O objetivo deste trabalho é apresentar a eficiência dos estimadores quando são usados os algoritmos SIMEX e EM nos modelos de regressão lineares mistos com erros nas variáveis, numa primeira etapa apresentamos o análise do algoritmo SIMEX num modelo de regressão simples com a finalidade de ver seus vantagens, numa segunda etapa apresentamos o modelos de regressão linear misto sem erros nas variáveis com a finalidade de observar seus estimadores, numa terceira etapa consideramos os algoritmos SIMEX e EM num modelo de regressão linear misto com erros nas variáveis, observando os estimadores obtidos e comparando-los com aqueles obtidos no modelo de regressão linear misto sem erros nas variáveis, com a finalidade de ver se os estimadores obtidos com os dois algoritmos são razoáveis, fazendo também uma comparação entre os estimadores obtidos por ambos algoritmos. Os programas foram feitos no pacote OX para a obtenção das estimativas dos algoritmos propostos.

Dada a importância de um sistema de prescrição, a possibilidade de ocorrências de erros no referido sistema e as conseqüências de tais erros nos resultados da terapia medicamentosa oferecida aos pacientes de uma Instituição, resolvemos desenvolver o presente trabalho. Os objetivos deste trabalho foram analisar o registro de erros relacionados à prescrição de medicamentos à pacientes internos, preparados e dispensados pela Divisão de Assistência Farmacêutica do Hospital das Clínicas da FMRP-USP, bem como contribuir para a melhoria e aprimora mento do sistema de prescrição de medicamentos e consequentemente para o uso seguro e racional dos mesmos no Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Foi efetuado um estudo descritivo, inquérito prospectivo. Teve como população de referência prescri ções médicas e como população de estudo as prescrições médicas elabo radas pelos médicos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Os participantes foram as prescrições que satisfizeram os critérios de inclusão, quais sejam: prescrições médicas do Hospital das Clínicas da FMRP-USP a partir do mês de outubro de 2006, até atingir o tamanho amostral. Foi utilizada uma amostragem de conveniência até completar o número (n) de 3.456 prescrições. Depois de analisadas 3.456 prescrições concluímos que 9,05% das mesmas 17 apresentaram erros (IC entre 9% e 11%); 61,3% apresentaram erro administrativo, 20,8% erro de prescrição e 17,9% erros administrativos e erros de prescrição concomitantemente. Os erros administrativos e de prescrição foram mais freqüentes entre os médicos residentes e docentes e os erros administrativos concomitantes com os de prescrição foram entre os docentes; a versão II da prescrição eletrônica apresentou 79,8% de erros seguida da prescrição liberada pela enfermagem, que apresentou 15,4%; as clínicas que apresentaram maior quantidade de erros, por ordem decrescente, foram a Dermatologia, com 9,6%, a Urologia e Cardiologia com 8%, a Neurocirurgia com 7,0%, o Centro de Terapia Intensiva com 6,7% e a Proctologia e Gastrocirurgia, com 6,4%; o erro de leito do paciente foi o mais freqüente e cometido pelo médico residente 65,8%, seguido pelo médico contratado 25,6%; o erro de medicamento foi o erro de prescrição de maior freqüência, seguido pelo erro de dose e posteriormente pelo nome comercial; a maior freqüência de erros administrativos foi detectada na Dermatologia, seguida pela Cardiologia, Neurocirurgia e Gastrocirurgia; a maior freqüência de erros de prescrição foi observada na Ortopedia, Hematologia e Imunologia; a maior freqüência de erros de dose foi detectada na Ortopedia. / Owing to the importance of a prescription system, the possibility of error occurrences in such system, and the consequences of such errors in the results of the medicine therapy offered to the patients from an Institution, we decided to develop the current work. called . This study aims to analyze the records of errors related to the prescription of medicines to internal patients, which were prepared and issued by the Divisão de Assistência Farmacêutica do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. It also intends to contribute to the improvement of medicine prescription systems and consequent development of sensible and safe uses of such medicines in the Hospital das Clínicas da FMRP-USP. An inquiring prospective and descriptive study was carried out, which had as referential population some medical prescriptions, and as study population the medical prescriptions elaborated by physicians in Hospital das Clínicas da FMRPUSP. The prescriptions complying with the inclusion criteria were chosen as participants; such criteria being: medical prescriptions from the Hospital das Clínicas of the FMRP-USP from October, 2006, until achieving the sample amount. A convenient sample was used until completing the number (n) of 3.456 prescriptions. After analyzing 3,456 prescriptions it was mainly concluded that: 10% of the studied prescriptions presented errors (IC between 9% and 11%); 61,3% of the prescriptions presented administrative errors, 20.8% presented prescription errors and 17.9% presented adminis trative and prescription errors concomitantly. The administrative and prescription errors occurred more frequently between resident physicians and professors, while concomitant administrative and prescription errors were more common among professors. The version II of the electronic pres cription presented 79.8% of errors, followed by prescriptions issued by the nursing which were 15,4%. The clinics presenting greater amount of errors, in decreasing order, were the Dermatology Department, with 9,6%, the Urology and Cardiology Department with 8%, the Neurosurgery Department with 7,0%, the Intensive Therapy Center, with 6,7% and the Proctology and Gastrosurgery Departments, with 6,4%. The most frequent error made by resident doctors was in reference to the patient bed, 65.8%, followed by hired doctors: 25.6%. The medicine error was the most common prescription error, followed by dosage and trade mark. The most usual administrative errors were found in the Dermatology Department, followed by the Cardiology Department, Neurosurgery and Gastrosurgery Departments; the most common prescription errors were observed in the Orthopedic, Hematology and Imunology Departments. Finally, the most frequent dosage errors were found in the Orthopedic Department.

O presente trabalho é uma formulação teórica que permite estudar num modelo estocástico, a influência dos erros de classificação na mensuração da prevalência da esquistossomose mansônica. Os erros de classificação são desagregados e identificados como: falhas de leitura por parte do examinador ou preparo inadequado da lâmina; contingências biológicas que possibilitam o aparecimento de ovos não viáveis e a eliminação de ovos contínua por parte dos indivíduos. É apresentada uma solução geral para o problema, bem como soluções para os casos em que se conhece a distribuição de probabilidades do número de ovos de S.mansoni. Uma solução aproximada e independente da forma e dependente dos dois primeiros momentos da distribuição do número de ovos é sugerida. A influência dos erros de classificação pode quantitativamente ser apreciada, através de um conjunto de tabelas elaboradas com diversos valores dos parâmetros intervenientes no problema. / The present paper is a theoretical approach which will, allow studying the influence - in a stochastic model - of errors in classifying the measurement of the prevalence of Schistosomiasis mansoni. The misclassification errors considered are due to: (A) failure of the examiner in either (1) reading or (2) poor technique. (B) biological contingences which will allow for the appearence of (1) sterile eggs, or (2) discontinuity in the elimination of eggs by the carriers. An exact general solution of the problem is presented, as well as solutions for the particular cases in which the probability distribution of S.mansoni eggs counts in known. An approximate solution is suggested, which is independent from the way in which the number of eggs is distributed, but depends upon the first two moments of the probability distribution of the eggs counts. The influence of misclassification errors can be judged in a quantitative way, by means of a set of tables mande up for the different parametric values of the problem.

A fenilcetonúria é um dos mais comuns erros inatos do metabolismo, caracterizada por uma deficiência ou uma menor atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, responsável pela hidroxilação irreversível da fenilalanina em tirosina. Essa deficiência enzimática leva a um quadro de hiperfenilalanina, característico desta doença, ocasionando o acúmulo de fenilalanina em diferentes tecidos corporais. Quando não diagnosticada precocemente, a criança com fenilcetonúria apresenta um quadro clínico caracterizado por microcefalia, retardo mental grave e epilepsia. Estudos em culturas de células neuronais observaram que a fenilalanina causa alterações na transmissão sináptica glutamatérgica, o que foi relacionado com as alterações cerebrais características de pacientes fenilcetonúricos não tratados. Entretanto, nenhum estudo em modelo in vivo foi realizado para elucidar a participação dos astrócitos, o principal tipo celular responsável pela remoção do glutamato da fenda sináptica, nesse processo de toxicidade. Outros fatores observados na doença são um aumento sérico de S100B em pacientes, bem como um aumento de GFAP, observado em cerebelo de camundongos hiperfenilalaninêmicos. O treinamento físico impediu o aumento do estresse oxidativo em modelo animal de hiperfenilalaninemia, além de impedir a diminuição da concentração de triptofano cerebral causada pela indução do modelo. Considerando os efeitos da fenilcetonúria no sistema nervoso central e a falta de estudos sobre o papel dos astrócitos nessa doença, bem como o possível potencial terapêutico do treinamento físico, o objetivo deste estudo foi avaliar as funções astrocitárias, incluindo o metabolismo glutamatérgico e proteínas específicas como a S100B e a GFAP, em um modelo de hiperfenilalaninemia induzido em ratos jovens e a influência do treinamento físico nestes e em animais saudáveis. Foi observada uma diminuição na captação de glutamato com consequente aumento na concentração de glutamato no líquor dos animais submetidos ao modelo de hiperfenialaninemia, sugerindo um quadro de excitotoxicidade. Também foi observada uma redução da concentração de S100B no tecido cerebral e aumento da concentração dessa proteína no líquor. O treinamento físico, realizado em paralelo com a indução do modelo foi capaz de impedir todas essas alterações, exceto pelo aumento de S100B no líquor. Além disso, nos animais controle, o treinamento físico também teve efeitos no sistema nervoso central, aumentando o conteúdo intracelular de S100B e GFAP. Juntos, esses dados sugerem que os astrócitos estão envolvidos na fisiopatologia da fenilcetonúria e que o treinamento físico pode ser uma estratégia terapêutica adjuvante para essa doença, uma vez que, apesar de não ter normalizado a concentração sérica de fenilalanina, foi capaz de exercer um papel protetor no sistema nervoso central. Outro achado relevante foi o efeito do exercício físico no sistema nervoso central dos animais jovens, sugerindo um aumento do trofismo astrocitário, que pode ser de extrema importância para o desenvolvimento cerebral. / Phenylketonuria is one of the most common inborn errors of metabolism characterized by a deficiency or reduced activity of the enzyme phenylalanine hydroxylase, responsible for irreversible hydroxylation of phenylalanine to tyrosine. This enzyme deficiency leads to hyperphenylalaninemia, characteristic of this pathology, causing an increase in the phenylalanine concentration in different tissues. If not detected early, children with phenylketonuria have a clinical condition characterized by microcephaly, severe mental retardation and epilepsy. Studies in neuronal cell cultures observed that phenylalanine causes changes in glutamatergic synaptic transmission, which has been linked to brain changes characteristics of untreated patients. However, there is a lack of information about the involvement of astrocytes, the primary cell type responsible for the removal of glutamate from the synaptic cleft, in the process of toxicity in animal model. It has been observed an increase in serum S100B in patients, and an increase in GFAP measured in cerebellum of hyperphenylalaninemic mice. The physical training prevented the oxidative stress in an animal model of hyperphenylalaninemia, and the decrease in the concentration of brain tryptophan caused by the induction of the model. Considering the effects of phenylketonuria in the central nervous system and the lack of studies on the role of astrocytes in this pathology as well as the possible therapeutic potential of physical training, the objective of this study was to evaluate the astrocytic functions, including glutamatergic metabolism and specific proteins as S100B and GFAP, in a hyperphenylalaninemic model induced in young rats and the influence of exercise training in hyperphenylalaninemic and healthy animals. We observed a decreased glutamate uptake with a consequent increase in glutamate concentration in cerebrospinal fluid in animals subjected to hyperphenylalaninemic model, suggesting a excitotoxicity mechanism. Besides, hyperphenylalaninemic rats showed a reduction of S100B concentration in brain tissue and an increase in the concentration of this protein in cerebrospinal fluid. Physical training, held in parallel with the induction of the model was able to prevent all these changes, except for the increased S100B in cerebrospinal fluid. Moreover, in control animals, physical training also had effects on the central nervous system, increasing the intracellular content of S100B and GFAP. Together, these data suggest that astrocytes are involved in the pathophysiology of phenylketonuria and exercise training may be considered a complementary therapeutic strategy since it was able to exert a protective role in the central nervous system, even than it was not able to normalize serum phenylalanine concentration. Another important finding was the effect of exercise on central nervous system of young animals, suggesting an increase in astrocytic tropism, which can be extremely important for brain development.

O objetivo deste trabalho é apresentar a eficiência dos estimadores quando são usados os algoritmos SIMEX e EM nos modelos de regressão lineares mistos com erros nas variáveis, numa primeira etapa apresentamos o análise do algoritmo SIMEX num modelo de regressão simples com a finalidade de ver seus vantagens, numa segunda etapa apresentamos o modelos de regressão linear misto sem erros nas variáveis com a finalidade de observar seus estimadores, numa terceira etapa consideramos os algoritmos SIMEX e EM num modelo de regressão linear misto com erros nas variáveis, observando os estimadores obtidos e comparando-los com aqueles obtidos no modelo de regressão linear misto sem erros nas variáveis, com a finalidade de ver se os estimadores obtidos com os dois algoritmos são razoáveis, fazendo também uma comparação entre os estimadores obtidos por ambos algoritmos. Os programas foram feitos no pacote OX para a obtenção das estimativas dos algoritmos propostos.

Dada a importância de um sistema de prescrição, a possibilidade de ocorrências de erros no referido sistema e as conseqüências de tais erros nos resultados da terapia medicamentosa oferecida aos pacientes de uma Instituição, resolvemos desenvolver o presente trabalho. Os objetivos deste trabalho foram analisar o registro de erros relacionados à prescrição de medicamentos à pacientes internos, preparados e dispensados pela Divisão de Assistência Farmacêutica do Hospital das Clínicas da FMRP-USP, bem como contribuir para a melhoria e aprimora mento do sistema de prescrição de medicamentos e consequentemente para o uso seguro e racional dos mesmos no Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Foi efetuado um estudo descritivo, inquérito prospectivo. Teve como população de referência prescri ções médicas e como população de estudo as prescrições médicas elabo radas pelos médicos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Os participantes foram as prescrições que satisfizeram os critérios de inclusão, quais sejam: prescrições médicas do Hospital das Clínicas da FMRP-USP a partir do mês de outubro de 2006, até atingir o tamanho amostral. Foi utilizada uma amostragem de conveniência até completar o número (n) de 3.456 prescrições. Depois de analisadas 3.456 prescrições concluímos que 9,05% das mesmas 17 apresentaram erros (IC entre 9% e 11%); 61,3% apresentaram erro administrativo, 20,8% erro de prescrição e 17,9% erros administrativos e erros de prescrição concomitantemente. Os erros administrativos e de prescrição foram mais freqüentes entre os médicos residentes e docentes e os erros administrativos concomitantes com os de prescrição foram entre os docentes; a versão II da prescrição eletrônica apresentou 79,8% de erros seguida da prescrição liberada pela enfermagem, que apresentou 15,4%; as clínicas que apresentaram maior quantidade de erros, por ordem decrescente, foram a Dermatologia, com 9,6%, a Urologia e Cardiologia com 8%, a Neurocirurgia com 7,0%, o Centro de Terapia Intensiva com 6,7% e a Proctologia e Gastrocirurgia, com 6,4%; o erro de leito do paciente foi o mais freqüente e cometido pelo médico residente 65,8%, seguido pelo médico contratado 25,6%; o erro de medicamento foi o erro de prescrição de maior freqüência, seguido pelo erro de dose e posteriormente pelo nome comercial; a maior freqüência de erros administrativos foi detectada na Dermatologia, seguida pela Cardiologia, Neurocirurgia e Gastrocirurgia; a maior freqüência de erros de prescrição foi observada na Ortopedia, Hematologia e Imunologia; a maior freqüência de erros de dose foi detectada na Ortopedia. / Owing to the importance of a prescription system, the possibility of error occurrences in such system, and the consequences of such errors in the results of the medicine therapy offered to the patients from an Institution, we decided to develop the current work. called . This study aims to analyze the records of errors related to the prescription of medicines to internal patients, which were prepared and issued by the Divisão de Assistência Farmacêutica do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. It also intends to contribute to the improvement of medicine prescription systems and consequent development of sensible and safe uses of such medicines in the Hospital das Clínicas da FMRP-USP. An inquiring prospective and descriptive study was carried out, which had as referential population some medical prescriptions, and as study population the medical prescriptions elaborated by physicians in Hospital das Clínicas da FMRPUSP. The prescriptions complying with the inclusion criteria were chosen as participants; such criteria being: medical prescriptions from the Hospital das Clínicas of the FMRP-USP from October, 2006, until achieving the sample amount. A convenient sample was used until completing the number (n) of 3.456 prescriptions. After analyzing 3,456 prescriptions it was mainly concluded that: 10% of the studied prescriptions presented errors (IC between 9% and 11%); 61,3% of the prescriptions presented administrative errors, 20.8% presented prescription errors and 17.9% presented adminis trative and prescription errors concomitantly. The administrative and prescription errors occurred more frequently between resident physicians and professors, while concomitant administrative and prescription errors were more common among professors. The version II of the electronic pres cription presented 79.8% of errors, followed by prescriptions issued by the nursing which were 15,4%. The clinics presenting greater amount of errors, in decreasing order, were the Dermatology Department, with 9,6%, the Urology and Cardiology Department with 8%, the Neurosurgery Department with 7,0%, the Intensive Therapy Center, with 6,7% and the Proctology and Gastrosurgery Departments, with 6,4%. The most frequent error made by resident doctors was in reference to the patient bed, 65.8%, followed by hired doctors: 25.6%. The medicine error was the most common prescription error, followed by dosage and trade mark. The most usual administrative errors were found in the Dermatology Department, followed by the Cardiology Department, Neurosurgery and Gastrosurgery Departments; the most common prescription errors were observed in the Orthopedic, Hematology and Imunology Departments. Finally, the most frequent dosage errors were found in the Orthopedic Department.

Submitted by Daniella Santos (daniella.santos@ufma.br) on 2017-11-23T12:47:27Z No. of bitstreams: 1 ThyagoFerreira.pdf: 3641580 bytes, checksum: 3b4d34126632e0ce0039022e1b95aa44 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-23T12:47:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThyagoFerreira.pdf: 3641580 bytes, checksum: 3b4d34126632e0ce0039022e1b95aa44 (MD5) Previous issue date: 2017-07-28 / CAPES / Recognize the problems and central errors completed by High school students in explaining Probability problems is the paper’s main aim. It analyzed errors in OBMEP’s second step - Level 3 between 2015 and 2016 years in Maranh~ao. Therefore, it was elaborated by seven chapters, talking about: a short history and teaching about robability’s studies; The establishing measures of error classification will be analyze in resolution of OBMEP’s mistakes probability tests - Level 3 in 2015 and 2016 years of Maranh~ao and in the most frequent errors types analyzes about probability inquiries. In Cury’s (2008, 2009 and 2010) studies assurances the errors analysis on the students written records, established on the questions analysis of OBMEP’s probability content tests (Public Schools’ Brazilian Mathematics Olympiad) 2015 and 2016 years, from the floating reading steps of all material, union and categorization answers and management results. / O presente trabalho tem por objetivo principal identificar as dificuldades e os principais erros cometidos pelos alunos do Ensino Médio na resolução de problemas de Probabilidade, mediante análise e classificaçãao de erros nas provas da segunda fase da OBMEP { Nível 3 nos anos 2015 e 2016 no estado do Maranhão. Para tanto, está composto de sete capítulos, os quais versar~ao sobre: um breve histórico sobre o desenvolvimento dos estudos acerca da probabilidade, bem como do seu ensino; o estabelecimento dos critérios de classificação de erros a serem analisados nas resoluções dos problemas de probabilidade nas provas da OBMEP { Nivel 3 nos anos 2015 e 2016 no estado do Maranhão e as análises dos tipos de erros mais frequentes nas resoluções de questões de probabilidade. Tendo como principal aporte teórico e metodológico os trabalhos de Cury (2008, 2009 e 2010), os quais garantem a análise de erros sobre os registros escritos dos alunos, a partir da análise de questões que abordaram o conteúdo de probabilidade nas provas da OBMEP (Olimpíada Brasileira de Matemática das Escolas Públicas) dos anos de 2015 e 2016, a partir das etapas de leitura flutuante de todo material, unitarização e categorização das respostas e tratamento dos resultados.

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Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:31Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2004Bitstream added on 2014-06-13T20:30:17Z : No. of bitstreams: 1 alves_dbm_me_prud.pdf: 1723505 bytes, checksum: 9db3e55e3fb351fffc293805469954c5 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O Global Navigation Satellite System (GNSS), que congrega os vários sistemas de posicionamento por satélite existentes, tem como principal objetivo viabilizar o posicionamento de baixa, média e alta precisão. Dentre os sistemas de posicionamento que integram o GNSS, o Global Positioning System (GPS) tem grande destaque. Mas as observáveis GPS, tal como todas as outras observáveis envolvidas nos processos de medidas, estão sujeitas a erros aleatórios, sistemáticos e grosseiros. Os erros aleatórios são inevitáveis, sendo, portanto, considerados uma propriedade inerente das observações. Erros grosseiros (outliers) devem ser eliminados através do processo de controle de qualidade. Erros sistemáticos podem ser parametrizados ou eliminados por técnicas apropriadas de observação. Eles degradam a acurácia do posicionamento realizado com o GPS. Esses erros incluem erros da órbita dos satélites GPS, multicaminho, erros de refração atmosférica, dentre outros. Dessa forma, alguns trabalhos recentes têm utilizado o modelo semiparamétrico e o método dos mínimos quadrados com penalidades (MMQ com penalidades) para atenuar os efeitos desses erros residuais, utilizando dados de receptores de monofrequência. No modelo semiparamétrico as variáveis estimadas são divididas em uma parte paramétrica (coordenadas da estação e ambigüidades), que é de interesse do usuário, e uma parte não-paramétrica (funções de erros que variam suavemente com o tempo). Assim, devido ao número de incógnitas ser maior que o usual, é utilizado o MMQ com penalidades. Essa técnica utiliza uma spline cúbica natural, cuja suavidade é determinada pelo parâmetro suavizador, calculado pela validação cruzada generalizada. Nesse método, os erros são modelados como funções que variam suavemente com o tempo... / The Global Navigation Satellite System (GNSS), that encompasses several satellite positioning systems, has as main goal to make available the low, medium and high precision positioning. Among the positioning systems that integrate GNSS, the Global Positioning System (GPS) has a great importance. But the GPS observables, like all other observables involved in a measurement process, are subject to random, systematic and outliers errors. The random errors are inevitable, being, therefore, considered an inherent property of the observations. Outliers should be eliminated through the quality control process. Systematic errors can be modeled or eliminated by appropriate observation techniques. The systematic errors degrade the accuracy of the positioning accomplished by GPS. These errors are those related to GPS satellites orbits, multipath, atmospheric refraction among others. Thus, some authors have been using the semiparametric model and the penalised least squares technique to mitigate these residual errors, using single frequency receiver data. In a semiparametric model the estimated variables are divided into a parametric part (station coordinates and ambiguities), which is of interest to the users, and a nonparametric one (composed by error functions that vary smoothly with time). However, due to the unknowns number being larger than the usual, the penalised least squares is used. This technique uses a natural cubic spline, whose smoothness is determined by a smoothing parameter, computed by using the generalized cross validation. In this method, the errors are modeled as functions which vary smoothly in time. And more, the systematic errors functions, ambiguities and station coordinates are estimated simultaneously. As a result, the ambiguities and the station coordinates are estimated with better reliability and accuracy than the conventional least square method...(Complete abstract click electronic access below)

A fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo de aminoácidos, causada pela deficiência severa ou ausência na atividade da fenilalanina hidroxilase, enzima que catalisa a hidroxilação da fenilalanina em tirosina na presença do cofator tetra-hidrobiopterina. Como consequência, ocorre o acúmulo da fenilalanina e seus metabólitos nos tecidos e nos líquidos biológicos dos pacientes afetados. O tratamento para a fenilcetonúria consiste em uma dieta restrita em fenilalanina e proteínas, suplementada com uma fórmula especial, contendo aminoácidos (exceto a fenilalanina) e micronutrientes. A principal característica clínica dos pacientes fenilcetonúricos não tratados é o retardo mental e outras alterações neurológicas, cuja base bioquímica é ainda pouco compreendida. Entretanto, nos últimos anos evidências indicam que o estresse oxidativo está envolvido na fisiopatologia da doença. Em estudos prévios, demonstramos que pacientes fenilcetonúricos diagnosticados tardiamente apresentavam aumento na peroxidação lipídica e redução de antioxidantes no momento do diagnóstico e também durante o tratamento, e que esses parâmetros não estavam diretamente relacionados com os níveis sanguíneos de fenilalanina. O objetivo deste trabalho foi o de investigar o papel do dano oxidativo e também das defesas antioxidantes na patogênese da fenilcetonúria. Foi demonstrado que pacientes fenilcetonúricos tratados apresentaram maior dano ao DNA, medido através do ensaio cometa, em comparação aos controles, e que este dano estava relacionado aos níveis sanguíneos elevados de fenilalanina. Neste particular, testes in vitro revelaram um efeito dose-dependente da fenilalanina sobre o dano ao DNA, reforçando os achados in vivo e indicando que a fenilalanina foi responsável por esse dano. Também verificamos que os pacientes fenilcetonúricos com diagnóstico tardio apresentaram maior oxidação a lipídios (determinado através da técnica das espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico) e a proteínas (medido através do conteúdo de sulfidrilas e carbonilas) em comparação aos pacientes diagnosticados no período neonatal e aos controles. Portanto, o diagnóstico precoce, além de prevenir o retardo mental, como já descrito na literatura científica, também previne o dano oxidativo a biomoléculas. Por outro lado, foi observada uma redução nas concentrações de antioxidantes não enzimáticos (níveis de glutationa e reatividade antioxidante total) e na atividade da enzima antioxidante glutationa peroxidase em ambos os grupos de pacientes. A diminuição nos antioxidantes é comum em pacientes fenilcetonúricos, sendo atribuída principalmente à dieta restrita. Neste trabalho também verificamos que os pacientes que aderiam estritamente à dieta recomendada apresentavam redução nos níveis sanguíneos de L-carnitina, um composto com ação antioxidante. Além disso, os níveis de L-carnitina nesses pacientes mostraram uma correlação negativa significativa com a lipoperoxidação (medida pelas espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico) e uma correlação positiva significativa com a reatividade antioxidante total. Os dados sugerem que a deficiência em L-carnitina está relacionada com o estresse oxidativo em pacientes fenilcetonúricos e, portanto, sua suplementação deva ser considerada como uma terapia adjuvante. De fato, a suplementação com L-carnitina e selênio (outro composto antioxidante deficiente em pacientes fenilcetonúricos) foi capaz de corrigir a oxidação a lipídios e proteínas (medida pelas espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico e pelo conteúdo de sulfidrilas, respectivamente), além de normalizar a atividade da enzima glutationa peroxidase. Adicionalmente, foi verificada uma correlação negativa significativa entre a peroxidação lipídica e os níveis sanguíneos de Lcarnitina, assim como uma correlação positiva significativa entre a atividade da glutationa peroxidase e a concentração sanguínea de selênio. Em conjunto, nossos resultados sugerem que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese da fenilcetonúria. Considerando que nossos resultados possam ser extrapolados para o cérebro, que possui menos defesas antioxidantes e vários fatores que aumentam a produção de radicais livres, pode ser proposto que o dano oxidativo contribui, pelo menos em parte, com a disfunção neurológica na fenilcetonúria, e, portanto, que a administração dos antioxidantes deficientes nesta patologia deva ser considerada na terapia da doença. / Phenylketonuria is an inborn error of amino acid metabolism, caused by severe deficiency or absence of phenylalanine hydroxylase activity, enzyme that catalyzes the hydroxylation of phenylalanine to tyrosine in the presence of the cofactor tetrahydrobiopterin. As consequence, the accumulation of phenylalanine and its metabolites in tissues and biologic fluids of affected patients occurs. The treatment for phenylketonuria consists in a phenylalanine and protein-restricted diet, supplemented with a special formula containing amino acids (except phenylalanine) and micronutrients. The main clinical characterization of untreated phenylketonuric patients is mental retardation and other neurological features, whose biochemical basis is poorly understood. However, in recent years evidences indicate that oxidative stress is involved in the pathophysiology of the disease. In previous studies it was demonstrated that phenylketonuric patients late diagnosed presented increased lipid peroxidation and reduced antioxidants at the moment of diagnosis and also during the treatment, and that these parameters were not directly related to the phenylalanine blood levels. The objective of this work was to investigate the role of the oxidative damage and of antioxidant defenses on pathogenesis of phenylketonuria. It was demonstrated that phenylketonuric patients under treatment presented increased DNA damage, measured by the comet assay, compared to controls, which was related to phenylalanine blood levels. In this particular, in vitro tests revealed a dose-dependent effect of phenylalanine on DNA damage, reinforcing in vivo findings indicating that the phenylalanine was responsible for this damage. We also verified that phenylketonuric patients late diagnosed presented increased lipid (determined by thiobarbituric acid-reactive species) and protein oxidation (measured by sulphydryl and carbonyl groups) when compared to patients diagnosed in the neonatal period and to controls. Therefore, early diagnosis besides to prevent mental retardation, as described in the scientific literature, also prevents oxidative damage to biomolecules. On the other hand, it was observed a reduction in the concentration of non-enzymatic antioxidants (glutathione levels and total antioxidant reactivity) as well as in the activity of glutathione peroxidase enzyme in both groups of patients. The reduction in antioxidants is common in phenylketonuric patients being mainly attributed to the restricted diet. In this work, we also verified that patients who strictly adhered to the recommended diet present reduction in blood L-carnitine levels, a compound with an antioxidant action. Also, the levels of L-carnitine in these patients showed a significant negative correlation with lipid peroxidation (measured by thiobarbituric acid-reactive species) and a significant positive correlation with the total antioxidant reactivity. This suggests that L-carnitine deficiency is related to oxidative stress in phenylketonuric patients and therefore the supplementation should be considered as an adjuvant therapy. In fact, the supplementation with L-carnitine and selenium (other antioxidant compound deficient in phenylketonuric patients) was capable to correct the lipid and protein oxidation (measured by thiobarbituric acid-reactive species and sulphydryl content, respectively) besides to normalize the glutathione peroxidase activity. In addiction, it was verified a significant inverse correlation between lipid peroxidation and L-carnitine blood levels as well as a significant positive correlation between glutathione peroxidase activity and blood selenium concentration. Taken these results together, our results suggest that oxidative stress is involved in the pathogenesis of phenylketonuria. Considering that our results may be extrapolated to the brain, which has less antioxidant defenses and several other factors that increase the production of free radicals, it may be propose that the oxidative damage contributes, at least in part, to the neurological dysfunction in phenylketonuria and, therefore, the administration of deficient antioxidants in this pathology should be considered in the therapy of the disease.