Tesis por compendio / [ES] La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más prevalente en el mundo y está asociada con una elevada morbilidad, mortalidad y costes sanitarios. A pesar de los avances en opciones de tratamiento farmacológico y terapia de ablación, el manejo de la FA todavía tiene margen de mejora. La imagen electrocardiográfica (ECGI) se ha destacado como un prometedor método no invasivo para evaluar la electrofisiología cardíaca y guiar las decisiones terapéuticas en casos de fibrilación auricular. No obstante, el ECGI se enfrenta a desafíos como la necesidad de resolver de manera precisa el denominado problema inverso de la electrocardiografía y de optimizar la calidad de las reconstrucciones de ECGI. Además, la integración del ECGI en los procesos clínicos rutinarios sigue siendo un reto, en gran medida debido a los costos que supone la necesidad de imágenes cardíacas. Por ello, los objetivos principales de esta tesis doctoral son impulsar la tecnología ECGI mediante la determinación de sus requisitos técnicos mínimos y la mejora de las metodologías existentes para obtener señales de ECGI precisas. Asimismo, buscamos evaluar la capacidad de ECGI para cuantificar de forma no invasiva la complejidad de la FA. Para lograr estos objetivos, se han llevado a cabo diversos estudios a lo largo de la tesis, desde el perfeccionamiento del ECGI hasta la evaluación de la FA utilizando esta tecnología. En primer lugar, se han estudiado los requisitos geométricos y de señal del problema inverso mediante el estudio de los efectos de la densidad de la malla del torso y la distribución de electrodos en la precisión del ECGI, lo que ha conducido a la identificación del número mínimo de nodos y su distribución en la malla del torso. Además, hemos identificado que para obtener señales de ECGI de alta calidad, es crucial la correcta disposición de los electrodos en la malla del torso reconstruido. Asimismo, se ha definido y evaluado una nueva metodología de ECGI sin necesidad de usar técnicas de imagen cardiaca. Para ello, hemos comparado métricas derivadas del ECGI calculadas con la geometría original del corazón de los pacientes con las métricas medidas en diferentes geometrías cardíacas. Nuestros resultados han mostrado que el ECGI sin necesidad de imágenes cardíacas es efectivo para la correcta cuantificación y localización de los patrones y zonas que mantienen la FA. En paralelo, hemos optimizado la regularización de Tikhonov de orden cero actual y la optimización de la curva L para el cálculo de las señales ECGI, investigando cómo el ruido eléctrico y las incertidumbres geométricas influyen en la regularización. A partir de ello, propusimos un nuevo criterio que realza la precisión de las soluciones de ECGI en escenarios con incertidumbre debido a condiciones de señal no ideales. En segundo lugar, en esta tesis doctoral, se han llevado a cabo múltiples análisis relativos a diferentes metodologías de procesado de señales y obtención métricas derivadas del ECGI con el fin de caracterizar mejor el sustrato cardíaco y la actividad reentrante en las señales de ECGI de pacientes con FA. Con el objetivo de obtener una comprensión más profunda de los mecanismos electrofisiológicos subyacentes a la FA, hemos establecido la estrategia de filtrado óptima para extraer patrones reentrantes específicos del paciente y métricas derivadas de señales ECGI. Además, hemos investigado la reproducibilidad de los mapas de reentradas derivados de las señales de ECGI y hemos encontrado su relación con el éxito de la ablación de venas pulmonares (PVI). Nuestros resultados han mostrado que una mayor reproducibilidad en los patrones reentrantes de FA detectados con ECGI está relacionada con el éxito de la PVI, creando una metodología para estratificar a los pacientes con FA antes de los procedimientos de ablación. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és l'arrítmia més prevalent al món i està associada amb una elevada morbiditat, mortalitat i costos sanitaris. Malgrat els avanços en opcions de tractament farmacològic i teràpies d'ablació, el maneig de la FA encara té marge de millora. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) s'ha destacat com un prometedor mètode no invasiu per a avaluar l'electrofisiologia cardíaca i guiar les decisions terapèutiques en casos de fibril·lació auricular. No obstant això, l'ECGI s'enfronta a desafiaments com la necessitat de resoldre de manera precisa el denominat problema invers de la electrocardiografia i d'optimitzar la qualitat de les reconstruccions de ECGI. A més, la integració del ECGI en els processos clínics rutinaris continua sent un repte, en gran manera a causa dels costos que suposa la necessitat d'imatges cardíaques. Per això, els objectius principals d'aquesta tesi doctoral són impulsar la tecnologia de l'ECGI mitjançant la determinació dels seus requisits tècnics mínims i la millora de les metodologies existents per obtenir senyals d'ECGI precises. A més, busquem avaluar la capacitat de l'ECGI per quantificar de forma no invasiva la complexitat de la FA. Per a aconseguir aquests objectius, s'han dut a terme diversos estudis al llarg de la tesi, des del perfeccionament de l'ECGI fins a l'avaluació de la FA utilitzant aquesta tecnologia. En primer lloc, hem estudiat els requisits geomètrics i de senyal del problema invers mitjançant l'estudi dels efectes de la densitat de la malla del tors i la distribució d'elèctrodes en la precisió de l'ECGI, el que ha conduït a la identificació del nombre mínim de nodes i la seva distribució en la malla del tors. A més, hem identificat que per obtindre senyals d'ECGI d'alta qualitat, és crucial la correcta disposició dels elèctrodes en la malla del tors reconstruïda. També s'ha definit i avaluat una nova metodologia d'ECGI sense necessitat d'utilitzar tècniques d'imatge cardíaca. Per a això, hem comparat mètriques derivades de l'ECGI calculades amb la geometria original del cor dels pacients amb les mètriques mesurades en diferents geometries cardíaques. Els nostres resultats han mostrat que l'ECGI sense necessitat d'imatges cardíaques és efectiu per a la correcta quantificació i localització dels patrons i zones que mantenen la FA. Paral·lelament, hem optimitzat la regularització de Tikhonov d'ordre zero actual i l'optimització de la corba L per al càlcul de les senyals d'ECGI, investigant com el soroll elèctric i les incerteses geomètriques influeixen en la regularització. Addicionalment, vam proposar un nou criteri que reforça la precisió de les solucions d'ECGI en escenaris amb incertesa degut a condicions de senyal no ideals. En segon lloc, en aquesta tesi doctoral, s'han dut a terme múltiples anàlisis relatius a diferents metodologies de processament de senyals i obtenció de mètriques derivades de l'ECGI amb l'objectiu de caracteritzar millor el substrat cardíac i l'activitat reentrant en les senyals d'ECGI de pacients amb FA. Amb l'objectiu d'obtindre una comprensió més profunda dels mecanismes electrofisiològics subjacents a la FA, hem establert l'estratègia de filtrat òptima per extreure patrons reentrants específics del pacient i mètriques derivades de senyals ECGI. A més, hem investigat la reproductibilitat dels mapes de reentrades derivats de les senyals d'ECGI i hem trobat la seva relació amb l'èxit de l'ablació de venes pulmonars (PVI). Els nostres resultats han mostrat que una major reproductibilitat en els patrons reentrants de FA detectats amb ECGI està relacionada amb l'èxit de la PVI, creant una metodologia per estratificar els pacients amb FA abans dels procediments d'ablació. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent arrhythmia in the world and is associated with significant morbidity, mortality, and healthcare costs. Despite advancements in pharmaceutical treatment alternatives and ablation therapy, AF management remains suboptimal. Electrocardiographic Imaging (ECGI) has emerged as a promising non-invasive method for assessing cardiac electrophysiology and guiding therapeutic decisions in atrial fibrillation. However, ECGI faces challenges in dealing with accurately resolving the ill-posed inverse problem of electrocardiography and optimizing the quality of ECGI reconstructions. Additionally, the integration of ECGI into clinical workflows is still a challenge that is hindered by the associated costs arising from the need for cardiac imaging. For this purpose, the main objectives of this PhD thesis are to advance ECGI technology by determining the minimal technical requirements and refining existing methodologies for acquiring accurate ECGI signals. In addition, we aim to assess the capacity of ECGI for noninvasively quantifying AF complexity. To fulfill these objectives, several studies were developed throughout the thesis, advancing from ECGI enhancement to AF evaluation using ECGI. Firstly, geometric and signal requirements of the inverse problem were addressed by studying the effects of torso mesh density and electrode distribution on ECGI accuracy, leading to the identification of the minimal number of nodes and their distribution on the torso mesh. Besides, we identified that the correct location of the electrodes on the reconstructed torso mesh is critical for the accurate ECGI signal obtention. Additionally, a new methodology of imageless ECGI was defined and assessed by comparing ECGI-derived drivers computed with the original heart geometry of the patients to the drivers measured in different heart geometries. Our results showed the ability of imageless ECGI to the correct quantification and location of atrial fibrillation drivers, validating the use of ECGI without the need for cardiac imaging. Also, the current state of-the-art zero-order Tikhonov regularization and L-curve optimization for computing ECGI signals were improved by investigating the impact of electrical noise and geometrical uncertainties on the regularization. We proposed a new criterion that enhances the accuracy and reliability of ECGI solutions in situations with uncertainty from unfavorable signal conditions. Secondly, in this PhD thesis, several analyses, signal processing methodologies, and ECGIderived metrics were investigated to better characterize the cardiac substrate and reentrant activity in ECGI signals from AF patients. With the objective of obtaining a deeper understanding of the electrophysiological mechanisms underlying AF, we established the optimal filtering strategy to extract patient-specific reentrant patterns and derived metrics in ECGI signals. Furthermore, we investigated the reproducibility of the obtained ECGI-reentrant maps and linked them to the success of PVI ablation. Our results showed that higher reproducibility on AF drivers detected with ECGI is linked with the success of PVI, creating a proof-of-concept mechanism for stratifying AF patients prior to ablation procedures. / This work was supported by: Instituto de Salud Carlos III, and Ministerio de Ciencia e Innovación (supported by FEDER Fondo Europeo de Desarrollo Regional DIDIMO PLEC2021- 007614, ESSENCE PID2020-119364RB-I00, and RYC2018- 024346B-750), EIT Health (Activity code SAVE-COR 220385, EIT Health is supported by EIT, a body of the European Union) and Generalitat Valenciana Conselleria d’Educació, Investigació, Cultura i Esport (ACIF/2020/265 and BEFPI/2021/062). / Molero Alabau, R. (2023). Estimation of Atrial Electrical Complexity during Atrial Fibrillation by Solving the Inverse Problem of Electrocardiography [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/199029 / Compendio

[ES] Cada año, cientos de miles de nuevos casos en todo el mundo son diagnosticados anualmente con fibrilación auricular, estimándose que aproximadamente 33.5 millones de personas viven con esta compleja enfermedad. Sin embargo, se hizo evidente que la fibrilación auricular es una enfermedad multifacética y progresiva. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de nuevos modelos experimentales que recapitulen este complejo mecanismo. Por esta razón, esta tesis ha navegado a través del intrincado panorama del remodelado de la fibrilación auricular desde un punto de vista electrofisiológico, estructural e inmunológico, utilizando un modelo in vitro de cardiomiocitos atriales derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC-aCM). El modelo demostró ser capaz de recapitular mecanismos de reentrada, así como remodelados genéticos correlacionados con cambios electrofisiológicos, estructurales e inmunológicos similares a los observados en pacientes con fibrilación auricular, demostrando su valor como modelo para estudiar los mecanismos de iniciación de la arritmia. Además, la tesis exploró enfoques optogenéticos innovadores para la perturbación del potencial de acción en hiPSC-aCM, demostrando su posible uso para la terminación de la arritmia. En conclusión, esta tesis de doctorado realiza una contribución significativa al desarrollo y prueba de un nuevo modelo in vitro de fibrilación auricular en atrios humanos, proporcionando una base sólida para futuras mejoras en los objetivos terapéuticos y medicamentos. / [CA] Cada any, centenars de milers de nous casos a tot el món són diagnosticats anualment amb fibrilació auricular, estimantse que aproximadament 33.5 milions de persones viuen amb aquesta complexa malaltia. No obstant això, es va fer evident que la fibril·lació auricular és una malaltia multifacètica i progressiva. Per tant, es requereix el desenvolupament de nous models experimentals que recapitulen aquest complex mecanisme. Per aquesta raó, aquesta tesi ha navegat a través del intrincat panorama del remodelat de la fibrilació auricular des d'un punt de vista electrofisiològic, estructural i immunològic, utilitzant un model in vitro de cardiomiòcits atrials derivats de cèlules mare pluripotents induïdes humanes (hiPSC-aCM). El model va demostrar ser capaç de recapitular mecanismes de reentrada, així com remodelats genètics correlacionats amb canvis electrofisiològics, estructurals i immunològics similars als observats en pacients amb fibril·lació auricular, demostrant el seu valor com a model per estudiar els mecanismes d'iniciació de l'arítmia. A més, la tesi va explorar enfocs optogenètics innovadors per a la pertorbació del potencial d'acció en hiPSC-aCM, demostrant el seu possible ús per a la terminació de l'arítmia. En conclusió, aquesta tesi de doctorat realitza una contribució significativa al desenvolupament i prova d'un nou model in vitro de fibril·lació auricular en atris humans, proporcionant una base sòlida per a futures millores en els objectius terapèutics i medicaments. / [EN] Each year hundreds of thousands of new cases worldwide are annually diagnosed with atrial fibrillation (AF), estimating that approximately 33.5 million of people worldwide live with this complex disease. However, it became clear that AF is not only a prevalent cardiac arrhythmia but also a multifaceted and progressive one. Thus, the development of new experimental models that recapitulate this complex mechanism is required. For this reason, this thesis has navigated through the intricate landscape of AF remodeling under an electrophysiological, structural and immunological point of view using an in vitro model of human induced pluripotent stem cell-derived atrial cardiomyocytes (hiPSC-aCM). The model showed to be able to recapitulate re-entry mechanisms as well as genetic remodeling correlated to electrophysiological, structural and immunological changes similar to those observed in AF patients, demonstrating its value as model for studying initiation arrhythmia mechanisms. Furthermore, the thesis explored innovative optogenetic approaches for action potential perturbation in hiPSC-aCM, demonstrating their possible use for arrhythmia termination. In conclusion, this PhD thesis makes a significant contribution to the development and testing of a new human atrial in vitro model of AF, providing a strong basis for future improvements of therapeutic target and drugs. / Casini, M. (2024). The use of human induced pluripotent stem cell-derived atrial cardiomyocytes for studying arrhythmia mechanisms [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/204142

Ziel der Studie war es, den Einfluss des Geschlechts auf die Klinik, die medikamentöse Therapie und den Gebrauch von Interventionen bei Patienten mit terminaler dilatativer Kardiomyopathie (DCM) nach Vorstellung zur Herztransplantation zu untersuchen. Es wurden 702 konsekutive DCM-Patienten (110 Frauen, 592 Männer) rekrutiert, die sich am Deutschen Herzzentrum Berlin zur Herztransplatation vorstellten und während eines Zeitraumes von im Mittel 4,3 Jahren beobachtet wurden. Die Diagnose DCM wurde durch Herzkatheter bestätigt. Etwa 300 Variablen zu Basisparametern, medikamentöser Therapie, Interventionen und Outcome wurden pro Patient analysiert. Der kombinierte Endpunkt wurde als das Auftreten eines von drei Ereignissen definiert: Tod auf der Warteliste, Herztransplantation oder Implantation eines Assist-Device. Die Ereignisanalyse wurde mittels multivariater Regression und Kaplan-Meier-Statistik durchgeführt. Bei Erstvorstellung zeigten Frauen und Männer keine Unterschiede in Alter, LVEF und LVEDD (% der Norm, für Alter und BSA korrigiert), aber bei Symptomatik, RVEF, linksatrialem Durchmesser, Vorhofflimmern und Beta1-Autoantikörpern. Frauen wurden signifikant früher transplantiert als Männer (112,3 +/- 117,5 vs. 340,7 +/- 332,1 Tage auf der Warteliste; p = 0,0001). Stärkste unabhängige Prädiktoren für Ereignisse bei beiden Geschlechtern waren korrigierter LVEDD und RVEF. Bei Frauen erhöhte Vorhofflimmern das Ereignisrisiko 3fach (2,905; CI: 1,406 - 6,001), wohingegen das Outcome bei Männern durch Vorhofflimmern nicht beinflusst wurde. Alter bei Erstvorstellung, Belastungsdyspnoe und Immunadsorption waren zusätzliche Prädiktoren bei Männern. Zusammenfassung: Geschlechterunterschiede bei klinischen Basisparametern können Behandlung und Outcome von DCM-Patienten beeinflussen. Vorhofflimmern ist bei männlichen Patienten nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert, bewirkt jedoch eine 3fache Erhöhung des Ereignisrisikos bei weiblichen Patienten. / The goal of this study was to determine the influence of gender on clinical parameters, on medical treatment and use of interventions in patients with end-stage dilated cardiomyopathy (DCM) presenting for heart transplantation. We enrolled 702 consecutive patients (592 men and 110 women) with DCM who presented at the German Heart Institute Berlin for heart transplantation and were followed for an average time of 4.3 years. Diagnosis of DCM was confirmed by cardiac catheterization. About 300 variables of baseline characteristics, medical treatment, interventions, and outcome per patient were analysed. The combined end point was defined as the occurrence of one of three events: death on the waiting list, heart transplantation or cardiac assist device implantation and was analyzed by multivariate regression and Kaplan- Meier-statistics. At presentation women and men did not differ in age, LVEF and LVEDD (% of normal, corrected for age and BSA) but in symptoms, RVEF, left atrial size, atrial fibrillation, and beta-adreno-receptor auto-antibodies. Women were transplanted significantly earlier than men (mean 112.3+/-117.5 vs 340.7+/- 332.1 days on the waiting list; p value 0.0001). Strongest independent predictors for events in both sexes were corrected LVEDD and RVEF. In women, AF increased the risk for events 3fold (2,905; CI: 1.406 – 6.001) whereas in men AF did not predict outcome. Age at first presentation, dyspnoea, and immunoadsorption were additional predictors in men. In patients with DCM, gender differences in baseline characteristics may influence management and outcome. Atrial fibrillation is not associated with a poorer outcome in men but threefold increases the risk in women.

Le gène SCN5A encode la sous-unité principale du canal sodique cardiaque (Nav1.5). Ce canal est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action cardiaque. Un dysfonctionnement de ce canal peut causer le syndrome du QT long de type 3 (LQT3) et la fibrillation auriculaire (AF). Les patients atteints du LQT3 sont à risques de développer des arythmies létales, particulièrement des torsades de pointes qui peuvent causer le syndrome de mort subite du nourrisson (SIDS). Objectifs : Le but de cette étude est de caractériser les propriétés biophysiques de trois mutations sur le gène SCN5A : Y1767C, S1333Y et K1493R. Ces trois mutations ont respectivement été retrouvées chez un patient souffrant du LQT3, chez un patient mort du SIDS et la dernière mutation chez un patient souffrant d'AF. Méthodes : Des cellules tsA 201 ont été transfectées avec le gène codant pour le canal sauvage et les gènes codant pour les canaux mutés. Par la suite, leurs caractéristiques biophysiques ont été étudiées par la méthode du patch-clamp en configuration cellule entière. Résultats : La mutation Y1767C est située dans le segment 6 du domaine IV (DIVS6). Cette mutation sur le canal produit un courant persistant et un courant de fenêtre augmenté, ces résultats expliquent les phénotypes cliniques des patients affectés de cette mutation. La ranolazine, un nouveau bloqueur des canaux Na+, peut bloquer efficacement le courant Na+ persistant et réduire le courant de fenêtre. Ces canaux mutés montrent aussi une augmentation de l'inhibition fréquence-dépendante ainsi qu'une réactivation lente. La mutation S1333Y est situé sur la boucle S4 et S5 du domaine III. L'étude fonctionnelle de ce canal montre un gain de fonction : un courant Na+ persistant et une augmentation du courant de fenêtre provoquée par un déplacement de -8 mV de l'activation et de +7mV de l'inactivation. La mutation K1493R est située sur la boucle entre les domaines III-IV. Cette mutation provoque un déplacement vers des potentiels plus dépolarisés de l'inactivation est entraîne une augmentation du courant de fenêtre. Conclusion : Les manifestations cliniques observées chez les patients sont probablement dues aux changements des propriétés biophysiques provoqués par les trois mutations sur Nav1.5 rapportées dans cette étude. Nous concluons donc que (1) Y1767C est une mutation provoquant le LQT3. L'effet observé par la ranolazine sur cette mutation (la ranolazine agit probablement comme un bloqueur des canaux ouverts) nous donne de nouveaux indices pour le traitement des patients porteurs de cette mutation. (2) La mort subite du nourrisson observé est probablement lié à un syndrome LQT3 associé à la mutation S1333Y. (3) La mutation K1493R provoque de la fibrillation auriculaire causée par une hyperexcitabilité des cardiomyocytes.

BACKGROUND:Anticoagulation with vitamin K antagonists such as warfarin has historically been used for the long term management of patients with thromboembolic disease. However, these agents have a slow onset of action which requires bridging therapy with heparin and its analogues, which are available only in parenteral route. To overcome these limitations, new oral anticoagulants such as factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitors have been developed. The aim of this article is to systematically review the phase 3 clinical trials of new oral anticoagulants in common medical conditions.METHODS:We searched PubMed (Medline) from January 2007 to February 2013 using "Oral anticoagulants", "New oral anticoagulants", "Randomized controlled trial", "Novel anticoagulants", "Apixaban", "Rivaroxaban", "Edoxaban", "Dabigatran etexilate", "Dabigatran" and a combination of the above terms. The available evidence from the phase 3 RCTs was summarized on the basis of individual drug and the medical conditions categorized into "atrial fibrillation", "acute coronary syndrome", "orthopedic surgery", "venous thromboembolism" and "medically ill patients".RESULTS:Apixaban, rivaroxaban and dabigatran have been found to be either non-inferior or superior to enoxaparin in prophylaxis of venous thromboembolism in knee and hip replacement with similar bleeding risk, superior to warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation with significant reduction in the risk of major bleeding, non-inferior to aspirin for reducing cardiovascular death and stroke in acute coronary syndrome with significant increase in the risk of major bleed. Rivaroxaban and dabigatran are also superior to the conventional agents in the management of symptomatic venous thromboembolism. However, compared to enoxaparin, apixaban and rivaroxaban use lead to significantly increased bleeding risk in medically ill patients. Additional studies evaluating the specific reversal agents of these new drugs for the management of life-threatening bleeding or other adverse effects are necessary.CONCLUSION:Considering their pharmacological properties, their efficacy and bleeding complications, the new oral agents offer a net favourable clinical profile in orthopedic surgery, atrial fibrillation, acute coronary syndrome and increase the risk of bleeding in critically ill patients. Further studies are necessary to determine the long term safety and to identify the specific reversal agents of these new drugs.

Einleitung: Die zirkumferentielle Pulmonalvenenablation (CPVA) hat sich in den letzten Jahren als effektive Therapie bei Vorhofflimmern etabliert. Die Initiierung eines CPVA-Programms bleibt jedoch aufgrund der Komplexität der Prozedur und des Risikos lebensgefährlicher Komplikationen eine Herausforderung. Das Ziel dieser prospektiven Studie war es, die Effizienz und Sicherheit eines neuetablierten CPVA-Programms an einem medizinischen Zentrum mit zuvor wenig erfahrenen Untersuchern zu evaluieren.  Methoden und Ergebnisse: Zwischen 2006 und 2011 wurden 331 Patienten mit paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern konsekutiv der zirkumferentiellen Pulmonalvenenablation zugeführt und unterzogen sich insgesamt 500 Prozeduren. Das mittlere Follow-Up betrug 648 ± 315 Tage. Die zunehmende Ablationspraxis führte neben der Prozessoptimierung zu einer deutlichen Reduzierung schwerwiegender Komplikationen. Prozedurdauer und Komplikationsrate erreichten nach 100 Ablationen ein stabiles und im Lichte der internationalen Literatur adäquates Niveau. Die Inzidenz schwerwiegender Komplikationen verringerte sich auf 1,3 - 1,9%. Insgesamt betrug der Anteil schwerwiegender Komplikationen 4%. Der Tod trat nicht auf. Keine der aufgetretenen Komplikationen führte zu einer permanenten Gesundheitsbeeinträchtigung der Patienten. Die Erfolgsraten waren seit Beginn des Programms auf einem konstanten Niveau und vergleichbar mit in der Literatur beschriebenen Werten.  Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie zeigt, dass es gelingt, ein CPVA-Programm mit zuvor wenig erfahrenen Untersuchern effizient zu etablieren. Die Daten zeigen jedoch auch, dass mit einer erhöhten Komplikationsrate in der frühen Etablierungsphase zu rechnen ist. Nach 1,6 ± 0,7 Ablationen und einer Nachbeobachtung von einem Jahr waren 81,3% (266 / 327) der Patienten frei von symptomatischem Vorhofflimmern. Die Reablation ist eine wichtige Maßnahme, um die Erfolgsrate nachhaltig zu verbessern. Die Studie identifizierte Frührezidive innerhalb der Blanking-Periode und einen vergrößerten linken Vorhof als unabhängige Prädiktoren für die Rekurrenz von symptomatischem Vorhofflimmern.  Vor dem Hintergrund des steigenden Bedarfs an effektiven Therapien zur Behandlung von Vorhofflimmern sind die Ergebnisse dieser Studie hilfreich, um weitere CPVA-Programme zu planen und zu etablieren.

No description available.

Cardiac arrhythmias are caused by a disruption of the normal initiation or propagation of electrical impulses in the heart. Hundreds of mutations in genes encoding ion channels or ion channel regulatory proteins are linked to congenital arrhythmia syndromes that increase the risk for sudden cardiac death. This dissertation focuses on how mutations in a gene (KCNQ1) that encodes a voltage-gated K+ ion channel (Kv7.1) can disrupt proper channel function and lead to abnormal repolarization of atrial and ventricular cardiomyocytes. In the heart, Kv7.1 coassembles with a regulatory protein to conduct the slowly activating delayed rectifier K+ current (IKs). Loss-of-function KCNQ1 mutations are linked to type 1 long QT syndrome (LQT1), and typically decrease IKs, which can lead to ventricular action potential (AP) prolongation. In patients, LQT1 is often characterized by an abnormally long corrected QT (QTc) interval on an electrocardiogram (ECG), and increases the risk for polymorphic ventricular tachycardias. KCNQ1 mutations are also linked to atrial fibrillation (AF), but cause a gain-of-function phenotype that increases IKs. Surprisingly, patients diagnosed with both LQT1 and AF are increasingly identified as genotype positive for a KCNQ1 mutation. The first aim of this dissertation was to determine a unique functional phenotype of KCNQ1 mutations linked to both arrhythmia syndromes by functional analyses via the whole-cell patch clamp technique in HEK293 cells. A proportion of patients with LQT1-linked KCNQ1 mutations do not have abnormal QTc prolongation known as latent LQT1. Interestingly, exercise can reveal abnormal QTc prolongation in these patients. During exercise, beta-adrenergic activation stimulates PKA to phosphorylate Kv7.1, causing an increase in IKs to prevent ventricular AP prolongation. Therefore, the second aim of this dissertation was to determine a molecular mechanism of latent LQT1 through functional analyses in HEK293 cells while incorporating pharmacological and phosphomimetic approaches to study PKA regulation of mutant Kv7.1 channels. The findings in this dissertation provide new insight into how KCNQ1 mutations disrupt the function of Kv7.1 in a basal condition or during beta-adrenergic activation. Also, this dissertation suggests these approaches will improve patient management by identifying mutation specific risk factors for patients with KCNQ1 mutations.

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia seen in clinical practice. In cardiac surgery, one-third of the patients experience episodes of AF during the first postoperative days (postoperative AF), and patients with preoperative AF (concomitant AF) can be offered ablation procedures in conjunction with surgery, in order to restore ordinary sinus rhythm (SR). The aim of this work was to study the relation between postoperative AF and inflammation; the long-term consequences of postoperative AF on mortality and late arrhythmia; and atrial function after concomitant surgical ablation for AF. In 524 open-heart surgery patients, C-reactive protein (CRP) serum concentrations were measured before and on the third day after surgery. There was no correlation between levels of CRP and the development of postoperative AF. All 1,419 patients with no history of AF, undergoing primary aortocoronary bypass surgery (CABG) in the years 1997–2000 were followed up after 8.0 years. The mortality rate was 191 deaths/1,000 patients (19.1%) in patients with no AF and 140 deaths/419 patients (33.4%) in patients with postoperative AF. Postoperative AF was an age-independent risk factor for late mortality, with a hazard ratio (HR) of 1.56 (95% CI 1.23–1.98). Postoperative AF patients had a more than doubled risk of death due to cerebral ischaemia, myocardial infarction, sudden death, and heart failure compared with patients without AF. All 571 consecutive patients undergoing primary CABG during the years 1999–2000 were followed-up after 6 years. Questionnaires were obtained from 91.6% of surviving patients and an electrocardiogram (ECG) from 88.3% of all patients. In postoperative AF patients, 14.1% had AF at follow-up, compared with 2.8% of patients with no AF at surgery (p<.001). An episode of postoperative AF was found to be an independent risk factor for development of late AF, with an adjusted risk ratio (RR) of 3.11 (95% CI 1.41–6.87). Epicardial microwave ablation was performed in 20 open-heart surgery patients with concomitant AF. Transthoracic echocardiography was performed preoperatively and at 6 months postoperatively. At 12 months postoperatively 14/19 patients (74%) were in SR with no anti-arrhythmic drugs. All patients in SR had preserved left and right atrial filling waves (A-waves) and Tissue velocity echocardiography (TVE) showed preserved atrial wall velocities and atrial strain. In conclusion, postoperative AF is an independent risk factor for late mortality and later development of AF. There is no correlation between the inflammatory marker CRP and postoperative AF. Epicardial microwave ablation of concomitant AF results in SR in the majority of patients and seems to preserve atrial mechanical function.

Background The prevalence and incidence of stroke are known to increase with age, which, combined with demographic change, means that very old patients with stroke are a growing patient group. Risk factors for incident stroke among very old people have not been widely investigated. The impact of depression on mortality in very old people who have had a stroke also remains unclear.  The aim of this thesis was to investigate the risk factors for incident stroke, the epidemiology of stroke and depression, and the consequences of having had a stroke regarding the risk of depression and mortality among very old people. Methods A randomly selected half of 85-, all 90-, and all ≥95-year-olds in certain municipalities in Västerbotten County, Sweden, and Pohjanmaa County, Finland were targeted in a population-based cohort study from 2000-2012. The 65-, 70-, 75-, and 80-year-olds in all the rural and random samples from the urban municipalities in the same counties were furthermore targeted in a survey in 2010. In the cohort study patients were assessed in their homes, by means of the 15-item Geriatric Depression Scale (GDS-15) and other assessment scales, as well as blood pressure measurements, several physical tests, and a review of medical diagnoses appearing in the medical charts. Incident stroke data were collected from medical charts guided by hospital registry records, cause of death records, and reassessments after 5 years. Depression was defined as a GDS-15 score ≥5. A clinical definition of all depressive disorders, based on assessment scale scores and review of medical charts was also used. A specialist in geriatric medicine evaluated the diagnoses. The survey included yes/no questions about stroke and depression status, and the 4-item Geriatric Depression Scale. Associations with mortality and incident stroke were tested using Cox proportional-hazard models.  Results In the ≥85-year-olds examined in 2005-2007 (n=601), the stroke prevalence was 21.5%, the prevalence of all depressive disorders was 37.8% and stroke was independently associated with depressive disorders (odds ratio 1.644, p=0.038). The prevalence of depression according to GDS-15 scores was 43.2% in people with stroke compared with 25.0% in people without stroke (p=0.001). However, in ≥85-year-olds examined in Sweden from 2000-2012 (n=955), from all past data collections in the study, depression was not independently associated with incident stroke.  In ≥65-year-olds who responded to a survey in 2010 (n=6098), the stroke prevalence rose with age from 4.7% among the 65- to 11.6% among the 80-year-olds (p<0.001). The prevalence of depression rose from 11.0% among the 65- to 18.1% among the 80-year-olds (p<0.001). In the group with stroke, depression was independently associated with dependence in personal activities of daily living and having a life crisis the preceding year, while in the non-stroke group, depression was independently associated with several additional demographic, social and health factors. In ≥85-year-olds examined in 2005-2007 with valid GDS-15 tests (n=452), having had a stroke was associated with increased 5-year mortality [hazard ratio (HR) 1.53, 95% confidence interval (CI) 1.15-2.03]. Having had a stroke and depression was associated with increased 5-year mortality compared with having only stroke (HR 1.90, 95% CI 1.15-3.13), having only depression (HR 1.59, 95% CI 1.03-2.45), and compared with having neither stroke nor depression (HR 2.50, 95% CI 1.69-3.69). Having only stroke without a depression did not increase mortality compared with having neither stroke nor depression. In ≥85-year-olds examined in Sweden from 2000-2012 (n=955), from all past data collections in the study, the stroke incidence was 33.8/1000 person-years during a mean follow-up period of about three years. In a comprehensive multivariate model, atrial fibrillation (HR 1.85, 95% CI 1.07–3.19) and higher systolic blood pressure (SBP; HR 1.19, 95% CI 1.08–1.30 per 10-mmHg increase) were associated with incident stroke overall. In additional multivariate models, diastolic blood pressure (DBP) ≥90 mmHg (HR 2.45, 95% CI 1.47–4.08) and SBP ≥160 mmHg (v. <140 mmHg; HR 2.80, 95% CI 1.53–5.14) were associated with incident stroke. Conclusion The prevalence of both stroke and depression increased with age, and rates were especially high among very old people. Having had a stroke was independently associated with a higher prevalence of depression among very old people, however, depression was not independently associated with a higher incidence of stroke. Having had a stroke was associated with increased all-cause mortality among very old people, but only among those who were also depressed. High SBP (≥160 mmHg), DBP (≥90 mmHg) and atrial fibrillation were the only consistent independent risk factors for incident stroke among very old people. / I västvärlden inklusive Sverige så ökar gruppen av människor som uppnår åldern 80 år eller äldre. Människorna som uppnår denna mycket höga ålder har en hög förekomst av kardiovaskulära riskfaktorer, har ofta flera samtidiga sjukdomar och ofta funktionsnedsättningar. Medicinska behandlingsåtgärder är ofta mindre effektiva och förknippade med biverkningar i åldersgruppen. Stroke är en sjukdom som beror på skada av hjärnvävnad till följd av minskad blodtillhörsel till delar av hjärnan. Det är känt att såväl förekomsten av och insjuknandet i stroke ökar med stigande ålder. Den som drabbas av stroke löper risk att få en bestående funktionsnedsättning och att dö i förtid. En vanlig komplikation efter att ha drabbats av stroke är nedstämdhet eller depression. Vetenskapliga studier om stroke har tidigare negligerat mycket gamla människor, vilket i takt med den pågående demografiska utvecklingen framstått som allt mer orimligt. Det är ej helt klarlagt vilka riskfaktorer som leder till att insjukna med stroke i mycket hög ålder. Överdödligheten förknippad med att drabbas av depression efter stroke är också oklar i åldersgruppen. Det är också oklart vad som skiljer depression efter stroke från depression bland den övriga befolkningen av åldrade människor. Den populations-baserade kohortstudien GErontologisk Regional DAtabas (GERDA) inleddes år 2000 för att kartlägga faktorer förknippade med gott åldrande bland mycket gamla människor. Hälften av 85-åringarna, alla 90-åringar och alla ≥95-åringar i utvalda kommuner i Västerbotten erbjöds att delta i studien. Därefter har återbesök hos tidigare deltagare i sina nya åldersgrupper och rekrytering av nya deltagare genomförts vart femte år. Studien utvidgades med utvalda kommuner i Österbotten, Finland vid den första femårsuppföljningen. Datainsamlingen i studien bestod av demografiska frågor, skattningsskalor, blodtrycksmätning och kognitiva test genomförda vid ett hembesök i deltagarens hem, samt genomgång av journalhandlingar. År 2010 skickades även en enkät ut till 65-, 70-, 75- och 80-åringar i alla kommuner i Västerbotten och Österbotten. Enkäten innehöll frågor om demografi, hälsa, sjukdomar och intressen. Bland deltagarna i kohortstudien bestämdes förekomsten av tidigare stroke baserat på genomgång av journaluppgifter och uppgifter från hembesöken. Förekomsten av depression bestämdes baserat på poängsättning från en validerad skattningsskala för depression, samt baserat på en sammanvägning av journaluppgifter och skattningsskalor. En specialist i geriatrik fattade det slutliga beslutet om diagnoser. Insjuknande i stroke bestämdes baserat på journalgenomgång av individer med stroke-relaterade diagnoskoder i sjukhusregistret, i dödsorsaksregistret eller uppgift om stroke vid femårsuppföljningen i studien. Bland deltagarna i enkätstudien bestämdes förekomsten av tidigare stroke baserat på självrapportering, och förekomsten av depression bestämdes baserat på en sammanvägning av självrapportering och en skattningsskala för depression.  Förekomsten av stroke i enkätstudien steg med ålder, från 4.7% bland 65-åringar till 11.6% bland 80-åringar. Förekomsten av stroke var omkring 20% bland ≥85-åringar, med minimal variation mellan 85-, 90- och ≥95-åringar. Förekomsten av depression var högre bland dem med stroke jämfört med de övriga deltagarna, både gällande den sammavägda diagnosen och baserat endast på poängsättning. Stroke och sömnproblem var oberoende associerade med depression. Bland ≥65-åringar i enkätstudien var funktionsnedsättning och genomgången livskris associerade med depression hos dem med en tidigare stroke. Bland deltagare utan stroke var ett antal ytterligare externa faktorer, inklusive subjektiv upplevelse av dålig ekonomi och att inte ha någon att anförtro sig till, associerade med depression. Både stroke och depression var associerade med ökad dödlighet bland ≥85-åringar. De med stroke utan depression hade en dödlighet i linje med normalbefolkningen utan stroke eller depression. Förekomsten av samtidig stroke och depression var associerad med högre dödlighet än normalbefolkningen, jämfört med dem med enbart stroke eller enbart depression. Högt systoliskt blodtryck (≥160 mmHg), högt diastoliskt blodtryck (≥90 mmHg) och förmaksflimmer var oberoende riskfaktorer för att insjukna i stroke bland ≥85-åringarna. Sambandet mellan blodtryck och strokerisk försvagades ej hos människor med kognitiv eller funktionell nedsättning. Tidigare stroke, hjärtsvikt, kognitiv nedsättning, näringsbrist, depressiva symtom och låg gånghastighet var också associerade med att insjukna i stroke, men ej oberoende av varandra. Sammanfattningsvis så stiger förekomsten av stroke med åldern och är särskilt hög bland mycket gamla människor. Depression är betydligt vanligare hos mycket gamla människor med stroke, även justerat för störningsfaktorer. Depression är främst associerat med funktions-nedsättning hos människor med stroke, men med ett större antal externa faktorer hos människor utan stroke. Mycket gamla människor med stroke har särskilt hög dödlighet om de samtidigt är deprimerade, men en dödlighet i linje med normalbefolkningen om de inte är deprimerade. Högt systoliskt och diastoliskt blodtryck samt förmaksflimmer är viktiga och behandlingsbara orsaker till att drabbas av stroke i mycket hög ålder.