Dans les essais cliniques randomisés (ECR) en cancérologie, un critère de substitution est une mesure biologique utilisée à la place d’un critère cliniquement pertinent pour le patient, par exemple la survie globale (SG), qui doit permettre de prédire l’effet attendu du traitement. Des critères alternatifs à la SG, par exemple la survie sans progression, sont de plus en plus fréquemment utilisés en tant que critère de jugement principal dans les ECR. En pratique cependant, les capacités de substitution à la SG de ces critères ne sont pas systématiquement évaluées. Nous avons dressé un état des lieux des critères de substitution validés en cancérologie à partir d’une revue systématique de la littérature. Par la suite, nous avons évalué par une approche méta-analytique des critères de substitution dans le contexte des sarcomes des tissus mous en situation avancée et du cancer du sein en situation adjuvante. Les résultats n’ont pas permis de définitivement valider de critères de substitution à la SG dans ces indications. La SG doit donc rester le critère de jugement principal des ECR, même si certains critères alternatifs restent informatifs dans des évaluations plus précoces (phase II, analyse de futilité), sous réserve que les données de survie continuent à être recueillies. Ce travail fournit des informations clés pour le développement des ECR en cancérologie afin notamment de sélectionner au mieux les critères de jugement de l’efficacité thérapeutique. / In cancer randomized controlled trials (RCT), a surrogate endpoint is intended to substitute a clinically relevant endpoint, e.g. overall survival (OS), and it is supposed to predict treatment effect. Alternative endpoints, for example progression-free survival, are increasingly being used in place of OS as primary efficacy endpoints in RCTs. In practice however, the surrogate properties of these endpoints are not systematically assessed. We performed a systematic literature review to identify surrogate endpoints validated in oncology. We next conducted MAs to evaluate surrogate endpoints in two cancer settings: advanced soft-tissue sarcoma and adjuvant breast cancer. Results could not definitely validate surrogate endpoints in these indications. OS must remain the primary efficacy endpoint in these settings, even though alternative endpoints may provide valuable input in earlier phase studies (phase II trials, futility analyses). This work provides key information for the design of cancer RCTs, in particular for the choice of primary endpoints to assess treatment efficacy.

Les médicaments sont évalués et reçoivent une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant d'être prescrits. Ils sont généralement évalués chez des patients adultes, et utilisés chez les enfants en extrapolant les résultats obtenus chez les adultes. L'extrapolation de la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant intervient lors du développement clinique du médicament et lorsqu'il est prescrit (dans l'AMM ou hors AMM, ce qui est fréquent chez l'enfant). Ceci est dû aux contraintes de la recherche clinique en pédiatrie, qui conduit à un manque de données chez l'enfant. Une recommandation sur l'extrapolation est en cours de finalisation par l'Agence Européenne du Médicament. En utilisant une approche méta-épidémiologique, nous avons exploré les similitudes ou différences du bénéfice, de la balance bénéfice risque et de l'évolution sous placebo entre adultes et enfants à partir de méta-analyses d'essais randomisés en double aveugle contre placebo, ayant inclus des adultes et des enfants dans des indications et avec des médicaments identiques, et présentant des données séparées chez l'adulte et l'enfant. Par la suite, nous avons construit le modèle d'effet à partir des données adultes et l'avons utilisé pour prédire l'effet du traitement et calibrer la taille de l'essai clinique pédiatrique. Ces travaux mettent en avant l'importance d'utiliser toutes les données disponibles avant d'extrapoler la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant et de justifier les nouvelles études au regard des connaissances existantes. Cette démarche permet de réduire les répétitions inutiles d'essais cliniques, de mieux affecter les ressources destinées à la recherche, d'identifier les domaines pour lesquels les connaissances sont insuffisantes et ainsi optimiser la recherche clinique en pédiatrie. De manière plus globale, cela s'applique à tous types de recherche et permet d'éviter le gâchis au niveau du temps et des ressources investis / Drug interventions are evaluated and receive a Marketing Authorization (MA) before being prescribed. They are generally evaluated in adult patients and then prescribed to children by extrapolating the treatment effect observed in adults. The extrapolation of the benefit risk ratio from adults to children occurs during drug development and when prescribing drugs (within the MA or off-label, which is frequent in children). This is due to the specific constraints of pediatric clinical research leading to a lack of data in children. A framework for extrapolation is currently being finalized by the European Medicines Agency. Using a meta-epidemiological approach, we explored the similarities and differences of the benefit, the benefit risk ratio and the perceived placebo effect between adults and children from meta-analysis including randomized double-blinded placebo-controlled trials evaluating a drug intervention in an indication in adults and children with separate data for both populations. We then built the effect model using adult data to predict the treatment effect in children and calibrate future pediatric clinical trials. Our research highlights the importance of using all available evidence before extrapolating the benefit risk ratio from adults to children and to justify new studies in the context of existing evidence. This approach allows to reduce unnecessary repetitions of clinical trials, to better allocate resources, to identify gaps in knowledge and thus optimize pediatric clinical research. More generally, it applies to any research allowing to avoid a waste in the time and resources invested

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