Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le nœud auriculoventriculaire (AV) joue un rôle vital dans le cœur normal et pathologique. Il connecte les oreillettes aux ventricules et, grâce à sa conduction lente, génère un délai entre les contractions auriculaire et ventriculaire permettant d’optimiser le pompage sanguin. Sa conduction lente et sa longue période réfractaire font du nœud AV un filtre d’impulsions auriculaires lors de tachyarythmies assurant ainsi une fréquence ventriculaire plus lente favorable au débit cardiaque. L’optimisation de ce filtrage est une cible dans le traitement de ces arythmies. Malgré ce rôle vital et de nombreuses études, le nœud AV demeure l’objet de plusieurs controverses qui en rendent la compréhension laborieuse. Nos études expérimentales sur des préparations isolées de cœurs de lapin visent à apporter des solutions à certains des problèmes qui limitent la compréhension des propriétés fréquentielles du nœud AV. Le premier problème concerne la définition de la propriété de récupération nodale. On s’accorde généralement sur la dépendance du temps de conduction nodale (intervalle auriculo-Hissien, AH) du temps de récupération qui le précède mais un débat presque centenaire persiste sur la façon de mesurer ce temps de récupération. Selon que l’on utilise à cette fin la longueur du cycle auriculaire (AA) ou l’intervalle His-auriculaire précédent (HA), la même réponse nodale montre des caractéristiques différentes, un paradoxe à ce jour inexpliqué. Le temps de conduction nodale augmente aussi avec le degré et la durée d'une fréquence rapide, un phénomène appelé fatigue. Or, les caractéristiques de la fatigue mesurée varient avec l’indice de récupération utilisé (AA vs. HA). De plus, une troisième propriété appelée facilitation qui entraîne un raccourcissement du temps de conduction diffère aussi avec l’indice de récupération utilisé. Pour établir l’origine de ce problème, nous avons déterminé les différences entre les courbes de récupération (AH compilé en fonction du AA ou HA) pour 30 états fonctionnels nodaux différents. Ces conditions étaient obtenues à l’aide de protocoles permettant la variation du cycle de base (BCL) et du cycle prétest (PTCL), deux paramètres connus pour altérer la fonction nodale. Nous avons pu établir que pour chaque état fonctionnel, la forme de la courbe de récupération et le niveau de fatigue étaient les mêmes pour les deux indices de récupération. Ceci s’applique aussi aux données obtenues à des BCL et PTCL égaux comme dans les protocoles de stimulation prématurée conventionnels couramment utilisés. Nos résultats ont établi pour la première fois que les propriétés nodales de récupération et de fatigue sont indépendantes de l’indice de récupération utilisé. Nos données montrent aussi que les différences entre les courbes de récupération en fonction de l’indice utilisé proviennent d’effets associés aux variations du PTCL. Notre deuxième étude établit à partir des mêmes données pourquoi les variations du PTCL altèrent différemment les courbes de récupération selon l’indice utilisé. Nous avons démontré que ces différences augmentaient en proportion directe avec l’augmentation du temps de conduction au battement prétest. Cette augmentation cause un déplacement systématique de la courbe construite avec l’intervalle AA vers la droite et de celle construite avec l’intervalle HA vers la gauche. Ce résultat met en évidence l’importance de tenir compte des changements du temps de conduction prétest dans l’évaluation de la fonction nodale, un paramètre négligé dans la plupart des études. Ce résultat montre aussi que chacun des deux indices a des limites dans sa capacité d’évaluer le temps de récupération nodale réel lorsque le temps de conduction prétest varie. Lorsque ces limites sont ignorées, comme c’est habituellement le cas, elles entraînent un biais dans l’évaluation des effets de fatigue et de facilitation. Une autre grande difficulté dans l’évaluation des propriétés fréquentielles du nœud AV concerne son état réfractaire. Deux indices sont utilisés pour évaluer la durée de la période réfractaire nodale. Le premier est la période réfractaire efficace (ERPN) définie comme l’intervalle AA le plus long qui n’est pas conduit par le nœud. Le deuxième est la période réfractaire fonctionnelle (FRPN) qui correspond à l’intervalle minimum entre deux activations mesurées à la sortie du nœud. Paradoxalement et pour des raisons obscures, l’ERPN augmente alors que la FRPN diminue avec l’augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, ces effets varient grandement avec les sujets, les espèces et l’âge. À partir des mêmes données que pour les deux autres études, nous avons cherché dans la troisième étude l’origine des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. Le raccourcissement du BCL prolonge l’ERPN mais n’affecte pas la FRPN. L’allongement de l’ERPN provient principalement d’un allongement du temps de conduction prétest. Un PTCL court en comparaison avec un BCL court allonge encore plus substantiellement le temps de conduction prétest mais raccourcit en même temps l’intervalle His-auriculaire, ces deux effets opposés s’additionnent pour produire un allongement net de l’ERPN. Le raccourcissement de l’intervalle His-auriculaire par le PTCL court est aussi entièrement responsable pour le raccourcissement de la FRPN. Nous avons aussi établi que, lorsque la composante du temps de conduction prétest est retirée de l’ERPN, un lien linéaire existe entre la FRPN et l’ERPN à cause de leur dépendance commune de l’intervalle His-auriculaire. Le raccourcissement combiné du BCL et du PTCL produit des effets nets prévisibles à partir de leurs effets individuels. Ces effets reproduisent ceux obtenus lors de protocoles prématurés conventionnels. Ces observations supportent un nouveau schème fonctionnel des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN à partir des effets distincts du BCL et du PTCL. Elles établissent aussi un nouveau lien entre les variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. En conclusion, la modulation fréquentielle de la fonction du nœud AV provient de la combinaison d’effets concurrents cumulatifs liés au cycle de base et non-cumulatifs liés au cycle prétest. Ces effets peuvent être interprétés de façon consistante indépendamment de l’indice de récupération en tenant compte des changements du temps de conduction au battement prétest. Les effets fréquentiels disparates sur l’ERPN et la FRPN sont aussi grandement liés aux changements du temps de conduction prétest. Lorsque l’analyse tient compte de ce facteur, l’ERPN et la FRPN montrent des variations parallèles fortement liées à celles de l’intervalle His-auriculaire. Le nouveau schème fonctionnel des propriétés fréquentielles du nœud AV supporté par nos données aidera à mieux cibler les études sur les mécanismes cellulaires contrôlant la modulation fréquentielle nodale. Nos données pourraient aider à l’interprétation et au contrôle des réponses nodales diverses associées aux tachyarythmies supraventriculaires et à leur traitement pharmacologique. En bref, nos travaux supportent une compréhension factuelle améliorée du comportement fréquentiel du nœud AV, un domaine aux applications multiples en rythmologie cardiaque. / The atrioventricular (AV) node is the sole electrical connection between atria and ventricles, and is of utmost importance in both normal and perturbed cardiac function. Through slow conduction, it generates a delay between atrial and ventricular systoles, thereby optimising cardiac output. The AV node also has a long refractory period which confers it a filtering role during supraventricular tachyarrhythmias. Because of this ventricular rate watchdog role, the AV node has become a primary therapeutic target in atrial fibrillation, a frequent arrhythmia with major clinical burden. Not withstanding intense research, understanding of AV nodal function remains restrained by many controversies, some of which have persisted for almost a century. Major obstacles concern the definition of nodal recovery time and nodal refractoriness. The objective of our studies is to untangle some of these controversies regarding rate-dependent AV nodal function in an experimental model of superfused rabbit heart preparations. Our first study concerns the definition of AV nodal recovery time used to assess rate-dependent nodal function. The dependence of conduction time through the node (atrio-His interval; AH) on time elapsed since last activation i.e., recovery time (RT), is a well accepted fact but its assessment is controversial for nearly a century. This problem arises from the fact that the nodal recovery function shows different characteristics depending upon whether RT is assessed from the preceding atrial cycle length (AA) or His-atrial (HA) interval. Moreover, the rate- and time-dependent increase in AH, known as fatigue, also shows different characteristics depending on RT index used. Furthermore, the third rate-dependent AV nodal property known as facilitation and that tends to shorten AH with penultimate cycle length, is obviously present or virtually absent when studying it with HA or AA index, respectively. Our first study sought to identify the source of this paradoxical apparent dependence of nodal rate-dependent properties on selected RT index. For this purpose, we varied two known independent modulators of AV nodal function, the basic (BCL) and pretest cycle length (PTCL), in 30 different combinations and assessed how the resulting 30 nodal functional states alter the recovery and the fatigue property as assessed with both recovery indexes. We found that, for each functional state, the shape of the nodal recovery curve and the level of fatigue was identical regardless of selected recovery index. We thus documented for the first time that recovery and fatigue properties are consistent whether assessed with HA or AA. However, we also found that PTCL effects appeared different on the two recovery curve formats. In a second study, using the same data, we investigated the origin of PTCL related variations of nodal recovery curves constructed with different recovery indexes. We found that PTCL shortening induced rightward AA curve shifts and leftward HA curve shifts proportional to the increase in pretest conduction time. Moreover, these curve shifts affected all data points equally. This finding suggests that both AA and HA indexes are biased by increases in pretest conduction time. These increases appeared to delay nodal recovery for an identical AA, and to hasten nodal recovery for an identical HA. Uncontrolled changes in pretest conduction time during fast rates thus produce apparent different effects depending on nodal recovery index. Taking into account changes in pretest conduction time results in unified rate-dependent nodal conduction properties regardless of chosen recovery index. Another major problem in AV nodal physiology relates to rate-dependent changes in nodal refractoriness. Two indexes of nodal refractoriness, effective (ERPN) and functional (FRPN) refractory periods, are commonly determined. ERPN and FRPN correspond to the longest AA resulting in nodal block and shortest interval between successive His bundle activations, respectively. For unclear reasons, increasing rate typically results in ERPN prolongation but FRPN shortening, and these effects vary greatly with individuals, ages and species. In a third study, we assessed the functional origin of rate-induced changes in ERPN and FRPN. BCL shortening prolonged ERPN but did not significantly affect FRPN. This ERPN prolongation mainly arose from an increase in pretest conduction time. PTCL shortening also prolonged the pretest conduction time and hence ERPN, but this prolongation was partly counterbalanced by a decrease in the His-atrial subinterval at ERPN. Similar PTCL-induced His-atrial shortening also fully accounted for FRPN shortening. Notably, we found that when ERPN is corrected for the increase in pretest conduction time, ERPN and FRPN vary in parallel according to their respective His-atrial subintervals. Combined BCL and PTCL shortening, including those corresponding to standard commonly used protocols, result in net changes in refractory measures predictable from the sum of their individual effects. These observations not only support a new functional scheme for rate-dependent AV nodal refractoriness but also establish a relationship between ERPN and FRPN which, for a long time, were thought to reflect different nodal properties. In conclusion, rate-dependent AV nodal function reflect the net sum of concurrent yet independent cumulative and non-cumulative effects arising from BCL and PTCL changes, respectively. Nodal recovery and fatigue properties are independent of recovery index. Rate-induced non-cumulative variations in nodal recovery curves originate from changes in pretest conduction time and reflect current limitations of recovery indexes to precisely measure exact nodal recovery time. Changes in pretest conduction time also explain opposite rate-induced changes in ERPN and FRPN. When these changes are taken into account, FRPN and ERPN vary in parallel with heart rate and largely depend on His-atrial interval. These data support a new functional model of rate-dependent nodal conduction and refractoriness, which may help guide studies on underlying cellular and ionic mechanisms as well as on nodal behaviour during supraventricular tachyarrhythmias.

Le nœud auriculoventriculaire (AV) joue un rôle vital dans le cœur normal et pathologique. Il connecte les oreillettes aux ventricules et, grâce à sa conduction lente, génère un délai entre les contractions auriculaire et ventriculaire permettant d’optimiser le pompage sanguin. Sa conduction lente et sa longue période réfractaire font du nœud AV un filtre d’impulsions auriculaires lors de tachyarythmies assurant ainsi une fréquence ventriculaire plus lente favorable au débit cardiaque. L’optimisation de ce filtrage est une cible dans le traitement de ces arythmies. Malgré ce rôle vital et de nombreuses études, le nœud AV demeure l’objet de plusieurs controverses qui en rendent la compréhension laborieuse. Nos études expérimentales sur des préparations isolées de cœurs de lapin visent à apporter des solutions à certains des problèmes qui limitent la compréhension des propriétés fréquentielles du nœud AV. Le premier problème concerne la définition de la propriété de récupération nodale. On s’accorde généralement sur la dépendance du temps de conduction nodale (intervalle auriculo-Hissien, AH) du temps de récupération qui le précède mais un débat presque centenaire persiste sur la façon de mesurer ce temps de récupération. Selon que l’on utilise à cette fin la longueur du cycle auriculaire (AA) ou l’intervalle His-auriculaire précédent (HA), la même réponse nodale montre des caractéristiques différentes, un paradoxe à ce jour inexpliqué. Le temps de conduction nodale augmente aussi avec le degré et la durée d'une fréquence rapide, un phénomène appelé fatigue. Or, les caractéristiques de la fatigue mesurée varient avec l’indice de récupération utilisé (AA vs. HA). De plus, une troisième propriété appelée facilitation qui entraîne un raccourcissement du temps de conduction diffère aussi avec l’indice de récupération utilisé. Pour établir l’origine de ce problème, nous avons déterminé les différences entre les courbes de récupération (AH compilé en fonction du AA ou HA) pour 30 états fonctionnels nodaux différents. Ces conditions étaient obtenues à l’aide de protocoles permettant la variation du cycle de base (BCL) et du cycle prétest (PTCL), deux paramètres connus pour altérer la fonction nodale. Nous avons pu établir que pour chaque état fonctionnel, la forme de la courbe de récupération et le niveau de fatigue étaient les mêmes pour les deux indices de récupération. Ceci s’applique aussi aux données obtenues à des BCL et PTCL égaux comme dans les protocoles de stimulation prématurée conventionnels couramment utilisés. Nos résultats ont établi pour la première fois que les propriétés nodales de récupération et de fatigue sont indépendantes de l’indice de récupération utilisé. Nos données montrent aussi que les différences entre les courbes de récupération en fonction de l’indice utilisé proviennent d’effets associés aux variations du PTCL. Notre deuxième étude établit à partir des mêmes données pourquoi les variations du PTCL altèrent différemment les courbes de récupération selon l’indice utilisé. Nous avons démontré que ces différences augmentaient en proportion directe avec l’augmentation du temps de conduction au battement prétest. Cette augmentation cause un déplacement systématique de la courbe construite avec l’intervalle AA vers la droite et de celle construite avec l’intervalle HA vers la gauche. Ce résultat met en évidence l’importance de tenir compte des changements du temps de conduction prétest dans l’évaluation de la fonction nodale, un paramètre négligé dans la plupart des études. Ce résultat montre aussi que chacun des deux indices a des limites dans sa capacité d’évaluer le temps de récupération nodale réel lorsque le temps de conduction prétest varie. Lorsque ces limites sont ignorées, comme c’est habituellement le cas, elles entraînent un biais dans l’évaluation des effets de fatigue et de facilitation. Une autre grande difficulté dans l’évaluation des propriétés fréquentielles du nœud AV concerne son état réfractaire. Deux indices sont utilisés pour évaluer la durée de la période réfractaire nodale. Le premier est la période réfractaire efficace (ERPN) définie comme l’intervalle AA le plus long qui n’est pas conduit par le nœud. Le deuxième est la période réfractaire fonctionnelle (FRPN) qui correspond à l’intervalle minimum entre deux activations mesurées à la sortie du nœud. Paradoxalement et pour des raisons obscures, l’ERPN augmente alors que la FRPN diminue avec l’augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, ces effets varient grandement avec les sujets, les espèces et l’âge. À partir des mêmes données que pour les deux autres études, nous avons cherché dans la troisième étude l’origine des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. Le raccourcissement du BCL prolonge l’ERPN mais n’affecte pas la FRPN. L’allongement de l’ERPN provient principalement d’un allongement du temps de conduction prétest. Un PTCL court en comparaison avec un BCL court allonge encore plus substantiellement le temps de conduction prétest mais raccourcit en même temps l’intervalle His-auriculaire, ces deux effets opposés s’additionnent pour produire un allongement net de l’ERPN. Le raccourcissement de l’intervalle His-auriculaire par le PTCL court est aussi entièrement responsable pour le raccourcissement de la FRPN. Nous avons aussi établi que, lorsque la composante du temps de conduction prétest est retirée de l’ERPN, un lien linéaire existe entre la FRPN et l’ERPN à cause de leur dépendance commune de l’intervalle His-auriculaire. Le raccourcissement combiné du BCL et du PTCL produit des effets nets prévisibles à partir de leurs effets individuels. Ces effets reproduisent ceux obtenus lors de protocoles prématurés conventionnels. Ces observations supportent un nouveau schème fonctionnel des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN à partir des effets distincts du BCL et du PTCL. Elles établissent aussi un nouveau lien entre les variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. En conclusion, la modulation fréquentielle de la fonction du nœud AV provient de la combinaison d’effets concurrents cumulatifs liés au cycle de base et non-cumulatifs liés au cycle prétest. Ces effets peuvent être interprétés de façon consistante indépendamment de l’indice de récupération en tenant compte des changements du temps de conduction au battement prétest. Les effets fréquentiels disparates sur l’ERPN et la FRPN sont aussi grandement liés aux changements du temps de conduction prétest. Lorsque l’analyse tient compte de ce facteur, l’ERPN et la FRPN montrent des variations parallèles fortement liées à celles de l’intervalle His-auriculaire. Le nouveau schème fonctionnel des propriétés fréquentielles du nœud AV supporté par nos données aidera à mieux cibler les études sur les mécanismes cellulaires contrôlant la modulation fréquentielle nodale. Nos données pourraient aider à l’interprétation et au contrôle des réponses nodales diverses associées aux tachyarythmies supraventriculaires et à leur traitement pharmacologique. En bref, nos travaux supportent une compréhension factuelle améliorée du comportement fréquentiel du nœud AV, un domaine aux applications multiples en rythmologie cardiaque. / The atrioventricular (AV) node is the sole electrical connection between atria and ventricles, and is of utmost importance in both normal and perturbed cardiac function. Through slow conduction, it generates a delay between atrial and ventricular systoles, thereby optimising cardiac output. The AV node also has a long refractory period which confers it a filtering role during supraventricular tachyarrhythmias. Because of this ventricular rate watchdog role, the AV node has become a primary therapeutic target in atrial fibrillation, a frequent arrhythmia with major clinical burden. Not withstanding intense research, understanding of AV nodal function remains restrained by many controversies, some of which have persisted for almost a century. Major obstacles concern the definition of nodal recovery time and nodal refractoriness. The objective of our studies is to untangle some of these controversies regarding rate-dependent AV nodal function in an experimental model of superfused rabbit heart preparations. Our first study concerns the definition of AV nodal recovery time used to assess rate-dependent nodal function. The dependence of conduction time through the node (atrio-His interval; AH) on time elapsed since last activation i.e., recovery time (RT), is a well accepted fact but its assessment is controversial for nearly a century. This problem arises from the fact that the nodal recovery function shows different characteristics depending upon whether RT is assessed from the preceding atrial cycle length (AA) or His-atrial (HA) interval. Moreover, the rate- and time-dependent increase in AH, known as fatigue, also shows different characteristics depending on RT index used. Furthermore, the third rate-dependent AV nodal property known as facilitation and that tends to shorten AH with penultimate cycle length, is obviously present or virtually absent when studying it with HA or AA index, respectively. Our first study sought to identify the source of this paradoxical apparent dependence of nodal rate-dependent properties on selected RT index. For this purpose, we varied two known independent modulators of AV nodal function, the basic (BCL) and pretest cycle length (PTCL), in 30 different combinations and assessed how the resulting 30 nodal functional states alter the recovery and the fatigue property as assessed with both recovery indexes. We found that, for each functional state, the shape of the nodal recovery curve and the level of fatigue was identical regardless of selected recovery index. We thus documented for the first time that recovery and fatigue properties are consistent whether assessed with HA or AA. However, we also found that PTCL effects appeared different on the two recovery curve formats. In a second study, using the same data, we investigated the origin of PTCL related variations of nodal recovery curves constructed with different recovery indexes. We found that PTCL shortening induced rightward AA curve shifts and leftward HA curve shifts proportional to the increase in pretest conduction time. Moreover, these curve shifts affected all data points equally. This finding suggests that both AA and HA indexes are biased by increases in pretest conduction time. These increases appeared to delay nodal recovery for an identical AA, and to hasten nodal recovery for an identical HA. Uncontrolled changes in pretest conduction time during fast rates thus produce apparent different effects depending on nodal recovery index. Taking into account changes in pretest conduction time results in unified rate-dependent nodal conduction properties regardless of chosen recovery index. Another major problem in AV nodal physiology relates to rate-dependent changes in nodal refractoriness. Two indexes of nodal refractoriness, effective (ERPN) and functional (FRPN) refractory periods, are commonly determined. ERPN and FRPN correspond to the longest AA resulting in nodal block and shortest interval between successive His bundle activations, respectively. For unclear reasons, increasing rate typically results in ERPN prolongation but FRPN shortening, and these effects vary greatly with individuals, ages and species. In a third study, we assessed the functional origin of rate-induced changes in ERPN and FRPN. BCL shortening prolonged ERPN but did not significantly affect FRPN. This ERPN prolongation mainly arose from an increase in pretest conduction time. PTCL shortening also prolonged the pretest conduction time and hence ERPN, but this prolongation was partly counterbalanced by a decrease in the His-atrial subinterval at ERPN. Similar PTCL-induced His-atrial shortening also fully accounted for FRPN shortening. Notably, we found that when ERPN is corrected for the increase in pretest conduction time, ERPN and FRPN vary in parallel according to their respective His-atrial subintervals. Combined BCL and PTCL shortening, including those corresponding to standard commonly used protocols, result in net changes in refractory measures predictable from the sum of their individual effects. These observations not only support a new functional scheme for rate-dependent AV nodal refractoriness but also establish a relationship between ERPN and FRPN which, for a long time, were thought to reflect different nodal properties. In conclusion, rate-dependent AV nodal function reflect the net sum of concurrent yet independent cumulative and non-cumulative effects arising from BCL and PTCL changes, respectively. Nodal recovery and fatigue properties are independent of recovery index. Rate-induced non-cumulative variations in nodal recovery curves originate from changes in pretest conduction time and reflect current limitations of recovery indexes to precisely measure exact nodal recovery time. Changes in pretest conduction time also explain opposite rate-induced changes in ERPN and FRPN. When these changes are taken into account, FRPN and ERPN vary in parallel with heart rate and largely depend on His-atrial interval. These data support a new functional model of rate-dependent nodal conduction and refractoriness, which may help guide studies on underlying cellular and ionic mechanisms as well as on nodal behaviour during supraventricular tachyarrhythmias.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les systèmes « excitables » sont omniprésents dans la nature, le plus paradigmatique d'entre eux étant le neurone, qui répond de façon « tout ou rien » aux perturbations externes. Cette particularité étant clairement établie comme l'un des points clé pour le fonctionnement des systèmes nerveux, son analyse dans des systèmes modèles (mathématiques ou physiques) peut d'une part aider à la compréhension de la dynamique d'ensembles de neurones couplés et d'autre part ouvrir des voies pour un traitement neuromimétique de l'information. C'est dans cette logique que s'inscrit la préparation de cette thèse de doctorat. Dans ce mémoire, nous utilisons des systèmes basés sur des lasers à semiconducteur pour d'une part modéliser des systèmes excitables ou des ensembles de systèmes neuromimétiques couplés et d'autre part pour contrôler (grâce à l'optogénétique) des canaux ioniques impliqués dans l'émission de potentiels d'action par des neurones de mammifères. Le long du premier chapitre, nous présentons de manière synthétique les concepts dynamiques sur lesquels nous nous appuierons dans la suite du manuscrit. Par la suite, nous décrivons brièvement le contexte de ce travail du point de vue de la synchronisation, notamment de cellules excitables. Enfin, nous discutons le contexte applicatif potentiel de ces travaux, c’est-à-dire l'utilisation de systèmes photoniques dits « neuromimétiques » dans le but de traiter de l'information. Dans le chapitre 2, nous analysons tout d'abord du point de vue théorique et bibliographique le caractère excitable d'un laser à semiconducteur sous l'influence d'un forçage optique cohérent. Par la suite, nous détaillons nos travaux expérimentaux d'abord, puis numériques et théoriques, sur la réponse de ce système « neuromimétique » à des perturbations répétées dans le temps. Tandis que le modèle mathématique simplifié prévoit un comportement de type intégrateur en réponse a des perturbations répétées, nous montrons que le comportement est en fait souvent résonateur, ce qui confère à ce système la propriété étonnante d'émettre une impulsion seulement s'il reçoit deux perturbations séparées d'un intervalle de temps bien précis. Nous montrons également que ce système peut convertir des perturbations de différente intensité en une série d'impulsions toutes identiques mais dont le nombre dépend de l'intensité de la perturbation incidente. Dans le chapitre 3, nous analysons (de nouveau expérimentalement, puis numériquement et théoriquement) le comportement dynamique d'un réseau de lasers à semiconducteur couplés dans un régime de chaos lent-rapide. Nous nous basons sur une étude antérieure montrant qu'un seul de ces éléments peut présenter une dynamique neuromimétique (en particulier l'émission chaotique d'impulsions originant du phénomène de canard). De façon surprenante pour un système ayant un si grand nombre de degrés de liberté, nous observons une dynamique qui semble chaotique de basse dimension. Nous examinons l'impact des propriétés statistiques de la population considérée sur la dynamique et relions nos observations expérimentales et numériques à l'existence d'une variété critique calculable analytiquement pour le champ moyen et près duquel converge la dynamique grâce au caractère lent-rapide du système. Dans le chapitre 4 enfin, nous présentons une brève étude expérimentale de la réponse de cellules biologiques à des perturbations lumineuses. En effet, les techniques optogénétiques permettent de rendre des cellules (en particulier des neurones) sensibles à la lumière grâce au contrôle optique de l'ouverture et de la fermeture de canaux ioniques. Ainsi, après avoir étudié dans les chapitres précédents des systèmes optiques sur la base de considérations provenant de systèmes biologiques, nous amenons matériellement un système laser vers un système biologique. / Excitable systems are everywhere in Nature, and among them the neuron, which responds to an external stimulus with an all-or-none type of response, is often regarded as the most typical example. This excitability behaviour is clearly established as to be one of the underlying operating mechanisms of the nervous system and its analysis in model systems (being them mathematical of physical) can, from one hand, shed some light on the dynamics of neural networks, and from the other, open novel ways for a neuro-mimetic treatment of information. The work presented in this PhD thesis was realized in this perspective. In this dissertation we will consider systems based on semiconductor lasers both for modelling excitable systems or coupled neuromorphic networks and for controlling (in an optogenetic outlook) ionic channels that are involved in the emission of action potentials of neurons in mammals. During the first chapter, we will briefly present the dynamical concepts on which we will build our understanding for the rest of the manuscript. Thereafter, we will describe the context of this work from the point of view of synchronized systems, in particular excitable cells. Finally, we will discuss in this context the applications potential of this work, namely the possibility of using “neuromimetic” photonic systems as a was to treat information. In chapter 2 we will firstly analyse from a theoretical and bibliographical standpoint the excitable character of a laser with coherent injection. Later, we will firstly detail our results, firstly experimental and subsequently numerical and theoretical, on the response of this “neuromimetic” system to perturbations repeated in time. Whereas the simplified mathematical model envisions an integrator behaviour in response to repeated perturbations, we will show that the system often acts as a resonator, thus imparting the remarkable property of being able to emit a single pulse only if it receives two perturbations that are separated by a specific time interval. We will also illustrate how this system can convert perturbations of different intensity in a series of all identical pulses whose number depends on the intensity of the incoming perturbation. In the third chapter we will analyse, first experimentally and later numerically and theoretically, the dynamical behaviour of a network of coupled semiconductor lasers in a slow-fast chaotic regime. We will rely on a previous study documenting that a single such element can present a neuromimetic dynamics (in particular, the emission of chaotic pulses originating from a canard phenomenon). Surprisingly for a system having such a large number of degrees of freedom, we observe a dynamics which seems low dimensional chaotic. We will examine the impact of statistical properties of the selected population on the dynamics, and we will link our experimental and numerical observations to the existence of a slow manifold for the mean field, computable analytically, and towards whom the dynamics converges thanks to the slow-fact nature of the system. Finally, in chapter 4 we will present a short experimental study on the response of biological cells to light perturbations. Indeed, optogenetic techniques enables to render the cells (in particular neurons) sensitive to light due to the optical control of the opening and closing of ionic channels. Hence, after having studied in the previous chapters optical systems on the basis of observations derived from biological systems, we will physically transfer an optical system towards a biological one. Here we lay the groundwork of a photonic system which allows, with a moderate complexity, to realize cell measurements in response to spatially localized optical perturbations.