Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T00:14:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294494.pdf: 954814 bytes, checksum: 4480650b30613691b6dff38445673f4b (MD5) / A legislação brasileira estabelece que para um medicamento ser registrado como genérico, é necessário que se comprove sua equivalência e bioequivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência indicado pela ANVISA. Para comprovação de bioequivalência são analisados entre as formulações os parâmetros farmacocinéticos de Cmáx, ASC 0-t e ASC 0-inf. A principal via de administração avaliada neste aspecto é a oral, onde basicamente, o fármaco precisa se solubilizar em fluídos gastrointestinais e permear as membranas biológicas, para ser absorvido. Dados de solubilidade e de permeabilidade de fármacos são distribuídos em quatro classes de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica, que estima a correlação in vitro/in vivo de cada classe. Tendo em vista que os ensaios in vitro simulam, porém não predizem resultados de bioequivalência, o modelo animal pode ser a alternativa mais viável a ser utilizada para predizer comportamento de formulações em humanos. O presente trabalho teve como objetivo realizar um estudo de bioequivalência de formulações contendo Nimesulida (classe II) em ratos para avaliar a confiabilidade do modelo animal para predizer a bioequivalência deste fármaco em humanos. Para isso, foram utilizadas formulações previamente submetidas a estudos de bioequivalência em humanos, para avaliar a reprodutibilidade dos parâmetros farmacocinéticos. O experimento foi realizado em ratas Wistar, através de administração oral dos fármacos e posteriores coletas sanguíneas, as quais tiveram suas concentrações determinadas pelo método de CL-EM/EM, previamente validado. Os resultados foram tratados estatisticamente e os parâmetros farmacocinéticos avaliados quanto a bioequivalência. Para a formulação bioequivalente em humanos os resultados obtidos em ratos indicaram a não-bioequivalência das formulações. Em adição, para a formulação não-bioequivalente em humanos os dados de concentração plasmática não permitiram calcular os parâmetros farmacocinéticos, ficando este estudo prejudicado. Assim concluiu-se que o protocolo experimental não foi capaz de predizer com segurança o comportamento in vivo do fármaco Nimesulida. Entretanto, é possível que estudos complementares possam revelar informações adicionais que conduzam a uma conclusão diferente.

ROCHA, Marina Becker Sales. Influência da alimentação na biodisponibilidade da venlafaxina administrada em cápsulas de liberação prolongada. 2012. 174 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-06-06T13:38:25Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_mbsrocha.pdf: 2798754 bytes, checksum: 82c2f46b3c90172b177b4ab6949adf3a (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-06-06T13:40:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_mbsrocha.pdf: 2798754 bytes, checksum: 82c2f46b3c90172b177b4ab6949adf3a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-06T13:40:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_mbsrocha.pdf: 2798754 bytes, checksum: 82c2f46b3c90172b177b4ab6949adf3a (MD5) Previous issue date: 2012 / The success of a therapeutic treatment depends upon the bioavailability of the drug, which can be influenced by food intake. This study aimed to evaluate the influence of food in the bioavailability of two formulations of venlafaxine administered at extended-release capsules in healthy volunteers. This open, randomized, crossover clinical trial was consisted of four periods, two sequences, in which healthy adult volunteers received 01 extended-release capsule of venlafaxina 75mg of test formulation and another of reference formulation in each distinct period under fasting or fed conditions, with an interval of seven days. 24 Blood samples were collected at predetermined times. Venlafaxine concentrations were determined through a HPLC-MS/MS method. The food did not influence the venlafaxine bioavailability when the 90 percent of confidence interval for the geometric ratio between fed and fasted treatment was contained in the equivalence limits of 80-125% for AUC0-inf, AUC0-t and Cmax when compared to administration of the drug in fasting condition. Adverse events were monitored during the study. Thirty-three subjects were included, 51.5% were male (17 men) and were 48.5% female (16 women). The mean age was 28.2 years ± 8.6 years, mean weight was 66 kg ± 11.1 kg, mean height was 160 cm ± 0.1 cm and the mean body mass index (BMI) was 24.4 kg/m2 ± 3.0 kg/m2.. The most frequent adverse events were: headache representing 32.4%, drowsiness with 16.2% and nausea with 14.7% of all events. There was no significant difference in the frequency of occurrence in the groups (reference and test) related to the fasting or fed state. Regarding the pharmacokinetic parameters, in the statistical comparison, no difference was found in the AUC0-t and the AUC0-inf in the fasted versus fed conditions in the reference and test formulation groups. The Tmax was lower and the Cmax higher in both fed groups and the T1/2 was lower in the fed state in the test formulation. The confidence interval for all parameters required to evaluate the effect of food on the bioavailability of the reference and test formulations were within the range of 80-125%. Regarding the bioequivalence of drugs, both formulations in fed and fasted state were within the established range (80-125%). Although the food did change some pharmacokinetic parameters, feeding did not influence the bioavailability of venlafaxine in both reference and test formulations. The studied capsules of venlafaxine extended-release (test and reference products) showed similar bioavailability when administered a single oral dose of 75mg to healthy adult volunteers, fasting and fed and, thus, were considered bioequivalent to the rate and extent of absorption. / O sucesso do tratamento terapêutico depende da biodisponibilidade do fármaco, que pode ser afetada pela presença de alimentos. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência da alimentação na biodisponibilidade de duas formulações de venlafaxina, administrada em cápsulas de liberação prolongada em voluntários sadios. Tratou-se de um estudo clínico, aberto, randomizado, cruzado, quatro períodos, duas sequências, nos quais voluntários sadios de ambos os sexos receberam 01 cápsula de venlafaxina 75mg de liberação prolongada da formulação teste e outra da formulação referência em cada período distinto em jejum ou alimentado, com um intervalo de sete dias. Foram coletadas 24 amostras de sangue em horários previamente determinados. A concentração da venlafaxina foi determinada utilizando o método HPLC-MS/MS. A ausência de efeito dos alimentos sobre a biodisponibilidade da venlafaxina foi indicada quando o intervalo de confiança de 90% para a razão geométrica entre os estado em jejum e alimentado, esteve contido nos limites de equivalência de 80-125% para o ASC0-inf, ASC0-t e Cmax quando comparado com a administração do fármaco no estado em jejum. Os eventos adversos foram monitorados durante todo o estudo. Trinta e três voluntários foram incluídos, 51,5% eram do sexo masculino (17 homens) e 48,5% do sexo feminino (16 mulheres). A idade média encontrada foi de 28,2 anos ± 8,6 anos, peso médio de 66 kg ± 11,1 kg, altura média de 1,60 metros ± 0,1 m e índice de massa corporal médio (IMC) de 24,4 kg/m2 ± 3,0 kg/m2. Os eventos adversos mais encontrados foram: cefaleia, representando 32,4%, sonolência com 16,2% dos casos e náuseas, que representou 14,7%, dos episódios, não havendo ocorrência mais frequente em algum grupo (referência ou teste) ou em estado alimentado ou jejum. Em relação à farmacocinética, não foi encontrada diferença estatisticamente significante na ASC0-túltimo e na ASC0-inf nos estados jejum versus alimentado nos grupos do medicamento referência e teste; o Tmax foi menor e Cmax maior em ambos os grupos alimentados, o T1/2 foi menor no estado alimentado no medicamento teste. Em todos os parâmetros exigidos para avaliação do efeito dos alimentos na biodisponibilidade da medicação referência e teste estava contido no intervalo de confiança de 80-125%. Em relação à bioequivalência dos medicamentos, as formulações referência e teste no estado alimentado e em jejum também estavam dentro deste intervalo. Apesar de modificar alguns parâmetros farmacocinéticos, a alimentação não influenciou a biodisponibilidade da venlafaxina referência e teste. As formulações estudadas, cápsulas de liberação prolongada de venlafaxina (produto teste e produto referência) apresentaram biodisponibilidades semelhantes, quando administradas em dose única de 75 mg, por via oral a voluntários sadios de ambos os sexos, em jejum e alimentados, sendo então consideradas bioequivalentes para a velocidade e extensão de absorção.

Made available in DSpace on 2014-10-07T19:33:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 129.pdf: 673904 bytes, checksum: c8e6282bf283d81a9d5c15d7a9f4243a (MD5) Previous issue date: 2005 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Um caso de inequivalência terapêutica entre duas suspensões de carbamazepina foi estudado com o objetivo de explicar sua ocorrência com base em diferenças prováveis das matérias-primas e da velocidade de dissolução in vitro, cujo método não se encontra nas farmacopéias. Não se encontraram diferençassignificativas na tensão superficial dos dois produtos ou no coeficiente de dissolução intrínseca das duas substâncias, embora os espectros de calorimetria diferencial de varredura tenham revelado uma fração ligeiramente aumentada do polimorfo beta, omais solúvel, na carbamazepina utilizada no produto referência. A análise de tamanho de partícula revelou uma área superficial significativamente aumentadapara o produto referência, o que explica sua maior velocidade de dissolução. Um método de dissolução farmacopéico foi proposto, com base em resultadosencontrados utilizando-se 900 mL de água como meio de dissolução, com o método n 2 a 50 rpm e 1 ml de amostra de suspensão a 2 por cento. O ensaio realizado nessascondições mostrou poder discriminador satisfatório, aumentado ainda mais pela utilização de solução de NaCl 15 por cento como meio de dissolução, o que permitebloquear o efeito solubilizador do tensoativo presente nas formulações dos dois produtos. Outrossim, a aplicação de um modelo de Weibull aos resultados, por meiodo programa de regressão não linear COMSTAT (UCL, Bruxelas) permitiu determinar parâmetros de forma e escala da curva que se mostraram muito úteispara extrapolação de valores de tempo dissolvido, particularmente no caso de cinéticas de dissolução ultra-rápidas, como no caso estudado, de suspensões farmacêuticas(AU). / A therapeutical non-equivalence case between two carbamazepine pediatric suspensions was investigated for suspected differences either in carbamazepine raw materials used or in vitro dissolution rate, for which compendia methods do no exist. There were not significant differences in surface tension between the products neither in intrinsic dissolution coefficients between the correspondent carbamazepine substances, while DSC results show a slightly increased fraction of the more soluble beta polymorph carbamazepine used in the reference product. The increased dissolution rate for the last one may be more realistically explained by a higher surface area, from Malvern Size particle distribuition result. A dissolution procedure using paddle method 50 rpm and 900 mL of water is suggested, for the minimum possible sample 1 mL of 2% carbamazepine suspension normally collectable. Though not yet totally performed in sink conditions, the method showed a good discriminating power, still more if NaCl 15% in water as medium is used, to block the effect of surfactant present in both the formulations. Moreover, dissolution results fitted by Weibull function with the aid of a non linear program Comstat (Sidec, Brussels), based on a Steepest Descent algorithm, allowed to calculated U (form of the curve) and Td (time) parameters that are very useful in the general case of ultra fast dissolution kinetcs, like suspension-formulated drug products, not only to compare several curves but mainly to extrapolate percent dissolved times not obtained in experimental data, making essier the establishment of compendia specifications.

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-03-16T18:26:28Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_EstudoFarmacoeconômicoAnálise.pdf: 743076 bytes, checksum: c46e25a6777e44c126448736dd976e2a (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-03-16T18:37:35Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_EstudoFarmacoeconômicoAnálise.pdf: 743076 bytes, checksum: c46e25a6777e44c126448736dd976e2a (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-16T18:37:51Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_EstudoFarmacoeconômicoAnálise.pdf: 743076 bytes, checksum: c46e25a6777e44c126448736dd976e2a (MD5) Previous issue date: 2014 / Estudos farmacoeconômicos dão suporte aos profissionais de saúde na seleção de medicamentos de uso hospitalar e têm importância para a tomada de decisões no processo de aquisição. Foi utilizada a Análise de Minimização de Custos (AMC) para demonstrar que a adoção de equivalentes terapêuticos (ET) promove significativa redução dos custos de medicamentos incluídos no formulário farmacoterapêutico de um hospital privado de alta complexidade. A pesquisa foi realizada em duas etapas: 1) Estudo dos ET considerados pelo hospital como alternativas terapêuticas; 2) AMC dos ET que possuem estudos comparativos de equivalência terapêutica. Dentre as especialidades farmacêuticas apontadas como equivalentes, 55,7% possuíam estudos científicos comprobatórios de equivalência. As diferenças de custos de aquisição mensal para estes ET representam uma redução potencial de 34,25%. Este estudo baseado em AMC com a seleção de Alternativas terapêuticas menos onerosos gera uma economia nos gastos com fármacos e pode levar a uma maior segurança na utilização dos mesmos quando realizado Análise de Minimização de Custos (AMC). ____________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Cost-minimization analysis (CMA) is a tool used in pharmacoeconomics and is applied when comparing multiple drugs of equal efficacy and tolerability. The purpose of CMA is to support health care professionals in the drug selection stage and it is essential for making decisions in the procurement process. This study aimed to perform CMA to evaluate the efficiency of drug standardization procedure and verify the reduction of the monthly cost of therapeutic equivalents (TE) included in pharmacotherapeutic list of a high complexity private hospital. The survey was conducted in two stages: 1) Verification of therapeutic equivalence adopted by the hospital; 2) CMA study of the medicines that have scientific proof of TE. Corroborative scientific studies of TE were found for 55,7% of drugs considered as such by the hospital. Differences in monthly acquisition costs represent a reduction of 34,25% when the cheaper TE was selected. This study points to drugs costs economy and greater safety of medicines use when performed CMA.

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T23:19:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_LaraCristina_D.pdf: 3120798 bytes, checksum: acd2f9ee25770674d89f8546b794c073 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O 5-mononitrato de isossorbida (5-MNIS) é um nitrato orgânico comumente usado no tratamento da angina pectoris em razão de suas propriedades vasodilatadoras. No presente estudo, um novo método foi desenvolvido para determinar e quantificar o 5-MNIS no plasma humano por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em série (CLAE-EM-EM), usando ionização fotospray. O 5- MNIS foi extraído de 0,5 mL de plasma humano por extração líquido-lí quido. O método teve um tempo de corrida cromatográfica de 2,0 min usando uma coluna analítica C8 (1 00 mm ×2.1 mm i.d.). Apesar do método ter apresentado uma curva de calibração não linear (20 to 2000 ng mL -1), a metodologia analítica foi completamente validada (r 2 > 0.995). Os resultados do desempenho do método indicam que o método é eficiente, robusto e suficientemente preciso e exato para a determinação de rotina do 5- MNIS em plasma humano. O método desenvolvido aqui foi empregado num estudo de bioequivalência de dois comprimidos de 5-MNIS 40 mg. O estudo de bioequivalência foi aberto, aleat orizado, com dois períodos, cruzado, com um intervalo de uma semana entre os períodos. Am bas as formulações foram bem toleradas. Os parâmetros farmacocinéticos do 5-MNIS fora m semelhantes aos descritos na literatura. Os intervalos de confiança (IC) 90% para as médias geométricas de ASC 0-t e Cmáx foram incluídos no intervalo de bioequivalência. Ba seado nas regras do FDA e Anvisa para os ensaios de bioequivalência em humanos, a bioequivalência pode ser concluída, tanto para a velocidade como para a extensão da absorção entre ambas as formulações, após administração de dose oral simples (5-MNIS 40 mg) / Abstract: Isosorbide 5-mononitrate (5-ISMN) is an organic nitrate widely used for its vasodilating properties in the treatment of angina pectoris. In the present study, a new method was developed for the determination and quantification of 5-ISMN, in human plasma, by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC¿MS/MS), using photospray ionization. 5-ISMN was extracted from 0.5 mL human plasma by liquid¿liquid extraction (LLE). The method had a chromatographic run of 2.0 min using a C8 analytical column (100 mm ×2.1 mm i.d.). Although the method showed a non linear calibration curve response (20 to 2000 ng mL-1), the analytical methodology was fully validated (r2 > 0.995). The assay performance results indicate that the method is efficient, robust and sufficiently precise and accurate for the routine determination of the 5-ISMN in human plasma. The method herein developed was employed in a bioequivalence study of two tablet formulations of 5-ISMN 40 mg. The bioequivalence study was conducted open, randomized, two-period, crossover, one-week washout period. Both formulations was well tolerated. Pharmacokinetic parameters of 5-ISMN was similar those described in the literature. The 90% confidence interval (CI) for the geometric mean of AUC0-t and Cmax were included into the bioequivalence range. Based on FDA and Anvisa rules for human bioequivalence trial, can be concluded bioequivalence for both, rate and extent of absorption between both formulations after single oral dose administration (5-ISMN 40 mg) / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Orientador: Sergio Tonini Button / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Mecanica / Made available in DSpace on 2018-08-14T02:39:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SimoesJunior_JoseMarques_M.pdf: 762946 bytes, checksum: 44d0087a5219f8fa685e4e25e2a1eaa0 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Ao mesmo tempo em que a globalização torna os mercados mais competitivos, o cliente moderno passa a ter mais opções e a ser mais exigente. É preciso que os Centros de Bioequivalência se adaptem a este novo cenário, de forma a cada vez mais oferecerem produtos com maior qualidade e a preços mais competitivos. Dentre as medidas que podem ser tomadas para racionalizar recursos sem deixar de atender às necessidades da indústria farmacêutica, encontra-se a prática de gerenciamento de projetos. Após a implantação do sistema informatizado foi possível prover agilidade na inclusão e disponibilização de informações para o monitoramento das atividades, seqüenciais e integradas, das etapas de um estudo no momento necessário e na precisão requerida. Uma comparação entre o planejado e o realizado permitiu a medição do desempenho do processo levando em consideração as características de qualidade para o projeto, acordadas com o cliente, e a otimização da capacidade de prover conhecimento e orientações necessárias para o programa de melhoria contínua. / Abstract: At the same time globalization forces national markets to be more competitive, customers have more options of products and services, and therefore become more demand of improved quality and reduced prices. In the pharmaceutical industry as a consequence, bioequivalence centers have to adapt to this relatively new scenery to provide more qualified products with competitive prices and delivery times. To achieve these goals, project management appears to be one of the most important tools to rationalize resources in this industry. This work presents a methodology of project management applied into a bioequivalence center. After the implementation of that methodology by means of a computerized system it was possible to input and make available all the information necessary to monitor the activities in a sequential and integrated way to analyze the process with the required accuracy. A comparison between the planned and executed activities in terms of lead times allowed the evaluation of performance measurements, considering all the quality requirements defined by costumers, and the optimization of the capacity of providing process knowledge and the necessary orientation to continuous improvement programs. / Mestrado / Materiais e Processos de Fabricação / Mestre em Engenharia Mecânica

Orientador: Jose Pedrazzoli Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T09:45:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Campos_DanielRosside_D.pdf: 1666073 bytes, checksum: 1437407c543022990155fc5709053ecc (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: O objetivo do presente estudo foi comparar o comportamento in vivo e in vitro de duas formulações de pantoprazol. Além disso, foi proposta a classificação biofarmacêutica provisional do fármaco, bem como uma correlação in vitro - in vivo não linear (IVIVR). Os estudos in vivo foram conduzidos em dose única em jejum (n=28) e pós-prandial (n=62) com desenho cruzado e randomizado. As concentrações plasmáticas de pantoprazol foram determinadas por LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos e a deconvolução dos dados de concentração plasmática versus tempo foram obtidos empregando-se o programa WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, EUA). Os perfis de dissolução foram avaliados em meios biorelevantes (FaSSIF e FeSSIF) nos aparatos USP 2 e 3 e as curvas de dissolução foram comparadas considerando os cálculos de f2 ou modelos dependentes. Os valores da solubilidade, Log P e cLog P do pantoprazol foram obtidos do Merck Index (Whitehouse Station, EUA) e do programa ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, EUA). Os dados de permeabilidade do pantoprazol forma obtidos do programa ADMET Predictor (Simulations Plus, EUA). A classificação biofarmacêutica provisional do pantoprazol foi proposta considerando o fármaco metoprolol como referência. A IVIVR foi estabelecida entre as frações dissolvidas (Fd), dos ensaios no aparato 2, com as frações absorvidas dos estudos in vivo. Para o estudo em jejum os valores dos intervalos de confiança 90% para os parâmetros Cmax (0.94-1.03) e ASC0-t (0.89-0.99) apresentaram-se dentro dos limites de confiança (0.8-1.25). Entretanto, os intervalos de confiança do estudo pós-prandial não se apresentaram dentro dos limites de confiança. Os perfis de dissolução nos aparatos USP 2 e 3 demonstraram a mesma disposição das formulações nos meios FaSSIF e FeSSIF, considerando o modelos de f2 e Weibull. Os valores de solubilidade, Log P e permeabilidade para o fármaco pantoprazol obtidos in silico permitiram a classificação do fármaco como de alta solubilidade e baixa permeabilidade. A IVIVR não linear obtida para as formulações de pantoprazol indicaram que a permeabilidade é fator limitante para a absorção. Enfim, os perfis de dissolução no meio biorelevante FaSSIF, nos aparatos USP 2 e 3, puderam ser empregados para prever o comportamento in vivo das formulações. O pantoprazol foi classificado como um fármaco classe III e a IVIVR não-linear obtida confirma a classificação biofarmacêutica provisional. Além disso, pôde-se sugerir a bioisenção para formulações de pantoprazol com base nos resultados dos estudos de dissolução em meios biorelevantes e na conhecida segurança e tolerabilidade desse fármaco. / Abstract: The purpose of the study was to compare the in vivo and in vitro behaviour of pantoprazole formulations. Moreover, a provisional biopharmaceutical classification of the drug (BCS) was proposed as well as a non-linear in vitro - in vivo relationship (IVIVR). The in vivo studies were conducted under single dose in fasting (n=28) and fed conditions (n=62) and randomized crossover design. Plasma concentrations of pantoprazole were determined by LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters and deconvolution data were calculated from the observed plasma-concentration time profiles by WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, USA). Dissolution profiles were evaluated in biorelevant media (FaSSIF and FeSSIF) in USP apparatus 2 and 3 and the dissolution curves were compared to either f2 values or model-independent approach. The solubility, Log P and cLogP data of pantoprazole were obtained from Merck Index (Whitehouse Station, USA) and ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, USA). The permeability data of pantoprazole were calculated by ADMET Predictor (Simulations Plus, USA). The provisional biopharmaceutical classification of pantoprazole was proposed considering metoprolol as a reference drug. The IVIVR analysis was evaluated considering the dissolved drug fraction (Fd) from apparatus 2 and the absorved drug fraction (Fa) from the in vivo studies. Under fasting condition the 90% C.I for Cmax (0.94-1.03) and AUC0-t (0.89-0.99) were within the range of bioequivalence (0.8-1.25). However, the results of the fed study were not within the BE range. The dissolution profiles in USP apparatus 2 and 3 demonstrated a similar disposition of both formulations in FaSSIF and FeSSIF media considering f2 and Weibull's models. The solubility, Log P and permeability values of pantoprazole obtained by in silico evaluation allowed the classification of pantoprazole as a highly soluble and low permeability drug. The non-linear IVIVR obtained for the pantoprazole formulations indicated that absorption of pantoprazole is limited by permeability. In conclusion, the dissolution profiles in the biorelevant medium (FaSSIF) on both USP apparatus 2 and 3 may be used as a tool to predict the in vivo disposition of the formulations. Pantoprazole was classified as a class III drug (BCS) corroborated by the non-linear IVIVR study to support this provisional classification. Furthermore, biowaiver may be granted for pantoprazole formulations on the basis of in vitro dissolution results in biorelevant media and the data available in the literature concerning high tolerability and safety of the drug. / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T11:23:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_SandroEvanirde_M.pdf: 4367932 bytes, checksum: 012ece8285397b7b316af94bf4aea91f (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O presente trabalho tem por objetivo comparar a biodisponibilidade de duas formulações de oxcarbazepina em comprimidos de 600mg, produzidas pelo Laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, formulação teste, com a formulação de referência Trileptal®, comprimidos 600mg, elaborada pelo Laboratório Novartis Pharma. Baseando-se na baixa variabilidade interindividual da droga e na bibliografia existente, definiu-se um número de vinte e seis voluntários de ambos os sexos, entre 18 a 50 anos, considerados sadios com base em exames físicos e laboratoriais. As amostras plasmáticas coletadas foram quantificadas por um método validado, empregando-se a cromatografia líquida de alta pressão acoplada à espectrometria de massas (LC-MS-MS). Com base nos dados da quantificação, obtiveram-se as curvas de concentração de oxcarbazepina versus tempo e seu metabólito versus tempo, determinando-se assim, os seguintes parâmetros farmacocinéticos: área sob a curva AUC ¿ área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, concentração máxima atingida após a administração da dose (Cmax) e tempo em que ocorreu essa concentração máxima (Tmax). Concluiu-se que a formulação oxcarbazepina 600 mg produzida pelo Laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda é bioequivalente à formulação Trileptal®, comprimido 600mg, elaborado pelo Laboratório Novartis Pharma, para extensão e taxa de absorção de oxcarbazepina, considerando-se os intervalos de confiança de 90% para as razões geométricas estabelecidos pela Food and Drug Administration (80-125%) / Abstract: The purpose of this study was to compare the bioavailability of two oxcarbazepine formulations in 600mg pills - a test formulation produced by Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda with the Trileptal® formulation by Novartis Pharma. Based on the low interindividual variability of this drug and the existing bibliography, the study sample size indicated was 26 volunteers of both sexes, considered healthy according to their physical and laboratory exams, . The plasma samples were quantified by a validated method that used high pressure liquid chromatography with mass spectrometry (LC-MS-MS). The quantification data was used to obtain the concentration curves of oxcarbazepine versus time and metabolite versus time that determined the following pharmacokinetic parameters: the AUC curve- area under the plasma concentration versus time curve, maximum concentration achieved after the dose was administered (Cmax) and the time taken to achieve e maximum concentration (Tmax). We concluded that the 600mg oxcarbazepine formulation produced by Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda was bioequivalent to the 600mg Trileptal® formulation produced by Novartis Pharma in relation to the rate and extent of oxcarbazepine absorption, considering confidence intervals of 90% for geometric ratios established by the Food and Drug Administration (80-125%) / Mestrado / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Ney Carter do Carmo Borges / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T15:34:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreira_RobertoFernandes_D.pdf: 2940817 bytes, checksum: 525d43271d9ecc3f57856c7a4f024a5d (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios científicos, é inquestionável. A implantação das legislações contribuiu para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. O teste de bioequivalência é fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalência farmacêutica apresentará o mesmo desempenho no organismo em relação à biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a partir da forma farmacêutica ministrada, e da velocidade do processo de absorção. Os procedimentos analíticos descritos neste trabalho estão em conformidade com os requisitos do FDA e da ANVISA para a quantificação de drogas em estudos farmacocinéticos em humanos. Neste trabalho, descrevemos o primeiro método desenvolvido para a quantificação de clorpromazina em plasma humano utilizando Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo em tandem e electrospray em modo positivo (CLUE-ES(+)-EM/EM). O analito e o padrão interno (IS) foram extraídos do plasma humano pela técnica líquido-líquido com éter dietílico/diclorometano (70/30, V/V). A cromatografia foi conduzida isocraticamente num Aquity UPLC BEH C18 1,7 mm (50 mm x 2,1 mm di) operando a 40°C. A fase móvel foi uma mistura de 65% de água + 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O limite de quantificação foi de 0,5ng/ml e uma curva de calibração linear 0,5-200ng/ml, mostrando precisão intra-ensaio de 2,4 a 5,8%, e precisão inter-ensaio foi de 3,6 a 9,9%. A exatidão intra-ensaio variou de 96,9 a 102,5%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 94,1 a 100,3%. Este método de análise foi aplicado em um estudo de biodisponibilidade relativa, a fim de comparar uma formulação teste na dose de 100mg de clorpromazina contra uma formulação referência em 57 voluntários de ambos os sexos. Além disso, descrevemos o método analítico para quantificação de ondansetrona em plasma humano utilizando CLAE-EM/EM, associado ao menor tempo de análise cromatográfica descrita e baixo volume de plasma para extração do ativo. Amostras de plasma humano foram extraídas com éter metil-terc-butílico e analisadas por CLAE-ES-EM/EM. O limite de quantificação foi de 0,2ng/mL e o método foi linear no intervalo de 0,2-60ng/ml. A precisão intra-ensaio ficou entre 1,6 a 7,7%, enquanto que a precisão inter-ensaio variou de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 97,5 a 108,2% e a exatidão inter-ensaio variaram de 97,3 a 107,0%. Este método analítico foi utilizado em um estudo de biodisponibilidade relativa de duas formulações farmacêuticas contendo 8 mg de ondansetrona cada em 25 voluntários saudáveis, usando, o delineamento cruzado em dois períodos. Finalmente, o método analítico para quantificação de imipramina utiliza CLUE-EM/EM, apresentando baixo limite de quantificação associado ao menor tempo de análise cromatográfica em comparação aos trabalhos descritos na literatura. A imipramina e o IS foram extraídos a partir de plasma humano utilizando éter dietílico/diclorometano (60/40, V/V) e analisadas por CLUE-ES+-EM/EM. A cromatografia foi realizada em modo isocrático em um CLUE BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm x 2,1 mm di) operando a 40ºC. A fase móvel era composta de uma mistura de 65% de água, 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo bombeada a uma taxa de fluxo de 0,5mL/min. O limite de quantificação foi de 0,1ng/ml com linearidade no intervalo de 0,1 a 20ng/mL. O método mostrou precisão intra-ensaio de 0,8 a 5,8% e precisão inter-ensaio de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 95,0 a 105,4%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 98,2 a 108,2%. Este método de análise foi aplicada em um estudo de biodisponibilidade relativa entre uma formulação teste com 25mg de imipamine contra um comprimido da formulação referência em 35 voluntários de ambos os sexos. Este trabalho descreve três estudos de bioequivalência dos ativos clorpromazina, ondansetrona e imipramina, sendo cada um dos estudos com delineamento aberto, aleatorizado, cruzado de dois períodos. Uma vez que o IC de 90% para as razões de Cmax e ASC ficaram dentro do intervalo de 80-125% em todos os estudos, concluiu-se que as formulações em teste de clorpromazina, ondansetrona e imipramina são bioequivalentes às respectivas formulações de referência no que diz respeito tanto à taxa e extensão como de absorção / Abstract: In the last decade, the evolution of the technical aspects of the Brazilian regulations in the area of medications, based on scientific principles, is unquestionable. The implementation of the specific laws and regulations have contributed to the improvement of manufacturing and quality assurance of medicines in the country, introducing concepts such as pharmaceutical equivalence, bioequivalence and bioavailability. Bioequivalence testing is critical to ensure that the two medications that have proved pharmaceutical equivalence will have the same bioavailability in the body, expressed in terms of the amount of absorbed drug and the speed of absorption using the dosage form provided. Analytical procedures described in this work are in accordance with the requirements of the FDA and ANVISA for the quantitation of drugs in pharmacokinetic studies in humans. Here we describe the first method for the quantitation of chlorpromazine in human plasma using an ultra performance liquid chromatography (UPLC) coupled to an electrospray tandem triple quadrupole mass spectrometer in positive mode (UPLC-ES(+)-MS/MS). The analyte and the internal standard (IS) were extracted from human plasma by a liquid-liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (70/30, v/v) and chromatography was performed isocratically on an Aquity UPLC BEH C18 1.7 ?m (50 mm x 2.1 mm i.d.) operating at 40°C. The mobile phase was a mixture of 65% water+1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.5ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.5-200 ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 2.4 to 5.8%, and inter-assay precisions from 3.6 to 9.9%. The intra-assay accuracies ranged from 96.9 to 102.5%, while the inter-assay accuracies ranged from 94.1 to 100.3%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test chlorpromazine 100 mg simple dose formulation versus a reference in 57 volunteers of both sexes. The analytical method for quantification of ondansetron in human plasma described here offers advantages over previously reported using HPLC-MS/MS, associated with shorter chromatographic analysis described and low plasma volume for extracting active. Human plasma samples were extracted by liquid-liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether and analyzed by LC-ESI-MS/MS. The limit of quantification was 0.2?ng/mL and the method was linear in the range 0.2-60?ng/mL. The intra-assay precisions ranged from 1.6 to 7.7%, while inter-assay precisions ranged from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 97.5 to 108.2%, and the inter-assay accuracies ranged from 97.3 to 107.0%. The analytical method was applied to evaluate the relative bioavailability of two pharmaceutical formulations containing 8?mg of ondansetron each in 25 healthy volunteers using a randomized, two-period crossover design. In addition, the analytical method for the quantification of imipramine in human plasma described here offers advantages over previously reported using UPLC-MS/MS, HPLC-MS/MS and HPLC-MS, with low limit of quantification associated with shorter chromatographic analysis described in the literature. The analyte and the IS were extracted from human plasma by a liquid¿liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (60/40, V/V) and analyzed by UPLC¿ES+-MS/MS. Chromatography was performed isocratically on an UPLC BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm ×2.1 mm i.d.) operating at 40ºC. The mobile phase was a mixture of 65% water + 1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.1ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.1¿20ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 0.8 to 5.8%, and inter-assay precisions from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 95.0 to 105.4%, while the inter-assay accuracies ranged from 98.2 to 108.2%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test imipamine 25 mg simple dose formulation versus a reference tablet in 35 volunteers of both sexes. The study was conducted in an open randomized two-period crossover design and with a fourteen days washout period. Since the 90% CI for ASC and Cmax ratios were within the range of 80-125% for all studies, it was concluded that the test formulations of chlorpromazine, imipramine and ondansetron are bioequivalent to the respective reference formulations with respect to both rate and extent of absorption / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Ciências

Desde 1964, o Brasil tem lançado programas de políticas públicas para melhorar o acesso da população aos medicamentos considerados essenciais. Em 1999, com a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a introdução dos medicamentos genéricos no mercado brasileiro, o Brasil passou a ter três classes de medicamentos disponíveis no mercado farmacêutico: referência, similar e genérico. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência e intercambialidade entre dois antipsicóticos (referência e similar) utilizados pelo Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, contendo 2 mg de risperidona. Foi desenvolvido e validado um método analítico que emprega a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas para a determinação da risperidona (RSP) e seu principal metabólito a 9-hidroxirisperidona (9OH-RSP) em plasma. Para se avaliar a bioequivalência entre os medicamentos foram recrutados 22 voluntários sadios, os quais participaram do estudo clínico conduzido de forma cruzada e aleatória. As coletas sanguíneas para o ensaio de bioequivalência foram realizadas em tubos heparinizados (5 mL) e os tempos de coleta foram 0 (antes da medicação); 0,25; 0,5; 1; 1,5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 e 120 horas após a administração da medicação. A determinação da bioequivalência entre os dois medicamentos deu-se através da comparação dos parâmetros farmacocinéticos: concentração plasmática máxima (Cmax), tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) e área sobre a curva de decaimento plasmático (ASCT). Os resultados obtidos foram submetidos à análise de variância (ANOVA) e foi adotado o intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 16,02 ng/mL; 1,5 h e 348,94 ng.h/mL e 12,65 ng/mL; 1,5 h e 286,03 ng.h/mL, respectivamente. Já os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para 9OH-RSP para os medicamentos referência e teste foram 21,00 ng/mL; 5,0 h e 821,40 ng.h/mL e 17,85 ng/mL; 5,0 h e 632,92 ng.h/mL. Os valores de IC 90% para Cmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 74 a 82% e 76 a 85%, respectivamente, e os valores de IC 90% para os mesmos parâmetros para 9OH-RSP foram 83 a 87% e 75 a 78%, respectivamente. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os medicamentos testados, o que permite concluir que os mesmos não são bioequivalentes e, portanto, não podem ser intercambiáveis / Brazil has launched programmes of public policies aiming to improve essential medicines access for the population since 1964. It was created in 1999 the National Agency for Sanitary Vigilance, which introduced the generic medicines in the Brazilian market, which already had the reference and the pharmaceutical equivalent ones. The objective of this study was to evaluate the bioequivalence and interchangeability between two antipsychotics (reference and pharmaceutical equivalent) used by the Institute of Psychiatry, Hospital of the Universidade de São Paulo, containing 2 mg of risperidone. It was developed and validated a high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry method for the determination in plasma of risperidone (RSP) and its main metabolite, 9- hydroxy-risperidone (9OH-RSP). To assess bioequivalence between the medicines it was recruited 22 healthy volunteers, which took part in a clinical cross and random studies. The blood collections were performed on heparinizades tubes (5 ml) and runtimes collections were 0 (before medication); 0.25; 0.5; 1; 1.5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 and 120 hours after the administration of medication. The determination of bioequivalence between the two drugs was achieved by a comparison of the following pharmacokinetic parameters: plasma concentration (Cmax), time to achieve Cmax (Tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUCT). Results were subjected to analysis of variance (ANOVA), adopting a confidence interval CI 90%. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for RSP were 16.02 ng/ml, 1.5 h and 348.94 ng.h/ml for reference medicines and 12.65 ng/ml, 1.5 h and 286.03 ng.h/ml for testing ones. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for 9OH-RSP were 21.00 ng/ml, 5.0 h and 821.40 ng.h/ml for reference medicines and 17.85 ng/ml, 5.0 h and 632.92 ng.h/ml for testing ones. CI 90% for Cmax and AUC (RSP) were 74-82% and 76-85%, respectively. The CI 90% for the same parameters for 9OH-RSP was 83-87% for reference medicines and 75-78% for testing ones. There was significant difference between the products tested, thus one can conclude they are not bioequivalents, therefore cannot be interchanged