Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-02-22. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:37Z : No. of bitstreams: 1 Publico-046.pdf: 880322 bytes, checksum: 128ded79001d290a9d22d62c499f8d08 (MD5) / OBJETIVO: Avaliar a influência do polimorfismo do CYP17 em mulheres menopausadas em terapia estrogênica. Um total de 130 mulheres foram recrutadas, porém apenas 100 mulheres foram selecionadas seguindo os critérios de inclusão e exclusão; foi administrado 0.3mg/dia de estrogênios conjugados eqüinos. Após um ano, terminamos o estudo com 70 pacientes. Analisamos o Índice Menopausal de Kupperman (IMK) através de cartão diário. Amostras de sangue foram analisadas e as mulheres foram divididas em 2 grupos de acordo com o polimorfismo da 5’ região não traduzida do gene CYP17: GA (selvagem homozigoto e heterozigoto) e GB (mutado homozigoto). RESULTADOS: Os valores do IMK foram similares nos dois grupos no ínicio do estudo. Os sintomas diminuíram nos dois grupos após um ano de tratamento quando comparados ao tempo zero. A taxa de melhora foi de aproximadamente 27.09% e 32.18% no GA e GB, respectivamente. Os níveis de estrogênio após o tratamento foram maiores nos dois grupos quando comparados ao inicio do tratamento. O nível de testosterona aumentou no GB após 1 ano de terapia estrogênica (0.48 ± 0.16) alcançando níveis maiores do que o GA após o término do estudo. O nível de SHBG mostrou um aumento significativo após 1 ano de tratamento no GB ultrapassando os níveis iniciais e o GA (p<0.01). CONCLUSÃO: Nossos dados sugerem que o polimorfismo do CYP17 não influencia a resposta estrogênica após 1 ano de tratamento. A produção extra de androgênio e estrogênio pode ter sido anulada pela elevação da SHBG. / To evaluate the influence of CYP17 polymorphism on menopausal symptoms after estrogen treatment. Design: A total of 130 women were recruited, but only 100 of these were selected according to inclusion and exclusion criteria, and they were treated with 0.3mg/day of conjugated equine estrogens. One year later the study was completed with 70 women. The analysis of the Kuppermann Menopausal Index (KMI) symptoms was made with information provided by the patients on daily diary cards. Blood samples were analyzed and the women were divided into two groups based on the CYP17, 5´ untranslated region: GA (wild-type homozygote and heterozygote) and GB (mutated homozygote). Results: The values of KMI were similar in both groups (GA = 31.11 ± 9.95 and GB= 30.39 ± 7.74) at baseline. The symptoms in both groups decreased after one year of treatment when compared to those at baseline. The improvement rate was approximately 27.09% and 32.18%, in GA and GB, respectively. The levels of estrogen after treatment were higher in both groups in comparison with the baseline values. The testosterone level rose in GB with the one-year treatment (0.48 ± 0.16) reaching a higher level than the GA level after treatment. The SHBG level showed a significant increase after the one-year treatment in GB surpassing both the baseline and the after treatment values of GA (p<0.01). Conclusion: Our data suggest CYP17 polymorphism did not influence the unopposed estrogen during the one-year treatment. The extra production of estrogen and androgen may have been countered by the elevation of SBHG.Key words: Polymorphism; CYP17; estrogen; hot flashes. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-09-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:00Z : No. of bitstreams: 1 Publico-120.pdf: 952558 bytes, checksum: 1bf84fc7ff3623ea692faec0f6256685 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Objetivo: investigar a associação do polimorfismo do CYP 17 com leiomioma uterino, uma vez que os hormônios esteróides têm papel na patogênese dessa doença e a enzima codificada pelo CYP 17 está envolvida na biossíntese desses hormônios. Casuística e métodos: foram comparadas, em estudo caso-controle, 121 mulheres com leiomioma uterino sintomático que se submeteram a tratamento cirúrgico (Caso) e 120 mulheres na peri ou na pós-menopausa, sem diagnóstico prévio ou atual de leiomioma (Controle). Os grupos foram analisados quanto à presença do polimorfismo do gene CYP 17. A genotipagem do CYP 17 foi realizada por meio da reação em cadeia da polimerase com polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (PCR-RFLP) com a enzima de restrição Mspa1. Nas mulheres com a doença, o DNA foi proveniente de material de histerectomia e, nos controles, por meio de sangue coletado em punção venosa periférica. Para a análise estatística, foi realizado o teste do qui-quadrado seguido de regressão logística. O nível de significância adotado foi de 5% (p<0,05) e o intervalo de confiança foi de 95% (95% IC). Finalmente, confirmou-se o equilíbrio de Hardy-Weinberg para as amostras. Resultados: comparando-se mulheres com leiomiomas uterino e controles, notamos ausência de diferença significativa na distribuição do genótipo do CYP 17 (p 0,165) entre os dois grupos. Conclusões: não houve associação do polimorfismo do CYP 17 com a ocorrência de leiomioma uterino na população estudada. / Objective: Uterine leiomyoma is the most common pelvic tumor in women of reproductive age. It has been well established that endogenous sex hormones are involved in the pathogenesis of the disease, and polymorphisms in genes encoding for enzymes that act in the steroid hormones metabolism, as the CYP17, may therefore play a role in the genesis of fibroids. Variations in this gene have been thought to be candidates influencing the susceptibility to hormone-related diseases. A single nucleotide polymorphism (T→C) [rs1042386] in the promoter region of CYP17 is speculated to alter its transcription. The present study was conducted to investigate the association between this polymorphism and the presence of uterine leiomyoma in Brazilian women. Methods: Genotyping of the CYP17 was performed in 121 uterine fibroid patients and 120 unaffected women using polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism analysis. Results: No significant difference in the CYP17 genotype distribution was noted between cases and controls (p=0.165) Conclusion: These findings suggest that the CYP17 gene polymorphism studied is unlikely to be associated with risk for uterine leiomyoma in Brazilian women. / FAPESP: 03/04533-1 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência no P450c17 é uma doença de herança autossômica recessiva raramente relatada em pacientes 46, XX. Nosso objetivo foi o de caracterizar o fenótipo e genótipo desta doença rara revendo os dados clínicos, laboratoriais, genéticos, e da função ovariana de pacientes 46,XX de uma coorte brasileira avaliada no HCFMUSP e dos casos já publicados na literatura. Foram avaliados retrospectivamente os dados de 18 pacientes brasileiras pertencentes a 12 famílias avaliadas no HCFMUSP, e revisados os dados de literatura de pacientes de 10 coortes com deficiência da atividade P450c17 (14 pacientes, 6 delas com defeitos no CYP17A1 e 8 com defeitos no POR). Fenótipo: A maioria das pacientes apresentou-se com amenorreia primária (74 %) e 90 % das pacientes não desenvolveram pubarca; 69,5 % das pacientes apresentavam hipertensão arterial no momento do diagnóstico. Observamos uma alta incidência de distúrbios psiquiátricos (76%), como depressão, ansiedade e síndrome do pânico, em nossa coorte, mas não foram encontrados relatos na literatura. O ultrassom mostrou um aumento de pelo menos um dos ovários em 87 % dos pacientes antes do tratamento e macrocistos ovarianos em 65%, 6 pacientes (26%) referiram terem sido submetidas a cirurgia anterior para tratamento de torção ou ruptura de ovário. O tratamento com dexametasona, estrogênio e progesterona resultou em redução efetiva do volume ovariano. Todos os pacientes apresentaram níveis basais elevados de progesterona e LH e redução dos níveis de androgênios. Não observamos correlação entre os níveis de LH, da relação LH/FSH e de progesterona com o volume ovariano nos dois defeitos. Genótipo: O estudo molecular revelou que 17 pacientes de nossa coorte apresentavam mutações inativadoras no gene CYP17A1 e 1 paciente no gene POR. Duas novas mutações foram identificadas no gene CYP17A1, a p.R362H no éxon 6 e a p.G478S no éxon 8. A mutação mais prevalente no CYP17A1 foi a p.W406R identificada em 41 % das nossas famílias. Algumas das mutações no CYP17A1 foram encontradas apenas na coorte brasileira, mas a mutação p.A287P encontrada no gene POR em uma das nossas pacientes é a mais prevalente na literatura. Em relação à etnia, houve um predomínio dos defeitos moleculares no CYP17A1 em pacientes chinesas e brasileiras, enquanto que os defeitos no gene POR foram mais relatados nas pacientes europeias e norte - americanas. Em conclusão, a análise retrospectiva do fenótipo, genótipo e morfologia ovariana de trinta e duas pacientes 46,XX portadoras de deficiência da atividade P450c17, nos permitiu destacar os seguintes aspectos: a importância da dosagem da progesterona basal para este diagnóstico, a alta prevalência de aumento dos ovários com a presença de macrocistos ovarianos com risco de torção, e de transtornos psiquiátricos identificados em nossa coorte. Acreditamos que esta revisão possa contribuir para o diagnóstico mais precoce desta rara doença congênita / Congenital adrenal hyperplasia due to P450c17 deficiency is rarely reported on 46,XX patients. Our aim was to characterize the phenotype and genotype of this rare disorder reviewing the clinical, laboratory, genetic and ovarian imaging of 46,XX patients of our cohort and of other already reported cases. We retrospectively reviewed 32 patients with deficiency of P450c17 activity: 18 Brazilian patients belonging to 12 families and 10 cohorts already published (fourteen 46,XX patients, 6 of them with CYP17A1 defects and 8 with POR defects). Phenotype: most patients had primary amenorrhea (74%) and 90% of the patients did not develop pubarche; 69.5% of the patients had blood hypertension at diagnosis. We observed a high incidence of psychiatric disorders such as depression, anxiety and panic (76%) in our cohort but no reports were found in the literature. Ultrasound showed an increase of at least one of the ovaries in 87% of the patients before treatment and ovarian macrocysts in 65% of them; 6 patients (26%) had had previous surgery for twisting or ovarian rupture. Treatment with dexamethasone, estrogen and progesterone resulted in ovarian volume reduction. All patients showed elevated basal progesterone and LH and levels, and decreased androgen levels. There was no correlation between the levels of LH and progesterone and of LH/FSH ratio and the ovarian volume in both defects. Genotype: the molecular study showed that 17 patients from our cohort had inactivating mutation in the CYP17A1 gene and 1 in POR gene. Two novel mutations were identified in the CYP17A1 gene, the p.R362H in exon 6 and p.G478S in exon 8. The most prevalent mutation in the CYP17A1 was the p.W406R, identified in 41% of our families. Some of the CYP17A1 mutations were found only in the Brazilian cohort, but the mutation p.A287P found in the POR gene is the most prevalent in the literature. Regarding the ethnicity of the defects, there was a predominance of Chinese and Brazilian patients with defects in the CYP17A1 whereas defects in POR were most reported in European and North-American subjects.Conclusion: In this data review of thirty-two 46,XX patients with dysfunction of P450c17 activity we characterized the phenotype and genotype of this rare disorder and emphasize: the importance of basal progesterone measurement for this diagnosis, the high prevalence of ovarian macrocysts with risk of twisting, and the psychiatric disorders. We believe that this review may contribute to the early diagnosis of this disorder

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência no P450c17 é uma doença de herança autossômica recessiva raramente relatada em pacientes 46, XX. Nosso objetivo foi o de caracterizar o fenótipo e genótipo desta doença rara revendo os dados clínicos, laboratoriais, genéticos, e da função ovariana de pacientes 46,XX de uma coorte brasileira avaliada no HCFMUSP e dos casos já publicados na literatura. Foram avaliados retrospectivamente os dados de 18 pacientes brasileiras pertencentes a 12 famílias avaliadas no HCFMUSP, e revisados os dados de literatura de pacientes de 10 coortes com deficiência da atividade P450c17 (14 pacientes, 6 delas com defeitos no CYP17A1 e 8 com defeitos no POR). Fenótipo: A maioria das pacientes apresentou-se com amenorreia primária (74 %) e 90 % das pacientes não desenvolveram pubarca; 69,5 % das pacientes apresentavam hipertensão arterial no momento do diagnóstico. Observamos uma alta incidência de distúrbios psiquiátricos (76%), como depressão, ansiedade e síndrome do pânico, em nossa coorte, mas não foram encontrados relatos na literatura. O ultrassom mostrou um aumento de pelo menos um dos ovários em 87 % dos pacientes antes do tratamento e macrocistos ovarianos em 65%, 6 pacientes (26%) referiram terem sido submetidas a cirurgia anterior para tratamento de torção ou ruptura de ovário. O tratamento com dexametasona, estrogênio e progesterona resultou em redução efetiva do volume ovariano. Todos os pacientes apresentaram níveis basais elevados de progesterona e LH e redução dos níveis de androgênios. Não observamos correlação entre os níveis de LH, da relação LH/FSH e de progesterona com o volume ovariano nos dois defeitos. Genótipo: O estudo molecular revelou que 17 pacientes de nossa coorte apresentavam mutações inativadoras no gene CYP17A1 e 1 paciente no gene POR. Duas novas mutações foram identificadas no gene CYP17A1, a p.R362H no éxon 6 e a p.G478S no éxon 8. A mutação mais prevalente no CYP17A1 foi a p.W406R identificada em 41 % das nossas famílias. Algumas das mutações no CYP17A1 foram encontradas apenas na coorte brasileira, mas a mutação p.A287P encontrada no gene POR em uma das nossas pacientes é a mais prevalente na literatura. Em relação à etnia, houve um predomínio dos defeitos moleculares no CYP17A1 em pacientes chinesas e brasileiras, enquanto que os defeitos no gene POR foram mais relatados nas pacientes europeias e norte - americanas. Em conclusão, a análise retrospectiva do fenótipo, genótipo e morfologia ovariana de trinta e duas pacientes 46,XX portadoras de deficiência da atividade P450c17, nos permitiu destacar os seguintes aspectos: a importância da dosagem da progesterona basal para este diagnóstico, a alta prevalência de aumento dos ovários com a presença de macrocistos ovarianos com risco de torção, e de transtornos psiquiátricos identificados em nossa coorte. Acreditamos que esta revisão possa contribuir para o diagnóstico mais precoce desta rara doença congênita / Congenital adrenal hyperplasia due to P450c17 deficiency is rarely reported on 46,XX patients. Our aim was to characterize the phenotype and genotype of this rare disorder reviewing the clinical, laboratory, genetic and ovarian imaging of 46,XX patients of our cohort and of other already reported cases. We retrospectively reviewed 32 patients with deficiency of P450c17 activity: 18 Brazilian patients belonging to 12 families and 10 cohorts already published (fourteen 46,XX patients, 6 of them with CYP17A1 defects and 8 with POR defects). Phenotype: most patients had primary amenorrhea (74%) and 90% of the patients did not develop pubarche; 69.5% of the patients had blood hypertension at diagnosis. We observed a high incidence of psychiatric disorders such as depression, anxiety and panic (76%) in our cohort but no reports were found in the literature. Ultrasound showed an increase of at least one of the ovaries in 87% of the patients before treatment and ovarian macrocysts in 65% of them; 6 patients (26%) had had previous surgery for twisting or ovarian rupture. Treatment with dexamethasone, estrogen and progesterone resulted in ovarian volume reduction. All patients showed elevated basal progesterone and LH and levels, and decreased androgen levels. There was no correlation between the levels of LH and progesterone and of LH/FSH ratio and the ovarian volume in both defects. Genotype: the molecular study showed that 17 patients from our cohort had inactivating mutation in the CYP17A1 gene and 1 in POR gene. Two novel mutations were identified in the CYP17A1 gene, the p.R362H in exon 6 and p.G478S in exon 8. The most prevalent mutation in the CYP17A1 was the p.W406R, identified in 41% of our families. Some of the CYP17A1 mutations were found only in the Brazilian cohort, but the mutation p.A287P found in the POR gene is the most prevalent in the literature. Regarding the ethnicity of the defects, there was a predominance of Chinese and Brazilian patients with defects in the CYP17A1 whereas defects in POR were most reported in European and North-American subjects.Conclusion: In this data review of thirty-two 46,XX patients with dysfunction of P450c17 activity we characterized the phenotype and genotype of this rare disorder and emphasize: the importance of basal progesterone measurement for this diagnosis, the high prevalence of ovarian macrocysts with risk of twisting, and the psychiatric disorders. We believe that this review may contribute to the early diagnosis of this disorder