, uma clara tendência (p=0,0549) foi observada. Em relação à volumetria observamos progressão da atrofia quando comparamos o volume da RM inicial com a última RM. Discussão: Os resultados observados confirmam o caráter geralmente benigno da ELTMF. Este achado ressalta a existência de pacientes que mesmo na presença de sinais de AH apresentam uma evolução favorável, colocando em questão o conceito tradicional de que a ELTM com AH seria necessariamente refratária. Além disso, a demonstração da existência de fatores preditivos de má evolução clínica corrobora a hipótese de que outros fatores, além da influência genética, também estariam envolvidos na fisiopatologia desta doença. Em relação à progressão da ELTMF, dados de volumetria reforçam a teoria de que a ELTM seria uma doença progressiva, cuja velocidade de seu curso poderia ser influenciada por fatores externos. Este estudo longitudinal trouxe dados adicionais sobre a história natural da ELTMF que reforçam e clareiam algumas das hipóteses previamente formuladas. O melhor entendimento dos mecanismos subjacentes a ELTMF é importante para determinar estratégias terapêuticas visando melhor controle de crises e talvez, assim, prevenindo epileptogênese e progressão de dano neuronal / Abstract: Introduction: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), the main cause of partial epilepsy in adulthood, is frequently associated with hippocampal atrophy (HA). The knowledge regarding its natural history and pathophysiology is based mainly on surgical series. Familial mesial temporal lobe epilepsy (FMTLE) is characterized by the recurrence of MTLE in the same family with different degrees of severity. This aspect, together with the fact that some asymptomatic members have MRI signs of HA, makes the prospective study of FMTLE the perfect scenario for the better understanding of the natural history and pathophysiology of MTLE. Material and Methods: We analyzed prospectively 103 individuals belonging to 17 families with FMTL. The mean duration of follow up was 7.6 years (SD, ± 1.8 years) Family members were divided into 3 groups: FMTLE (n=53), unclassified (seizures that did not fulfill criteria for MTLE, n=18) and asymptomatic at first evaluation (n=32). The FMTLE group was divided into 3 subgroups named: remission (n=19), benign (n=17) and refractory (n=17) and were further reclassified according to their outcome in favorable outcome and poor outcome. Outcome groups were correlated with possible predictor factors. MRI signs of atrophy were defined by visual analysis. In a related study, we performed manual volumetry in both MRI images when they were available. Results: In the benign group patients evolved to either refractoriness (17.6%) or remission (23.5%). In the remission group, most patients remained seizure free and only 21% were further reclassified as benign. All refractory patients remained refractory or underwent surgery. From the asymptomatic group 12.5% developed benign FMTLE and from the unclassified seizure group 22% evolved to a diagnosis of benign FMTLE. Predictive factors related to poor outcome were presence of HA (p=0.0192) and interictal epileptiform discharges on EEGs (p=0.0174). The correlation between initial precipitating injuries and clinical outcome was not significant although a clear tendency was observed (p=0.0549). Regarding volumetric analysis, when comparing hippocampal volumes from initial and last MRIs, we observed progression of HA. Discussion: Our results confirm the benign aspect of FMTLE. This finding emphasizes the existence of patients with good outcome even in the presence of signs of HA, challenging the notion that MTLE with HA is always refractory. Furthermore, the demonstration of predictive factors of poor clinical outcome supports the hypothesis that, in addition to the genetic influence, there should be other factors involved in the pathophysiology of this condition. Volumetric data reinforces the theory that MTLE might be a progressive disorder, and that the rate of progression would be influenced by external factors. This longitudinal study brought additional data regarding the natural history of FMTLE that strengthens and clarifies some of the previously formulated hypotheses. The better understanding of the underlying mechanisms of FMTLE is important to determine therapeutic strategies aiming better seizure control and perhaps thereby preventing epileptogenesis and progression of neuronal damage / Doutorado / Neurociencias / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientador: Roberto Jose Maria Covolan / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Fisica Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-08-11T17:50:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ozelo_HelkaFabbriBroggian_D.pdf: 3528702 bytes, checksum: 523c7cd6259312cc27664736508c3c69 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho, uma técnica multimodal envolvendo eletroencefalografia (EEG) e imagens funcionais por Ressonância Magnética (fMRI) foi implementada a fim de realizar estudos sobre memória operacional em um grupo de indivíduos, incluindo controles e pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) associada à atro½a hipocampal esquerda. Para isso, uma série de testes de memória foram implementados. Estes testes foram baseados em um paradigma em blocos dividido em períodos de codificação e retenção de memória, otimizados com relação ao tempo de duração para que se adequassem tanto à análise de EEG quanto para a análise de fMRI. O paradigma foi apresentado aos indivíduos no primeiro momento durante a aquisição de EEG e posteriormente durante a aquisição de fMRI. Os dados de EEG indicaram a presença de oscilações theta (4-8 Hz) na região do córtex frontal e oscilações alfa (9-12 Hz) na região do córtex parieto-occipital, em ambos os grupos durante todo o período de codi.cação. No entanto, durante a retenção só foi observada a presença do ritmo alfa nas regiões mais posteriores, envolvendo principalmente as áreas temporo-parietais. Diferentemente do que é encontrado na literatura, foram estabelecidas correlações entre esses ritmos e respostas BOLD tanto positivas quanto negativas, envolvendo diferentes regiões cerebrais. No entanto, estas áreas de ativação e de desativação não eram concorrentes, mas sim vizinhas ou contralaterais. Embora ambos os grupos, controles e pacientes, tenham apresentado um desempenho semelhante na realização dos testes, houve discrepâncias entre os dois grupos com relação às estruturas corticais envolvidas na tarefa. Durante a codi.cação, o grupo controle apresentou a predominância de áreas de ativação no hemisfério cerebral esquerdo, enquanto que no grupo de pacientes a ativação foi igualmente distribuída entre os dois hemisférios. Esse achado sugere o fenômeno de neuroplasticidade, no qual áreas corticais adicionais seriam recrutadas para compensar as estruturas afetadas pela atrofia / Abstract: In this work, a multimodal approach involving electroencefalography (EEG) and functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) was implemented in order to perform studies on working memory in a group of subjects including controls and patients with mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) associated with left hippocampal atrophy. In order to do that, a series of memory tests were implemented. These tests were based on a block paradigm containing epochs of memory codification and memory retention, optimized with respect to the time to fit both analysis of EEG and fMRI. The paradigm was presented to subjects for the first time during EEG acquisition and later during fMRI acquisition. EEG data indicated the presence of theta oscillations (4-8 Hz) in the frontal region and alpha oscillations (9-12 Hz) in the parieto-occipital region, in both groups. In the retention period, it was only observed the presence of the alpha rhythm in the posterior region, involving mainly the temporo-parietal regions. Diÿerently from what is found in the literature, correlations were established among these rhythms and both, positive and negative BOLD responses, but in diÿerent regions. Activation and deactivation zones were detected for all epochs. The deactivation zones were found not only in the neighborhood of the activation regions, but frequently in the homologous regions. Although both groups, controls and patients, presented similar performance for the memory tests, there were discrepancies between these groups in terms of the cortical structures involved in the memory task. In the control group, it was found predominance of activation at the left hemisphere whereas for the patient group activation was predominantly lateralized to the right, probably due to damage in the mesial temporal lobe structures. Such a finding is suggestive of the neuroplasticity phenomenon by which additional cortical areas would be recruited to compensate the structures affected by atrophy / Doutorado / Física Médica / Doutor em Ciências

Orientador: Fernando Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T02:54:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Goncalves_EleonoraBorges_D.pdf: 2276279 bytes, checksum: d153e20d01fc2adb69c63827fff175d1 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Objetivos: Avaliar os transtornos depressivos em comorbidade com a epilepsia do lobo temporal (ELT), em pacientes com crises refratárias às drogas antiepilépticas (DAEs). Pacientes e métodos: Realizamos um estudo transversal, entrevistando e coletando informações dos prontuários de pacientes que procuraram atendimento no Ambulatório de epilepsia de difícil controle do HC-UNICAMP. A população foi de adultos, com idade igual ou maior de 24 anos, em acompanhamento no HC-UNICAMP, com diagnóstico de ELT refratária, em uso adequado da medicação instituída e ausência de rebaixamento intelectual, demência ou problemas de linguagem. Os pacientes foram submetidos a uma entrevista psiquiátrica semiestruturada, o que conferiu diagnóstico segundo a Classificação Internacional de Doenças (CID-10)-OMS. Aplicamos os seguintes instrumentos: (1) Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) e (2) Inventário de Depressão de Beck (IDB). Resultados: Foram incluídos 40 pacientes com idade de 24-60 anos, trinta e um dos 40 pacientes (77,5%) apresentaram transtornos depressivos: 14 (45,2 %) com distimia, 11 (35,5%) com transtorno depressivo recorrente e 6 (19,3%) com transtorno bipolar, na ocasião depressivo. Dois (5%) apresentaram transtorno misto de ansiedade e depressão. Os outros 7 pacientes (15%) apresentaram eventuais manifestações de depressão e ansiedade, sem constituírem um diagnóstico de depressão, sendo um deles com transtorno orgânico de ansiedade. Apenas 8 dos 31 pacientes (25,8%) receberam tratamento antidepressivo satisfatório prévio. A duração da epilepsia apresentou uma tendência a ser maior nos pacientes com transtorno depressivo (p=0.10); não houve associação entre depressão e frequência de crises. Conclusões: Este trabalho confirma que o transtorno depressivo é frequente e subdiagnosticado em pacientes com ELTM refratária às DAEs. A duração da epilepsia apresenta uma tendência a ser maior nos pacientes deprimidos. Não houve associação entre depressão e frequência de crises / Abstract: Objectives: To assess depressive disorders in patients with temporal lobe epilepsy (TLE), refractory to antiepileptic drugs (AEDs). Patients and methods: We performed a cross-sectional study, interviewing and collecting information from records of patients who sought treatment at the Epilepsy Clinic of the HC-UNICAMP. The population consisted of adults aged greater than 24 years followed at UNICAMP, diagnosed with refractory TLE, in appropriate use of AEDs and lack of established mental retardation, dementia or language problems. Patients underwent a semi-structured psychiatric interview, which gave diagnosis according to the International Classification of Diseases (CID-10) - WHO. We applied the following instruments: (1) Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) and (2) the Beck Depression Inventory (BDI). Results: There were 40 patients aged 24-60 years. Thirty-one of these (77.5%) had depressive disorders: 14 (45.2%) with dysthymia, 11 (35.5%) with recurrent depressive disorder and 6 (19.3%) with bipolar disorder who had depression at the time of evaluation. Two (5%) had mixed anxiety disorder and depression. The other 7 patients (15%) showed signs of depression and anxiety, without imposing a diagnosis of depression, one of them with organic anxiety disorder. Only 8 of the 31 patients (25.8%) had received prior satisfactory antidepressant treatment. The duration of epilepsy tended to be higher in patients with depressive disorder (p = 0.10). There was no association between depression and seizure frequency. Conclusions: This study confirms that depressive disorder is common and underdiagnosed in patients with TLE refractory to AEDs. The duration of epilepsy had a tendency to be higher in depressed patients. There was no association between depression and seizure frequency / Doutorado / Neurologia / Doutora em Ciências Médicas

Introdução: A epilepsia pode ser considerada uma desordem neurológica causada pela anormalidade da transmissão de impulsos nervosos, devido ao aumento da excitação nervosa e/ou diminuição da sua inibição. Dentre as síndromes epilépticas, destaca-se a Epilepsia do Lobo Temporal Mesial (ELTM) devido a sua alta prevalência e refratariedade ao tratamento medicamentoso. Com intuito de implementar novas possibilidades de tratamento torna-se necessário uma maior compreensão das bases moleculares da ELTM. Dentro desta perspectiva, destacam-se os microRNAs, que possuem papel regulatório nas células, inclusive as do Sistema Nervoso Central. Com base em dados da literatura e num experimento de microarray, realizado no laboratório de Biologia Molecular do Departamento de Cirurgia e Anatomia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, foram escolhidos 3 dos 10 microRNAs, cujos alvos preditos estão relacionados à epileptogênese e que se apresentam diferencialmente expressos em hipocampos de pacientes com ELTM. Objetivos: avaliar a expressão diferencial de três microRNAs de interesse em hipocampos de pacientes operados por ELTM refratária ao tratamento clínico a fim de correlacionar os resultados em relação aos controles das crises epilépticas após a cirurgia. Metodologia: Foram utilizadas 15 amostras de hipocampo de pacientes com ELTM classificados como Engel I (boa evolução - nenhuma ou poucas crises convulsivas após lobectomia temporal parcial) e 15 amostras de hipocampos de pacientes classificados como Engel III/IV (má evolução - sem melhora evidente após tratamento cirúrgico). Como controles, foram utilizadas 10 amostras de hipocampo de pacientes sem doenças neurológicas, obtidas de necropsias do Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCFMRP). Por meio de técnica de PCR quantitativo em tempo real (RT-qPCR) foram realizadas as avaliações das expressões diferenciais dos seguintes microRNAs: miR-184, miR-190a-5p e miR-493-3p. Resultados: Em relação aos controles, o miR-184 e o miR190a-5p apresentaram-se, respectivamente, com redução significativa (p = 0,001) e com tendência a baixa expressão (p = 0,24) nos hipocampos de pacientes com ELTM. No que se refere ao controle das crises, o miR-184 apresentou-se significativamente mais expresso nos hipocampos de pacientes com pior evolução (Engel III/IV vs Engel I, p = 0,003). A expressão do miR-493-3p não se correlacionou com o controle de crises com significância estatística. Conclusão: Dentro os microRNAs avaliados, a expressão do miR-184, que possui importante papel na regulação de componentes celulares relacionados a apoptose e morte celular, correlacionou-se inversamente com o controle das crises após cirurgia (mais expresso em pacientes com má evolução) tornando-se potencial biomarcador e com valor preditivo / Introduction: Epilepsy is a neurological disorder caused by nerve impulse transmission abnormalities, by increasing nerve excitation and/or decreasing nerve inhibition. Among the epileptic syndromes, one of the most important ones is Mesial Temporal Lobe Epilepsy (MTLE) due to its high prevalence and resistance to drug treatment. A greater understanding of the epilepsy molecular basis is necessary aiming to implement new treatments possibilities. Within this field of study, it is possible to highlight the microRNA molecules, which have a regulatory role in cell regulation including in the Central Nervous System (CNS). Based on literature data and in an microarray experiment, performed in the Anatomy and Surgery Departament Molecular Biology laboratory of the Ribeirao Preto Medical School, we have chosen three out of ten microRNAs, with predicted targets related to epileptogenesis and that presented themselves differencially expressed in patients hippocampus with MTLE. Objective: To evaluate three microRNAs of interest which were differentially expressed in the hippocampus of MTLE drug-resistant operated patients in order to correlate the results with the clinical evolution based on the seizures control after surgery. Methodology: Fifteen hippocampus samples from patients with MTLE classified as Engel I (good evolution - without seizures or few seizures after surgical resection) and 15 samples from patients classified as Engel III/IV (bad evolution - no evident improvement after surgery) were used in this study. In the control group, we used ten samples of hippocampus fragments from patients without neurological diseases, that were obtained from the Ribeirao Preto Clinical Hospital Pathology and Legal Medicine Service. The differential expression validation from microRNAs-184, -190a-5p and -493-3p were performed by quantitative real time PCR (RT-qPCR) technique. Results: Regarding the controls, miR-184 and miR- 190a-5p showed, respectively, a significant expression reduction (p=0,001) and a decreased expression tendency (p=0,24) in MTLE patients. If we consider seizure control, miR-184 presented itself significantly upregulated in bad evolution hippocampus patients (Engel III/IV vs Engel I, p=0,003). miR-493-3p did not show expression differences with statistical significance. Conclusions: After evaluating the expression of these microRNAs, it was possible to conclude that microRNA-184, which regulates cellular death and apoptosis related components, was the best molecule that could differentiate the patients regarding seizure control after surgery, and that fact makes this microRNA a potential biomarker with predictive value

Introdução: A epilepsia pode ser considerada uma desordem neurológica causada pela anormalidade da transmissão de impulsos nervosos, devido ao aumento da excitação nervosa e/ou diminuição da sua inibição. Dentre as síndromes epilépticas, destaca-se a Epilepsia do Lobo Temporal Mesial (ELTM) devido a sua alta prevalência e refratariedade ao tratamento medicamentoso. Com intuito de implementar novas possibilidades de tratamento torna-se necessário uma maior compreensão das bases moleculares da ELTM. Dentro desta perspectiva, destacam-se os microRNAs, que possuem papel regulatório nas células, inclusive as do Sistema Nervoso Central. Com base em dados da literatura e num experimento de microarray, realizado no laboratório de Biologia Molecular do Departamento de Cirurgia e Anatomia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, foram escolhidos 3 dos 10 microRNAs, cujos alvos preditos estão relacionados à epileptogênese e que se apresentam diferencialmente expressos em hipocampos de pacientes com ELTM. Objetivos: avaliar a expressão diferencial de três microRNAs de interesse em hipocampos de pacientes operados por ELTM refratária ao tratamento clínico a fim de correlacionar os resultados em relação aos controles das crises epilépticas após a cirurgia. Metodologia: Foram utilizadas 15 amostras de hipocampo de pacientes com ELTM classificados como Engel I (boa evolução - nenhuma ou poucas crises convulsivas após lobectomia temporal parcial) e 15 amostras de hipocampos de pacientes classificados como Engel III/IV (má evolução - sem melhora evidente após tratamento cirúrgico). Como controles, foram utilizadas 10 amostras de hipocampo de pacientes sem doenças neurológicas, obtidas de necropsias do Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCFMRP). Por meio de técnica de PCR quantitativo em tempo real (RT-qPCR) foram realizadas as avaliações das expressões diferenciais dos seguintes microRNAs: miR-184, miR-190a-5p e miR-493-3p. Resultados: Em relação aos controles, o miR-184 e o miR190a-5p apresentaram-se, respectivamente, com redução significativa (p = 0,001) e com tendência a baixa expressão (p = 0,24) nos hipocampos de pacientes com ELTM. No que se refere ao controle das crises, o miR-184 apresentou-se significativamente mais expresso nos hipocampos de pacientes com pior evolução (Engel III/IV vs Engel I, p = 0,003). A expressão do miR-493-3p não se correlacionou com o controle de crises com significância estatística. Conclusão: Dentro os microRNAs avaliados, a expressão do miR-184, que possui importante papel na regulação de componentes celulares relacionados a apoptose e morte celular, correlacionou-se inversamente com o controle das crises após cirurgia (mais expresso em pacientes com má evolução) tornando-se potencial biomarcador e com valor preditivo / Introduction: Epilepsy is a neurological disorder caused by nerve impulse transmission abnormalities, by increasing nerve excitation and/or decreasing nerve inhibition. Among the epileptic syndromes, one of the most important ones is Mesial Temporal Lobe Epilepsy (MTLE) due to its high prevalence and resistance to drug treatment. A greater understanding of the epilepsy molecular basis is necessary aiming to implement new treatments possibilities. Within this field of study, it is possible to highlight the microRNA molecules, which have a regulatory role in cell regulation including in the Central Nervous System (CNS). Based on literature data and in an microarray experiment, performed in the Anatomy and Surgery Departament Molecular Biology laboratory of the Ribeirao Preto Medical School, we have chosen three out of ten microRNAs, with predicted targets related to epileptogenesis and that presented themselves differencially expressed in patients hippocampus with MTLE. Objective: To evaluate three microRNAs of interest which were differentially expressed in the hippocampus of MTLE drug-resistant operated patients in order to correlate the results with the clinical evolution based on the seizures control after surgery. Methodology: Fifteen hippocampus samples from patients with MTLE classified as Engel I (good evolution - without seizures or few seizures after surgical resection) and 15 samples from patients classified as Engel III/IV (bad evolution - no evident improvement after surgery) were used in this study. In the control group, we used ten samples of hippocampus fragments from patients without neurological diseases, that were obtained from the Ribeirao Preto Clinical Hospital Pathology and Legal Medicine Service. The differential expression validation from microRNAs-184, -190a-5p and -493-3p were performed by quantitative real time PCR (RT-qPCR) technique. Results: Regarding the controls, miR-184 and miR- 190a-5p showed, respectively, a significant expression reduction (p=0,001) and a decreased expression tendency (p=0,24) in MTLE patients. If we consider seizure control, miR-184 presented itself significantly upregulated in bad evolution hippocampus patients (Engel III/IV vs Engel I, p=0,003). miR-493-3p did not show expression differences with statistical significance. Conclusions: After evaluating the expression of these microRNAs, it was possible to conclude that microRNA-184, which regulates cellular death and apoptosis related components, was the best molecule that could differentiate the patients regarding seizure control after surgery, and that fact makes this microRNA a potential biomarker with predictive value