Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères sont incomplètement compris. Le rythme thêta de l’hippocampe constitue l’état « en ligne » de cette structure qui est cruciale pour la mémoire déclarative. Dans la région CA1 de l’hippocampe, les interneurones inhibiteurs LM/RAD démontrent des oscillations de potentiel membranaire (OPM) intrinsèques qui pourraient se révéler importantes pour la génération du rythme thêta. Des travaux préliminaires ont suggéré que le courant K+ I(A) pourrait être impliqué dans la génération de ces oscillations. Néanmoins, peu de choses sont connues au sujet de l’identité des sous-unités protéiques principales et auxiliaires qui soutiennent le courant I(A) ainsi que l’ampleur de la contribution fonctionnelle de ce courant K+ dans les interneurones. Ainsi, cette thèse de doctorat démontre que le courant I(A) soutient la génération des OPM dans les interneurones LM/RAD et que des protéines Kv4.3 forment des canaux qui contribuent à ce courant. De plus, elle approfondit les connaissances sur les mécanismes qui régissent les interactions entre les sous-unités principales de canaux Kv4.3 et les protéines accessoires KChIP1. Finalement, elle révèle que la protéine KChIP1 module le courant I(A)-Kv4.3 natif et la fréquence de décharge des potentiels d’action dans les interneurones. Nos travaux contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de la modulation de l’excitabilité des interneurones inhibiteurs de l’hippocampe et permettent ainsi de mieux saisir les mécanismes qui soutiennent la fonction de l’hippocampe et possiblement la mémoire chez les mammifères. / Cellular and molecular mechanisms underlying learning and memory in mammals are incompletely understood. The theta rhythm in the hippocampus constitutes the « on-line » state of this structure which is crucial for declarative memory. In the CA1 hippocampal area, LM/RAD inhibitory interneurons exhibit intrinsic membrane potential oscillations (MPOs) that could be important for the generation of theta rhythm. Preliminary work suggested that K+ current I(A) could be involved in the generation of these oscillations. Nevertheless, little is known about the identity of the principal and auxiliary protein subunits underlying I(A) current and the extent of the functional contribution of this K+ current in hippocampal interneurons. Thus, this Ph.D. thesis shows that I(A) current underlies MPO generation in LM/RAD interneurons and that Kv4.3 proteins form channels that contribute to this current. Also, it deepens the knowledge on the mechanism controlling the interactions between Kv4.3 channel-forming principal subunits and KChIP1 auxiliary proteins. Finally, it reveals that KChIP1 modulates native I(A)-Kv4.3 current and the action potential discharge frequency in interneurons. Our work takes part in advancing the knowledge on the field of modulation of excitability in hippocampal inhibitory interneurons and allows a better understanding of the mechanisms underlying the function of the hippocampus and possibly memory in mammals.

Le but de cette thèse était la recherche de biomarqueurs des troubles de l'humeur (dépression unipolaire et troubles bipolaires). Compte tenu de l'étiologie de ces troubles (hypométabolisme du cortex préfrontal dorso-latéral et déficit de la neurotransmission GABA/glutamatergique), nous avons choisi d'étudier deux biomarqueurs : la performance saccadique et l'excitabilité corticale. Nos résultats montrent que les performances saccadiques (antisaccades) permettent (i) de discriminer les patients présentant des troubles de l'humeur de sujets sains, (ii) d'objectiver l'amélioration thymique des patients suite à un traitement, et (iii) d'évaluer l'effet neuromodulateur à court-terme d'une séance de stimulation magnétique transcrânienne répétée. Concernant les mesures d'excitabilité corticale, aucune différence liée à l'amélioration thymique des patients, ni de différences entre patients et contrôles ne ressortent significativement. Nous avons suggéré que le non-contrôle du « State-Dependency » (i.e., de l'« état neurocognitif » des sujets pendant les stimulations) puisse être l'une des causes de l'absence de résultats, et validé cette hypothèse en manipulant les registres cognitifs et émotionnels des sujets.Le second aspect de notre travail de thèse avait trait à l'étude de l'efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) comme alternative thérapeutique non médicamenteuse des troubles de l'humeur. Si la littérature s'accorde sur une efficacité significative mais modérée de la rTMS comme traitement, nos données n'ont pas mis en évidence de supériorité du traitement actif par rapport au traitement placebo dans le cas de la neurostimulation iTBS. Une des raisons de ce manque d'efficacité du traitement actif pourrait être liée à des questions d'ordre méthodologique, comme le choix des paramètres de stimulation. Plus généralement, cette absence de résultats incite à questionner le postulat théorique basant l'étude de la réactivité du CPFDL ou sa neuromodulation sur les propriétés du cortex moteur. Notre expérience, étudiant la réactivité de différentes zones corticales par couplage TMS-EEG, va dans ce sens en montrant que la réactivité du cortex moteur diffère de celle des autres cortex. Le couplage TMS-EEG devrait permettre de mieux comprendre l'impact de la neuromodulation rTMS sur la cible corticale visée, et donc d'adapter les paramètres de stimulations aux aires cérébrales stimulées, permettant à terme de traiter plus efficacement les troubles de l'humeur. / The aim of this doctoral thesis was to develop biomarkers for mood disorders (unipolar major depression and bipolar disorders). Considering mood disorders' etiology (Dorso lateral prefrontal cortex hypometabolism and GABA/glutamate neurotransmission deficits), we decided to study two biomarkers: saccadic performance and cortical excitability. Our results showed that saccadic performance (notably Antisaccades) allows (i) discriminating bipolar patients from healthy subjects, (ii) ascertaining patients' mood improvement, and (iii) evaluating the short-term neuromodulation induced by repetitive transcranial magnetic stimulation.Regarding cortical excitability measurements, our results did not reveal any differences neither between patients and healthy subjects, nor between Responders and non Responders to a treatment (Ketamine injection or rTMS). We suggested that the null results could be explained by the lack of control of State-Dependency. This assumption was tested and validated through the manipulation of the subjects' cognitive and emotional states.A second aim of this doctoral thesis was to study the efficacy of rTMS, a non pharmacological therapeutic alternative, as a treatment for mood disorders. Meta-analyses showed that anti depressant effect of rTMS seems to be significant but still moderate. In our experiment, mood improvement did not differ between active and sham rTMS. Basic methodological reasons such as stimulation parameters could explain this lack of efficacy. Overall, one could wonder about the validity of the theoretical postulate of rTMS, drawn upon motor cortex reactivity. This postulate inferred that both cortical reactivity of motor cortex and DLPFC are similar. Using TMS-EEG coupling, we studied the reactivity of these cortices, to TMS pulses, which revealed that motor cortex and DLPFC reactivities should not be assimilated. This result calls into question the relevance of the rTMS theoretical postulate. Coupling TMS and EEG should allow a better understanding of the impact of rTMS neuromodulatory effect over the targeted area, and thus to a better adaption of the stimulation parameters, which could lead to an improvement of rTMS efficacy as a treatment for mood disorders.

Le segment initial de l’axone (SIA) est un sous-domaine fonctionnel du neurone localisé dans l’axone proximal, qui assure deux fonctions : l’initiation du potentiel d’action et le maintien de l’identité axonale. Le maintien et la stabilité du SIA sont des éléments fondamentaux de l’excitabilité du neurone et la nature dynamique de l’organisation fonctionnelle du SIA a été mise en évidence. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été d’étudier les mécanismes responsables du maintien du SIA, en condition physiologique ou pathologique et d’identifier de nouveaux acteurs impliqués dans ces mécanismes. Dans un premier temps, nous avons identifié et caractérisé l’expression d’une nouvelle protéine au SIA : la protéine Scrib1. En utilisant une approche par ARN interférent nous avons montré que Scrib1 est nécessaire au maintien de la morphologie du SIA. Les conséquences fonctionnelles de l’absence de Scrib1 sont une diminution de l’excitabilité neuronale. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes pouvant être à l’origine de l’expression ectopique du canal Nav1.8 observée dans certaines pathologies démyélinisantes. Nous avons montré que Nav1.8 possède un site d’interaction à l’ankyrine G. Ce motif d’interaction est suffisant pour adresser un canal chimérique au SIA et perturber l’expression des Nav1 endogènes. A l’inverse des Nav1 du système nerveux central, l’interaction entre Nav1.8 et l’ankyrine G n’est pas régulée par la CK2. Cette interaction constitutive entre Nav1.8 et l’ankyrine G pourrait expliquer son expression ectopique dans le système nerveux central. / The axonal initial segment (AIS) is a unique sub-domain that plays a central role in the physiology of the neuron, as it orchestrates both electrogenesis and the maintenance of neuronal polarity. The maintenance and the stability of the AIS after assembly ensure a reliable generation of action potentials. However, new mechanisms affecting AIS protein-protein interaction and composition have been shown to modulate the electrogenesis of the neuron. Moreover, recent findings highlight that the AIS is capable of homeostatic plasticity through an activity–dependent change either in its location along the proximal axon or in its length. The objectives of my thesis were to study the mechanisms responsible for AIS maintenance in physiological or pathological condition and to identify new players involved in these mechanisms.First we identified and characterized the expression of a novel protein in AIS: the protein Scrib1. Using an shRNA approach we showed that Scrib1 is necessary to maintain the AIS morphology. The functional consequence of the absence of Scrib1 is a decreased of neuronal excitability.Second, we are interested in the mechanisms that cause the ectopic expression of Nav1.8 channel observed in demyelinating diseases. We found that Nav1.8 constitutively interacts with ankG in contrast to Nav1.2, which requires CK2 phosphorylation to bind ankG. Furthermore, when Nav1.8 ankyrin-binding domain was expressed in hippocampal neuron, it clustered at the AIS where it acted as a dominant negative for endogenous Nav1. This constitutive interaction between Nav1.8 and ankG could explain the ectopic expression of Nav1.8 in the central nervous system.

Les études basées sur l’utilisation de modèles murins de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) portent très souvent sur des stades symptomatiques ou pré-symptomatiques. Des données existent cependant montrant que des altérations morphologiques des motoneurones existent aux stades post-nataux, suggérant que la SLA pourrait être une maladie neurodéveloppementale. Dans ce travail de thèse basé sur l’utilisation du modèle murin SOD1G93A de la SLA, nous avons cherché à savoir si dès le développement des réseaux moteurs, des perturbations existaient notamment au niveau de la mise en place des inhibitions, c'est-à-dire au niveau de l’homéostasie chlorure. En effet, nous pensons qu’une mauvaise construction du réseau pendant la vie embryonnaire serait la cause des dysfonctionnements observés lors de la survenue de la SLA. Nos données mettent en évidence que la morphologie des motoneurones est modifiée chez les embryons SOD1G93A au stade de développement E17,5 par rapport aux embryons WT et que cette modification de morphologie induit une hyperexcitabilité. De plus, nous montrons une altération du potentiel d’équilibre des ions chlorure (ECl) due à une modification de l’équilibre de la balance des co-transporteurs NKCC1/KCC2. Enfin, nous avons cherché à savoir si une modification du ECl avait une conséquence fonctionnelle au niveau de la mise en place de l’activité locomotrice exprimée par le réseau spinal lombaire. En conclusion, les travaux de cette thèse démontrent pour la première fois un déficit développemental au niveau du modèle murin SOD1G93A et ouvre des perspectives sur la recherche des mécanismes de compensations opérant jusqu’à la survenue du phénotype de la maladie. / Most studies based on the use of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) mouse models focus on symptomatic or presymptomatic periods. However, morphological alterations of ALS motoneurons have been described in post-natal stages, suggesting that ALS could be a neurodevelopmental disease. In this PhD Thesis, based on the use of the SOD1G93A mouse model of ALS, we tried to know if during the embryonic development of the spinal motoneuronal networks, alterations occur particularly at the level of the maturation of GABA/Glycine inhibition, driven by the chloride homeostasis. Indeed, we believe that a wrong construction of the motor network during the embryonic life may be the cause of the troubles observed at the onset of ALS. Our data show that the morphology of motoneurons is altered in E17,5 SOD1G93A embryos compared to WT embryos and that this changes in morphology induced hyperexcitability. In addition, we show an alteration of the equilibrium potential of chloride ions (ECl) due to a modification of the balance of NKCC1/KCC2 chloride co-transporters. Finally, we tried to know if a modification of the ECl had functional consequences in the development of locomotor activity expressed by the lumbar spinal network. In conclusion, the work of this PhD Thesis demonstrates, for the first time, a developmental deficit in the SOD1G93A mouse model and opens new perspectives based on understanding compensatory mechanisms occuring until the appearance of the disease.

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique d'investigation classiquement utilisée dans l'évaluation du cortex moteur. La TMS est utilisée dans l'étude de la fatigue afin de distinguer sa composante centrale. Peu d'études ont utilisé cette technique pour évaluer les effets de l'exercice locomoteur et aucune dans des conditions extrêmes. Ainsi, l'objectif de cette thèse était double: d'abord, répondre à certaines questions méthodologiques concernant l'utilisation de la TMS dans l'évaluation de la fatigue, en particulier du muscle quadriceps, et deuxièmement, étudier les effets de l'exercice en conditions extrêmes sur le développement de la fatigue centrale et supraspinal ainsi que sur l’excitabilité et l'inhibition corticospinales. Dans les Etudes 1 et 2, l'effet de différentes approches d'une force cible avant l’application d'une impulsion TMS ainsi que les différences entre les principales méthodes utilisées pour déterminer l'intensité optimale de TMS ont été étudiés. Dans l'Etude 3, l'effet d'une nuit de privation de sommeil sur les performances cognitives et physiques et les paramètres centraux a été étudié. L'effet d'un ultra-trail de 110 km sur la composante supraspinale de la fatigue centrale a été évalué dans l'Etude 4. Les conclusions principales de cette thèse sont, sur le plan méthodologique, i) que lors de l'évaluation par TMS pendant de brèves contractions volontaires, il est essentiel d’appliquer l'impulsion de TMS après que la force produite par le sujet se soit stabilisée à la valeur cible et ii) qu'une courbe stimulus-réponse à 20% de la force maximale volontaire est appropriée pour déterminer l'intensité de TMS optimale dans les études portant sur l'exercice et la fatigue. De plus, bien que la privation de sommeil ait des impacts négatifs sur les performances cognitives et à l'exercice, elle n'a pas d'influence sur des paramètres neuromusculaires ni ne provoque une plus grande fatigue centrale. Une fatigue supraspinale se développe et l’excitabilité corticospinale augmente au cours d’exercices d'endurance/ultra-endurance en course à pied et ne vélo, tandis que les effets sur les mécanismes inhibiteurs corticospinaux sont équivoques et probablement dépendent des caractéristiques de l'exercice et de l'intensité de la TMS / Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a widely-used investigative technique in motor cortical evaluation. TMS is now being used in the investigation of fatigue to help partition the effects of central fatigue. Few studies have utilized this technique to evaluate the effects of locomotor exercise and none in conditions of extreme exercise. Therefore, the purpose of this thesis was twofold; first, to answer methodological questions pertaining to the use of TMS in fatigue evaluation, particularly of the quadriceps, and second, to investigate the effects of extreme exercise conditions on the development of central and supraspinal fatigue and corticospinal excitability and inhibition. In Studies 1 and 2, the effect of approaching a target force in different ways before the delivery a TMS pulse and the difference between commonly-employed methods of determining TMS intensity on the selection of optimal TMS intensity were investigated. In Study 3, the effect of one night sleep deprivation on cognitive and exercise performance and central parameters was investigated. The effect of a 110-km ultra-trail on the supraspinal component of central fatigue was evaluated in Study 4. The principal findings from this thesis are that during TMS evaluation during brief voluntary contractions, it is essential to deliver the TMS pulse once the force has stabilized at the target and that a stimulus-response curve at 20% MVC is appropriate for determining optimal TMS intensity in exercise and fatigue studies. Furthermore, while sleep deprivation negatively-impacted cognitive and exercise performance, it did not influence neuromuscular parameters nor result in greater central fatigue. Supraspinal fatigue develops and corticospinal excitability increases during endurance/ultra-endurance running and cycling, while the effects on inhibitory corticospinal mechanisms are equivocal and probably depend on exercise characteristics and TMS intensity

Le cortex préfrontal médian (mPFC) est nécessaire pour la formation desreprésentations contextuelles et l’expression de la mémoire suite au conditionnementde peur. Des études récentes ont montré des changements dépendants del’apprentissage dans l’excitabilité intrinsèque des neurones du mPFC. Il n’estcependant pas établit, si ces changements se font à l’échelle régionale ou s’ils sontspécifiques du type neuronal. La connectivité spécifique et les propriétés intrinsèquesde différents types neuronaux pourraient entrainer certaines populations neuronales àêtre préférentiellement impliquées dans le traitement de l’information au cours d’unetâche d’apprentissage. Dans ce projet, nous avons étudié cette hypothèse par l’étudede la plasticité de l’excitabilité intrinsèque dans la partie prélimbique (PL) du mPFCdans deux groupes neuronaux bien définis : ceux projetant vers l’amygdaleipsilatérale et ceux projetant vers le mPFC controlatéral. Nous avons utilisé à la fois leconditionnement à la peur contextuelle, un traçage rétrograde, et des enregistrementsélectrophysiologiques en cellule entière des neurones pyramidaux marqués chez lessouris mâles C57bl/6J adultes âgées de 2 à 3 mois. Nous montrons que l’excitabilitédes neurones projetant vers l’amygdale présentent des changements dépendants del’apprentissage, suite au conditionnement de peur contextuelle. En revanche,l’excitabilité des neurones projetant vers le mPFC controlatéral ne présente pas dedifférence entre les animaux entrainés et témoins. Ensemble, ces résultats indiquentque les changements induits par l’apprentissage dans l’excitabilité intrinsèque ne sontpas généralisés à tous les neurones du PL mais sont par contre définis par les ciblesdes neurones qui projettent sur de longues distances. / The medial prefrontal cortex (mPFC) is necessary for the formation of contextualrepresentations and memory expression following fear conditioning. Recent studieshave shown learning-dependent changes in the intrinsic excitability of mPFC neurons.It is not clear, however, whether these changes are region-wide or neuron-typespecific. The specific connectivity and intrinsic properties of different neuronal typescould cause certain neuronal populations to be preferentially involved in informationprocessing in a learning paradigm. In this project, we investigated this hypothesis bystudying the plasticity of intrinsic excitability in the prelimbic (PL) part of the mPFCin two defined neuronal groups: those projecting to the ipsilateral amygdala and thoseprojecting to the contralateral mPFC. We used contextual fear conditioning togetherwith retrograde tracing and whole-cell electrophysiological recordings of labelledpyramidal neurons in adult 2-3 month old male C56BL/6J mice. We show thatneurons projecting to the amygdala display learning-dependent changes in neuronalexcitability following contextual fear conditioning. In contrast, the excitability ofneurons projecting to the contralateral mPFC does not differ between trained andcontrol animals. Together, these results indicate that learning-induced changes inintrinsic excitability are not generalised across all PL neurons but instead are definedby the neurons’ long-range projection targets.

1ère Etude (Fatigue et ATP dans la SEP): La fatigue dans la SEP est un symptôme fréquent et retentit sur la qualité de vie. L’évaluation clinique est réalisée par le score FSS (fatigue scale score). Cependant, il est nécessaire d’avoir des biomarqueurs fiables et objectifs, notamment si une perspective thérapeutique est envisagée. L’ATP (adénosine tri-phosphate) est un marqueur du métabolisme énergétique et peut être mesuré in vivo à l’étage cérébral par spectroscopie du phosphore (31P-MRS). L’objectif de cette étude est d’évaluer s’il existe une corrélation du β-ATP (spécifique de l’ATP) avec la fatigue évaluée par le FSS. 30 patients présentant une SEP progressives ont été explorés en IRM 3T avec une antenne spécifique du phosphore par une séquence 31P-MRS multivoxel centrée sur les centres semi-ovales. 2 régions ont été segmentées: (a) les hémisphères fronto-pariétaux et (b) substance blanche normale repérée à partir d’une séquence FLAIR. Les ratios des métabolites énergétiques évalués étaient le PCr% et le β-ATP%. Les corrélations statistiques entre les métabolites énergétiques avec le FSS ont été calculées par les tests de Spearman. Les résultats ont montré que le β-ATP% était corrélé avec le FSS (r=0.46; p=0,01) dans les hémisphères fronto-pariétaux.2ème Etude (Cortex moteur et faisceau cortico-spinal évalués par IRM et excitabilité corticale dans la SEP): Les lésions corticales, notamment de l’aire motrice, sont source de handicap. Les séquences de double (DIR) et phase sensitive inversion récupération (PSIR) permettent d’évaluer les lésions corticales et la séquence en imagerie en tenseur de diffusion (DTI) permet quant à elle d’évaluer le faisceau cortico-spinal (CS). L’excitabilité corticale permet aussi d’évaluer ces régions anatomiques par SMT (stimulation magnétique transcrânienne). L’objectif de cette étude a été de rechercher une corrélation entre les données IRM et d’excitabilité corticale. 25 SEP progressives ont eu une SMT pour évaluer l’excitabilité corticale du cortex moteur pour obtenir les paramètres de FICmoy, FICmax, IICmoy, IICmax (facilitation et inhibition intra-corticale). Ces patients ont aussi eu une IRM avec les séquences: 3D DIR (0,7x0,7x0,8mm), axiales PSIR (0,6x0,6x3mm) pour compter le nombre de lésion du cortex moteur du côté ipsilatéral, et une séquence DTI 12 directions pour extraire les paramètres de fraction d’anisotropie (FA), coefficient apparent de diffusion (ADC), diffusivité radiale et axiale du CS ipsilatéral. Les corrélations entre les données IRM avec les données d’excitabilité sont calculées par tests de Spearman. Les résultats ne montrent pas de corrélation entre le nombre de lésions corticales avec les données d’excitabilité corticale. Il existe en revanche une corrélation entre FICmoy et FICmax avec la diffusivité radiale (r=0.56 ; p=0.004 et r=-0.59 ; p=0.002, respectivement) et avec l’ADC (r=-0.44; p=0.03 et r=-0.45 ; p=0.02, respectivement) suggérant un épuisement de compensation de la FIC par les lésions de démyélinisation. / 1st Study (Fatigue and ATP in MS): Fatigue in MS is a common symptom and impact on quality of life. Clinical examination relies on FSS (fatigue scale score). However, it is important to have reliable and objective biomarkers. ATP (adenosin tri-phosphate) is an energetic metabolite which can be measured by brain phosphorous magnetic spectroscopy (31P-MRS) in vivo. We aimed to assess correlation between β-ATP (specific of ATP) with FSS. 30 progressive MS were assessed by 3T MRI with a phosphorous coil and a multivoxel 31P-MRS sequence. 2 areas were segmented in: (a) fronto-parietal hemispheres and (b) normal appearing white matter (NAWM) defined by FLAIR sequence. The energetic metabolites ratios assessed were: PCr% and β-ATP%. Correlations between energetic metabolites with FSS were computed by Spearman tests. Results showed β-ATP% correlated with FSS (r=0.46; p=0,01) in fronto-parietal hemispheres.2nd Study (Motor cortex and cortico-spinal tract assessed by MRI et cortical excitability in MS): Cortical lesions, especially from motor cortex, result in disability. Double and phase sensitive inversion recovery sequences can assess cortical lesions while diffusion tractography imaging (DTI) can assess cortico-spinal tract (CST). Cortical excitability can also assess these anatomical areas by transcranial magnetic stimulation (TMS). We aimed to assess correlation between MRI data with cortical excitability. 25 progressive MS had cortical excitability from motor cortex assessed by TMS: ICFmean, ICFmax, ICImean, ICImax (intra-cortical facilitation and inhibition). These patients also had a MRI with the following sequences: 3D DIR (0,7x0,7x0,8mm), axial PSIR (0,6x0,6x3mm) to count ipsitaleral motor cortical lesions, and a 12-directions DTI sequence to obtain fractional anisotropy (FA), apparent diffusion coefficient (ADC), radial and axial diffusivity parameters of ipsilateral CST. Correlations between MRI data with cortical excitability data were computed by Spearman tests. The results did not show correlation between cortical lesions count and cortical excitability data. There was a correlation between ICFmean and ICFmax with radial diffusivity (r=0.56; p=0.004 et r=-0.59; p=0.002, respectively) and with ADC (r=-0.44; p=0.03 et r=-0.45; p=0.02, respectively) which suggests a defective ICF by demyelinated lesions.

Les systèmes « excitables » sont omniprésents dans la nature, le plus paradigmatique d'entre eux étant le neurone, qui répond de façon « tout ou rien » aux perturbations externes. Cette particularité étant clairement établie comme l'un des points clé pour le fonctionnement des systèmes nerveux, son analyse dans des systèmes modèles (mathématiques ou physiques) peut d'une part aider à la compréhension de la dynamique d'ensembles de neurones couplés et d'autre part ouvrir des voies pour un traitement neuromimétique de l'information. C'est dans cette logique que s'inscrit la préparation de cette thèse de doctorat. Dans ce mémoire, nous utilisons des systèmes basés sur des lasers à semiconducteur pour d'une part modéliser des systèmes excitables ou des ensembles de systèmes neuromimétiques couplés et d'autre part pour contrôler (grâce à l'optogénétique) des canaux ioniques impliqués dans l'émission de potentiels d'action par des neurones de mammifères. Le long du premier chapitre, nous présentons de manière synthétique les concepts dynamiques sur lesquels nous nous appuierons dans la suite du manuscrit. Par la suite, nous décrivons brièvement le contexte de ce travail du point de vue de la synchronisation, notamment de cellules excitables. Enfin, nous discutons le contexte applicatif potentiel de ces travaux, c’est-à-dire l'utilisation de systèmes photoniques dits « neuromimétiques » dans le but de traiter de l'information. Dans le chapitre 2, nous analysons tout d'abord du point de vue théorique et bibliographique le caractère excitable d'un laser à semiconducteur sous l'influence d'un forçage optique cohérent. Par la suite, nous détaillons nos travaux expérimentaux d'abord, puis numériques et théoriques, sur la réponse de ce système « neuromimétique » à des perturbations répétées dans le temps. Tandis que le modèle mathématique simplifié prévoit un comportement de type intégrateur en réponse a des perturbations répétées, nous montrons que le comportement est en fait souvent résonateur, ce qui confère à ce système la propriété étonnante d'émettre une impulsion seulement s'il reçoit deux perturbations séparées d'un intervalle de temps bien précis. Nous montrons également que ce système peut convertir des perturbations de différente intensité en une série d'impulsions toutes identiques mais dont le nombre dépend de l'intensité de la perturbation incidente. Dans le chapitre 3, nous analysons (de nouveau expérimentalement, puis numériquement et théoriquement) le comportement dynamique d'un réseau de lasers à semiconducteur couplés dans un régime de chaos lent-rapide. Nous nous basons sur une étude antérieure montrant qu'un seul de ces éléments peut présenter une dynamique neuromimétique (en particulier l'émission chaotique d'impulsions originant du phénomène de canard). De façon surprenante pour un système ayant un si grand nombre de degrés de liberté, nous observons une dynamique qui semble chaotique de basse dimension. Nous examinons l'impact des propriétés statistiques de la population considérée sur la dynamique et relions nos observations expérimentales et numériques à l'existence d'une variété critique calculable analytiquement pour le champ moyen et près duquel converge la dynamique grâce au caractère lent-rapide du système. Dans le chapitre 4 enfin, nous présentons une brève étude expérimentale de la réponse de cellules biologiques à des perturbations lumineuses. En effet, les techniques optogénétiques permettent de rendre des cellules (en particulier des neurones) sensibles à la lumière grâce au contrôle optique de l'ouverture et de la fermeture de canaux ioniques. Ainsi, après avoir étudié dans les chapitres précédents des systèmes optiques sur la base de considérations provenant de systèmes biologiques, nous amenons matériellement un système laser vers un système biologique. / Excitable systems are everywhere in Nature, and among them the neuron, which responds to an external stimulus with an all-or-none type of response, is often regarded as the most typical example. This excitability behaviour is clearly established as to be one of the underlying operating mechanisms of the nervous system and its analysis in model systems (being them mathematical of physical) can, from one hand, shed some light on the dynamics of neural networks, and from the other, open novel ways for a neuro-mimetic treatment of information. The work presented in this PhD thesis was realized in this perspective. In this dissertation we will consider systems based on semiconductor lasers both for modelling excitable systems or coupled neuromorphic networks and for controlling (in an optogenetic outlook) ionic channels that are involved in the emission of action potentials of neurons in mammals. During the first chapter, we will briefly present the dynamical concepts on which we will build our understanding for the rest of the manuscript. Thereafter, we will describe the context of this work from the point of view of synchronized systems, in particular excitable cells. Finally, we will discuss in this context the applications potential of this work, namely the possibility of using “neuromimetic” photonic systems as a was to treat information. In chapter 2 we will firstly analyse from a theoretical and bibliographical standpoint the excitable character of a laser with coherent injection. Later, we will firstly detail our results, firstly experimental and subsequently numerical and theoretical, on the response of this “neuromimetic” system to perturbations repeated in time. Whereas the simplified mathematical model envisions an integrator behaviour in response to repeated perturbations, we will show that the system often acts as a resonator, thus imparting the remarkable property of being able to emit a single pulse only if it receives two perturbations that are separated by a specific time interval. We will also illustrate how this system can convert perturbations of different intensity in a series of all identical pulses whose number depends on the intensity of the incoming perturbation. In the third chapter we will analyse, first experimentally and later numerically and theoretically, the dynamical behaviour of a network of coupled semiconductor lasers in a slow-fast chaotic regime. We will rely on a previous study documenting that a single such element can present a neuromimetic dynamics (in particular, the emission of chaotic pulses originating from a canard phenomenon). Surprisingly for a system having such a large number of degrees of freedom, we observe a dynamics which seems low dimensional chaotic. We will examine the impact of statistical properties of the selected population on the dynamics, and we will link our experimental and numerical observations to the existence of a slow manifold for the mean field, computable analytically, and towards whom the dynamics converges thanks to the slow-fact nature of the system. Finally, in chapter 4 we will present a short experimental study on the response of biological cells to light perturbations. Indeed, optogenetic techniques enables to render the cells (in particular neurons) sensitive to light due to the optical control of the opening and closing of ionic channels. Hence, after having studied in the previous chapters optical systems on the basis of observations derived from biological systems, we will physically transfer an optical system towards a biological one. Here we lay the groundwork of a photonic system which allows, with a moderate complexity, to realize cell measurements in response to spatially localized optical perturbations.

La faiblesse des muscles périphériques, définie par une diminution de la force maximale volontaire en dehors de tout état de fatigue neuromusculaire, est une complication fréquente de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). La force maximale volontaire dépend à la fois des propriétés musculaires périphériques (i.e. volume et architecture musculaire, qualités contractiles) et de la capacité du système nerveux à activer le muscle maximalement. Dans la BPCO, plusieurs travaux ont souligné l'existence paradoxale d'une perte de force maximale volontaire sans altérations musculaires périphériques et sans qu'un déficit d'activation volontaire n'ait clairement été identifié. Pourtant, les patients atteints de BPCO présentent de nombreuses altérations du système nerveux, compatibles avec une capacité d'activation volontaire altérée.L'objectif de ce travail de thèse était donc de tester l'implication du système nerveux dans la faiblesse musculaire de la BPCO et d'en déterminer les mécanismes sous-jacents. Au cours de nos travaux, nous avons mis en évidence une activité corticale diminuée dans la BPCO lors de contractions maximales et sous-maximales volontaires. Nous avons par ailleurs rapporté une perte d'excitabilité du cortex moteur et un déficit d'activation volontaire spécifique aux patients atteints de faiblesse musculaire. Ces résultats sont en accord avec une implication des altérations cérébrales dans la faiblesse musculaire périphérique de la BPCO. Nous sommes ensuite parvenus à identifier une origine potentielle des altérations cérébrales : les désaturations en O2 au cours du sommeil avec mouvements non-rapides des yeux (NREM). Cette hypothèse a été corroborée par l'observation d'un niveau d'activation volontaire réduit chez les patients désatureurs en sommeil NREM. En revanche, aucune répercussion significative n'a pu être observée sur la force maximale volontaire de ces patients, suggérant l'existence d'un mécanisme compensatoire. In fine, nos résultats constituent une avancée importante dans la compréhension du phénomène de faiblesse musculaire, classiquement attribué à la seule perte de masse musculaire. L'implication du système nerveux central dans la faiblesse musculaire ouvre notamment la voie à de nouvelles modalités de prise en charge par des approches spécifiques, dans l'optique de lutter contre la faiblesse musculaire et ses multiples répercussions négatives dans la vie du patient atteint de BPCO. / Peripheral muscle weakness, as defined by a reduced voluntary strength outside any state of neuromuscular fatigue, is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Maximal voluntary strength is determined by both peripheral muscle properties (i.e. muscle volume and architecture, contractile quality) and the nervous system's ability to activate the muscle maximally. In COPD, many studies highlighted the paradoxical existence of maximal voluntary strength loss without any peripheral muscle impairment, and without a clearly identified voluntary activation deficit. However, patients with COPD exhibited several nervous system alterations compatible with a reduced maximal voluntary activation capacity. The aim of this thesis was to test the nervous system implication in COPD muscle weakness and to determine the involved mechanisms. As major results, we found a reduced cortical activity in COPD during maximal and sub-maximal voluntary contractions. Furthermore, we reported reduced motor cortex excitability and voluntary activation deficit, specifically in patients with muscle weakness. These results are in accordance with an involvement of cortical alterations in COPD muscle weakness. Then, we indentified a potential origin for cortical alterations: O2 desaturation during non-rapid eye movement (NREM) sleep. This hypothesis has been corroborated by the observation of a reduced voluntary activation in patients with NREM sleep desaturation. However, no significant repercussion could have been observed on maximal voluntary strength in these patients, suggesting a compensatory mechanism.Our results are an important step forward in understanding the COPD muscle weakness that was classically attributed to loss of muscle mass only. The involvement of the central nervous system in COPD muscle weakness also brings about new patient care opportunities via tailored approaches, in order to fight against muscle weakness and its deleterious consequences on a patient's life.

La première partie de cette thèse concerne une étude expérimentale des effets de la dénutrition périnatale sur des paramètres locomoteurs chez des rates adultes étudiées aux différents stades de leur cycle ovarien. Pour constituer les groupes expérimentaux, toutes les femelles ont été séparées de leur mère, un jour après la naissance. Les femelles ont alors été aléatoirement distribuées entre les mères pour former des portées contenant 6 (portée normale) ou 12 (grande portée) petits rates ; deux groupes ont ainsi été formés : les portées normales dont les ratons étaient bien nourris puisqu'en petit nombre, groupe N (n=30), et les grandes portées qui ont engendré une sous-alimentation, formant le groupe dénutri, D (n=48). Ces groupes sont restés ainsi constitués du 1er au 21ème jour de vie postnatale. Après sevrage, au 21ème jour, les mères ont été sacrifiées et les rates sevrées ont été placées dans des cages par groupe de six. Du 1er au 21ème jour de vie postnatale plusieurs caractéristiques physiques ont été évaluées pour l'ensemble des animaux. La détermination du cycle ovarien des rates a été réalisée à travers un frottis vaginal entre le 60 et 90 ème jour d'âge. Les lames de verre avec les frottis vaginaux colorés par une coloration classique (mélange hématoxyline-éosine, H.E.) ont été analysées histologiquement. L'activité locomotrice des femelles Wistar arrivées à l'âge adulte a été analysée du 60ème au 65ème jour pendant les phases fertile et non-fertile du cycle ovarien. Ont ainsi été formés quatre groupes : nourri fertile (NF), nourri non-fertile, (NNF), dénutri fertile (DF), dénutri non-fertile (DNF). Pour vérification du développement embryonnaire, après confirmation de l'accouplement, un groupe de femelles des groupes N (n=12) et D (n=8) a été euthanasié avec quinze jours de gestation pour observer l'appareil reproducteur et compter les embryons viables. L'ensemble des paramètres mesurés fait apparaître une atteinte de l'appareil reproducteur pour les femelles du groupe dénutri. L'étude histologique révèle que les femelles du groupe dénutri présentent aux différentes phases du cycle ovarien une pénurie de cellules épithéliales, cornées et de leucocytes. L'étude de l'activité locomotrice démontre une réduction de la distance couverte, de la vitesse moyenne, et de la puissance moyenne pour les rates du groupe N. Les analyses portant sur le développement embryonnaire n'ont pas permis de dégager de différence significative pour les animaux des groupes N et D.<br /> Dans la seconde partie de cette thèse menée à l'Université de Technologie de Compiègne (UTC) - France, nous abordons les effets éventuels du cycle menstruel sur la force, l'activation volontaire et l'excitabilité réflexe du groupe musculaire triceps sural de femmes jeunes. L'étude a été menée sur une population de 9 femmes volontaires (21-38 ans) de différentes nationalités. Ces femmes, sans pathologie du membre inférieur, ont été choisies pour leur cycle menstruel régulier et le fait qu'elles n'utilisaient pas de contraceptif hormonal. Toutes les volontaires ont été soumises à un pré-test pour le réglage des dispositifs et des équipements, et pour les familiariser aux tests expérimentaux. Les expérimentations ont ensuite été réalisées à trois stades du cycle menstruel. Les phases du cycle menstruel ont été déterminées à partir du comptage des jours, phase menstruelle (1° jour des règles), phase ovulaire (15° jour après les règles) et phase lutéale (22° jour après les règles). Deux ergomètres cheville ont été utilisés dont un transportable. L'ergomètre transportable, a été utilisé pour les tests de mesure des propriétés élastiques en conditions passives en position allongée. L'ergomètre fixe est composé d'un fauteuil avec dossier inclinable, fixé sur une structure métallique montée sur rails pour avancer plus ou moins le fauteuil selon les données anthropométriques des sujets. Il permet de réaliser des efforts de flexion plantaire mesurés à l'aide d'un capteur de force. Un marteau à réflexe à commande électromagnétique est placé à l'arrière du pédalier pour la partie du protocole consistant à mesurer le réflexe tendineux. Les tests ont été réalisés dans la suivante séquence : mesures de la force passive et de l'excursion articulaire, du réflexe tendineux, du réflexe de Hoffmann et de la réponse Motrice, mesures des forces et activités du triceps sural en contractions isométriques maximale et sous maximale et des capacités d'activation à partir de la technique de la secousse interpolée. De cette étude neuromécanique, il ressort que la majorité des paramètres mesurés n'ont pas présenté de différence significative selon la phase du cycle à laquelle ils étaient mesurés. Seules la dorsiflexion maximale et l'aire sous la courbe couple passif-angle ont présenté une augmentation significative à la phase ovulatoire, indiquant une plus grande flexibilité de la cheville à ce stade. Cette étude, qui devra être confirmée sur une plus grande population, indique que les mesures qui, en perspective, seront menées chez de jeunes femmes brésiliennes en situation de dénutrition, pourraient l'être sans tenir compte de la phase du cycle menstruel dans laquelle se trouveraient ces femmes lors des mesures.