Submitted by Fabiana Gonçalves Pinto (benf@ndc.uff.br) on 2015-12-14T13:43:05Z No. of bitstreams: 1 Maria Cecilia Pereira Bosa.pdf: 2708979 bytes, checksum: 3b6806151684db7e144dbe27a092377c (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-14T13:43:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maria Cecilia Pereira Bosa.pdf: 2708979 bytes, checksum: 3b6806151684db7e144dbe27a092377c (MD5) Previous issue date: 2012 / Mestrado Profissional em Enfermagem Assistencial / Trata-se de uma pesquisa desenvolvida no Programa de Mestrado Profissional de Enfermagem Assistencial da Escola de Enfermagem Aurora Afonso Costa – EEAAC, da Universidade Federal Fluminense – UFF. Estudo não experimental, observacional, tipo caso controle com abordagem quantitativa para análise da ocorrência dos desfechos tromboembólicos e hemorrágicos de pacientes cardiopatas portadores fibrilação atrial crônica em uso de varfarina sódica, acompanhados no ambulatório de anticoagulação oral do Instituto Nacional de Cardiologia no município do Rio de Janeiro. Objetivo geral: avaliar o efeito das intervenções de enfermagem na adequação do Coeficiente Internacional Normatizado (INR) alvo, segundo variáveis demográficas e clínicas relacionadas ao uso da terapia de anticoagulação oral (TAO). Objetivos específicos: identificar eventos trombóticos ou hemorrágicos; correlacionar possíveis intercorrências clínicas a fatores como adesão e compreensão ao tratamento; analisar a o processo do conhecimento e aprendizado do paciente através das orientações contidas na cartilha de anticoagulação oral. Método: caso controle amostra não probabilística de conveniência limitada ao recorte temporal de seis meses a partir da segunda consulta no período de agosto de 2011 a fevereiro de 2012, após Consentimento Informado (CI), através entrevistas individuais e consulta ao banco de dados do referido ambulatório. O projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Cardiologia do Ministério da Saúde e aprovado em 09/08/2011 sob n° 0341/21-06-2011. O tratamento dos dados estará baseado em estatística descritiva e cálculo de risco relativo. O ambulatório de Anticoagulação Oral (ACO) desta Instituição tem como proposta minimizar estas intercorrências clínicas através de acompanhamento específico deste paciente. Utilizando um Protocolo criado e Normatizado por equipe interdisciplinar da Instituição (Anexo II), que permeia o fluxo do atendimento e as intervenções. Principais resultados, e conclusão A pesquisa deverá contribuir com a prática da enfermagem dirigida a estes clientes, fornecendo subsídios teóricos científicos para a assistência de enfermagem, de modo a delinear as ações de avaliação e do cuidado de enfermagem, numa prática de cuidado singular, diferenciado e humanizado. Vislumbrando a minimização dos agravos decorrentes da TAO / Non-observational study, experimental, prospective cohort type with quantitative approach to analysis of occurrence of hemorrhagic and thromboembolic events outcomes of cardiopatas patients with chronic atrial fibrillation in use of warfarin, accompanied in oral anticoagulation clinic of the National Institute of Cardiology in the municipality of Rio de Janeiro. General Purpose: evaluate the impact of nursing Consultation guidelines regarding the occurrence of hemorrhagic or thrombotic effects, according to demographic and clinical variables related to the use of oral anticoagulation therapy (TAO), through the International Standardised coefficient evaluation (INR). Specific objectives: identify the association between the presence of complications by use of TAO to possible factors such as membership and understanding to treatment; evaluate effectiveness of nursing interventions through an educational process in the construction of knowledge and leaINRng from patient and in TAO. Method: prospective cohort of non-probability convenience sample limited to temporal clipping of six months from the second query in the period August 2011 to January 2012, after informed consent (CI), through individual interviews and database query of that clinic. The project was submitted to the Committee of ethics in research of the National Institute of Cardiology of the Ministry of health passed in 8/9/2011 under n° 0341/6/21/2011. The data controller is based on descriptive statistics and calculation of relative risk. The ambulatory Oral Anticoagulation (ACO) this institution has as a proposal to minimize these uneventful clinics through specific monitoring of the patient. Using a protocol created and Regulated by an interdisciplinary team of the institution (Annex II), which permeates the flow of care and interventions. The research should help with the practice of nursing addressed to these clients, providing theoretical grants for scientific nursing assistance, so as to delineate the actions of assessment and nursing care, in a singular, differentiated care practice and humanized. Envisioning the minimisation of grievances arising from the TAO

Abstract The incidence of sudden cardiac death (SCDs) in the western countries is 50 – 100 in a population of 100,000. The most common disease causing SCDs is coronary heart disease. A large proportion of the victims are unaware of the underlying cardiac disease or only mildly symptomatic. Many SCDs could be prevented with therapies targeted to the underlying cardiac disease and with implantable cardioverter defibrillators. However, current protocols identify only patients at highest risk and only a minority of SCDs occur in this group. Thus, markers for identifying subjects at risk for SCD are needed. The aim of this thesis was to study the roles of abnormalities in the electrocardiogram (ECG), obesity, and diabetes in SCD risk stratification. The prevalence and prognostic significance of the location of QRS transition zone (the chest lead in the ECG in which R wave amplitude ≥ S wave amplitude) and abnormal P terminal force in lead V1 of the ECG were assessed. In addition, the value of ECG abnormalities in SCD risk stratification in subjects with different relative weights were studied. These topics were assessed in a cohort of 10,000 middle-aged Finnish subjects followed over 30 years from national registers. Delayed QRS transition (occurring at V4 or leftwards) occurred in 16.4% of subjects and a markedly delayed QRS transition (at V5 or leftwards) occurred in 1.3% of subjects. Delayed QRS transition was associated with an increased risk of death and SCD and the risk of SCD was over 1.5-fold among those with markedly delayed QRS transition. An abnormal PTF (≥ 0.04mm∙s) was present in 4.8% of subjects and a markedly abnormal PTF (≥ 0.06mm∙s) in 1.2% of subjects. A markedly abnormal PTF was associated with an almost 2-fold risk of death and atrial fibrillation, but it did not predict SCDs. Both obesity and diabetes were associated with an increased risk of SCD, but the proportion of SCDs of all cardiac deaths did not increase in subjects with either of these conditions. ECG abnormalities provided most value in SCD risk stratification among normal weight subjects with a low level of risk factors. Overall, these studies provide information on the predictive value of some ECG risk markers and cardiovascular risk factors. However, the definite role of these risk markers in predicting the risk of SCD in general population at an individual level remains indecisive. / Tiivistelmä Sydänperäisten äkkikuolemien ilmaantuvuus länsimaissa on 50 – 100 tapausta 100000 ihmisen väestössä vuodessa. Suurin osa näistä kuolemista kohdistuu henkilöihin, joilla ei ole todettu sydänsairautta tai jotka ovat vähäoireisia. Yleisin sydänperäisen äkkikuoleman taustasairaus on sepelvaltimotauti. Näitä kuolemia voidaan ehkäistä sydänsairauksien hoidolla ja rytmihäiriötahdistimilla, mutta vain suurimman riskin potilaat tunnistetaan nykymenetelmin. Toimivia riskimarkkereita tarvitaan, jotta lisää potilaita saataisiin prevention piiriin. Tämän tutkimuksen tavoite oli tutkia 12-kytkentäisestä EKG:sta määritettävien QRS-transitioalueen (rintakytkentä, jossa R-aallon amplitudi ≥ S-aallon amplitudi) ja poikkeavan P terminal forcen (PTF) yleisyyttä ja yhteyttä sydänperäisiin äkkikuolemiin. Lisäksi tavoitteena oli tutkia lihavuuden ja diabeteksen vaikutusta sydänperäisen äkkikuoleman riskiin ja EKG-muutosten ennustearvoa eri painoisilla henkilöillä sydänperäisen äkkikuoleman riskiarviossa. Tutkimusaineistona käytettiin yli 10000:n keski-ikäisen suomalaisen väestökohorttia, jota seurattiin kansallisista rekistereistä. QRS-transitio tapahtui myöhään (V4:ssä tai siitä vasemmalle) 16.4 %:lla tutkituista ja huomattavan myöhään (V5:ssä tai siitä vasemmalle) 1.3 %:lla tutkituista. Myöhäinen QRS-transitio liittyi kuoleman ja sydänperäisen äkkikuoleman riskiin. Sydänperäisen äkkikuoleman riski oli yli 1.5-kertainen henkilöillä, joilla oli huomattavan myöhäinen QRS-transitio. Poikkeava PTF (≥ 0.04 mm∙s) todettiin 4.8 %:lla väestöstä ja huomattavan poikkeava PTF (≥ 0.06 mm∙s) 1.2 %:lla väestöstä. Huomattavan poikkeavaan PTF:en liittyi lähes kaksinkertainen kuoleman ja eteisvärinän riski, mutta ei äkkikuolemariskiä. Lihavuuteen ja diabetekseen liittyi kohonnut sydänperäisen äkkikuoleman riski. Toisaalta lihavilla ja diabeetikoilla myös ei-äkillisten sydänkuolemien riski oli suurentunut, eikä äkillisten kuolemien osuus sydänkuolemista korostunut. Sydänperäisen äkkikuoleman riskiin liitetyt EKG-muutokset paransivat riskiarviota eniten normaalipainoisilla henkilöillä, joilla oli vähemmän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Kokonaisuutena nämä tutkimukset luovat uutta tietoa EKG-riskimarkkereista, lihavuudesta ja diabeteksesta sydänperäisen äkkikuoleman riskiarviossa. Näiden biomarkkereiden lopullinen rooli yksilötasolla perusväestössä vaatii kuitenkin vielä lisätutkimuksia.

Background: Management of atrial fibrillation (AF) is complex and requires active patient engagement in shared decision making to achieve better clinical outcomes, greater medication adherence, and increased treatment satisfaction. Efficacy in patient-physician interactions is a critical component of patient engagement, but factors associated with efficacy in older AF patients have not been well-characterized. Methods: We performed a cross-sectional analysis of baseline data from the ongoing Systematic Assessment of Geriatric Elements in Atrial Fibrillation (SAGE-AF) study, a cohort study of older adults (age ≥ 65) with non-valvular AF and CHA2DS2-VASc score ≥ 2. Participants were classified according to their Perceived Efficacy in Patient-Physician Interactions (PEPPI-5) score (lower: 0-44; higher: 45-50). Logistic regression analysis was used to identify sociodemographic, clinical (AF type, AF treatment, medical comorbidities), and geriatric (cognitive impairment, sensory impairment, frailty, independent functioning) factors associated with lower reported efficacy. Results: Participants (n = 1209; 49% female) had a mean age of 75. A majority (66%) reported higher efficacy in their interactions with physicians. Lower efficacy was associated with persistent AF (adjusted odds ratio [aOR] = 1.52; 95% confidence interval [CI] = 1.13-2.04) and with symptoms of depression (aOR = 1.67; CI = 1.20-2.33) or anxiety (aOR = 1.40; CI = 1.01-1.94). Decreased odds of lower efficacy were observed in participants with chronic kidney disease (aOR = 0.68; CI = 0.50-0.92) and those classified as pre-frail compared to those classified as not frail (aOR = 0.71; CI = 0.53-0.95). Conclusion: Older patients with persistent AF or symptoms of depression or anxiety have decreased efficacy in patient-physician interactions. These individuals merit greater attention from physicians when engaged in shared decision making.

Atrial fibrillation is an arrhythmia commonly detected from ECG using its specific characteristics. An early detection of this arrhythmia is a key to prevention of more serious conditions. Nowadays, atrial fibrillation detection is being implemented more often using deep learning. This work presents detection of atrial fibrillation from 12lead ECG using deep convolutional network. In the first section, there is a theoretical context of this work, then there is a description of proposed algorithm. Detection is implemented by a program in Python in two variations and their accuracy is rated by Accuracy and F1 measure. Results of the work are being discussed, mutually compared and compared to other similar publications.

La fibrillation auriculaire affecte un nombre grandissant d’individus chaque année et peut mener à de graves complications telles qu’un accident vasculaire cérébral. Une approche thérapeutique est la thermo- ou cryoablation par cathéter de zones tissulaires essentielles au maintien des épisodes de fibrillation. Une des cibles proposées pour l’ablation est le centre des rotors qui maintiennent l’arythmie en créant des réentrées stables. Ces rotors sont détectés à partir de signaux de cartographie électrique ou optique ou dans des simulations à l’aide du concept de singularité de phase (SP). L’analyse de ces SP donne une description de la dynamique de la fibrillation. Le suivi dans le temps (tracking) des SP a une importance critique pour calculer la durée de vie des rotors et leur stabilité. L’objectif du projet est donc d’améliorer les algorithmes de détection et de suivi des SP. Nous avons développé des modèles de tissus cardiaques 2D avec des hétérogénéités dynamiques (variations battement à battement), ionique (conductance des canaux potassiques), et structurelles (fibrose). Des épisodes de fibrillation ont été simulés dans ces modèles. Le script développé permet de suivre avec précision les SP de l’ensemble de simulations. La performance de cet algorithme varie en fonction de la complexité de la dynamique étudiée et du pas de temps utilisé pour faire le suivi. Une correction a posteriori et une simplification à partir d’un facteur de seuillage (τps = 15ms) permettent de mettre en évidence les rotors permanents avec une longue durée de vie. Cet algorithme permettra donc de faciliter les analyses de dynamique de fibrillation auriculaire en contexte de simulation sous la forme de feuillet tissulaire 2D. La méthode utilisée est aussi généralisable aux modèles 3-dimensionnels. / Atrial fibrillation affects a growing number of individuals each year. These patients are subject to severe complication such as AVCs if a treatment is not applied to their condition. One possible therapeutic approach is catheter ablation of the problematic tissue with heat or cold. This method targets fibrillation sources known as rotors. To allow for a more efficient and personalizable treatment, detection of such rotors is done through electrical or optical signal cartography. The resulting map of membrane potentials can then be used to find the center of the target rotors: phase singularities (PS). PS analysis allows a deeper understanding of AF dynamics. Moreover, tracking these reentries is essential for the evaluation of PS lifespan. The sources with longer the lifespans can be identified as stable and kept as possible candidates for ablative therapy. The projects objective is to improve PS detection and tracking algorithms We have developed 2D atrium models with dynamic (beat-to-beat variation), ionic (potassium channel conductance) and structural (fibrosis) heterogeneities. Episodes of atrial fibrillation were simulated for each model. The developed method allows for precise PS tracking for the simulated cases of AF. The error rate of the method is dependent of the temporal resolution and the complexity of the fibrillation dynamics. By applying a post-processing correction method and a threshold to the lower lifespan values ( ps = 15ms) it is possible to highlight longer lasting rotors that could be considered permanent when the temporal resolution is sufficiently low (dt = 0.1ms). The result of the following project allows for easier AF dynamics analysis for simulated 2D sheet cases. The method is theoretically applicable to 3D cases if the algorithm is adapted to such models.

Optimized fiber utilization is crucial to the process efficiency and profitability in paper and board making. The fibers can be developed in a refining process in order to reach a desired quality level. Refining causes a variety of simultaneous structural changes to the fibers such as internal fibrillation, external fibrillation and fines formation that contribute in different ways to improve the sheet consolidation and enforce bonding between fibers. This increases the strength, which is one of the quality parameters of paper. Three grades of refining are studied. Microscopy of the pulps shows that the fines are not a homogeneous fraction. However, in analyzing SEM images of the handsheet surfaces, fibrillar fines and their bundles are observed to form links between neighboring fibers which can reinforce the network and the bond regions. The fiber characterization method by FiberLab only captures trends in changed fines content in the pulps and these are underestimations since the instruments optical resolution is limited in characterizing fibrillar fines. SEM images of the cross sections of the sheets along with thickness measurements show that increased grade of refining causes a densification of the sheets. Tensile tests show that refining results in a significant increase in tensile strength and stiffness but a more modest increase in strain at break. A 3D fiber network model is built with a deposition technique according to experimental results. Introducing fines in the same way as fibers and increasing the amount of fibrillar fines does not affect the thickness significantly. The densification is instead captured either by changing the width-to-height ratio of the fiber cross sections or by changing the flexibility of the fibers through the so-called interface angle, both having a large impact on the thickness. But SEM images suggest that the width-height-ratio did not reveal a significant change between the three grades of refining. The effect of refining on the mechanical properties is studied numerically using micromechanical simulations which assist interpretation of experimental results. The FE network simulations show that the thickness change alone cannot explain the increased stiffness observed in physical experiments. The addition of fines fraction modelled to capture the fibrillar fines observed in SEM images proved to have a large impact on stiffness comparable to that of experiments. Thus the increased stiffness is partly due to increased number of contacts after densification and partly due to the addition of fines. / Optimerad användning av fibrerna är avgörande för processeffektivitet och lönsamhet i tillverkningen av papper och kartong. Fibrerna kan vidareutvecklas genom ytterligare mekanisk malning för att nå önskad fiberkvalitet. Malning leder till en mängd simultana strukturförändringar av fibrerna såsom inre fibrillering, yttre fibrillering och bildning av så kallade fines, finare partiklar, som på olika sätt bidrar till att förbättra pappersarkens sammansättning och förstärka bindningen mellan fibrer. Detta förbättrar pappersstyrkan vilken är en av kvalitetsparametrarna hos papper. Tre malgrader har studerats. Mikroskopbilder av pappersmassan visar att de finare partiklarna inte är en homogen sammansättning. Men i analysen av SEM bilder av pappersarkens ytor så kan fibriller och grupper av fibriller observeras bilda länkar mellan angränsande fibrer vilka kan förstärka fibernätverket och fibrernas bindningsregioner. Fiberkarakteriseringsmetoden utförd av FiberLab kan bara fånga trender i mängden fines i pappersmassorna och dessa är underskattningar eftersom instrumentets optiska upplösning är begränsad i karakteriseringen av fibriller. SEM bilder av arkens tvärsnitt tillsammans med tjockleksmätningar visar på att ökad malgrad resulterar i en förtätning av arken. Dragprov visar att ökad malgrad leder till en märkbar ökad styrka och styvhet men en något blygsammare ökning i töjningsgräns. En 3D fibernätverksmodell skapas med en depositionsteknik enligt experimentella resultat. Genom att introducera fines på samma sätt som fibrer och öka antalet visade sig inte ha någon signifikant inverkan på nätverkets tjocklek. Istället fångas förtätningen av arken på två andra sätt i genereringen av fibernätverket, antingen genom ändring av bredd-höjd kvoten av fibrernas tvärsnitt eller genom förändring av fibrernas flexibilitet med användandet av den så kallade interfacevinkeln, vilka båda har stor inverkan på tjockleken. Men SEM bilder av tvärsnitten visade ingen stor skillnad hos bredd-höjd kvoten mellan de tre malgraderna. Malgradens påverkan på de mekaniska egenskaperna studeras numeriskt genom mikromekaniska simuleringar, vilka jämförs med experimentella resultat. Finita element simuleringarna visar att tjockleksändringen inte ensamt kan förklara den ökade styvheten som observerats i dragproven. Tillägget av fines modellerade att fånga fibrillernas egenskaper observerade i SEM bilder visade sig ha en stor inverkan på styvheten, jämförbar med dragproven. Alltså, den ökade styvheten beror dels på ökat antal kontaktpunkter efter förtätning av arken och dels på innehållet av fines.

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EINLEITUNG Vorhofflimmern und orale Antikoagulation Vorhofflimmern stellt ein Grundproblem der modernen Gesellschaft dar und fordert zunehmend den Einsatz medizinischer Ressourcen. Es ist die Folge eines komplexen Prozesses aus Triggern, elektrophysiologischen und später auch strukturellen Umbauprozessen im Vorhofmyokard. Man unterscheidet paroxysmales von persistierenden und permanenten Vorhofflimmern. Zusätzlich muss man symptomatische Episoden von asymptomatischen trennen, wobei der Anteil letzterer mit bis zu 70% beschrieben wird. Asymptomatisches Vorhofflimmern wird als eine häufige Ursache eines kryptogenen Schlaganfalls vermutet. Bislang konnte gezeigt werden, dass längere Überwachungszeiträume des Herzrhythmus häufiger Vorhofflimmern bei dieser Patientengruppe erfassen können. Somit hat hier der Nachweis von Vorhofflimmern einen entscheidenden Einfluss auf die Therapie durch entsprechende Senkung des thrombembolischen Risikos. Bei Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern dagegen besteht die Gefahr einen Therapieerfolg aufgrund asymptomatischer Episoden zu überschätzen und die Vorhofflimmerlast, den sogenannten AF Burden zu unterschätzen. Entsprechend waren und sind mit dem subjektiven Therapieerfolg medizinische Entscheidungen verbunden, welche in Bezug auf das Auftreten thrombembolischer Ereignisse eine gewisse Rolle spielen. Statistisch gesehen wird das thrombembolische Risiko nach dem CHADS2 oder CHA2DS2 VASc Score berechnet und danach zwischen einer Plättchenhemmung, einer oralen Antikoagulation, direkten Thrombin-, Faktor Xa Inhibitoren oder keiner weiteren Therapie entschieden. Patienten mit Vorhofflimmern können auf zwei Arten behandelt werden. Bei der sogenannten Frequenzkontrolle erfolgt kein direkter Angriff auf die Rhythmusstörung, nur auf die Geschwindigkeit der Herzfrequenz und deren Symptome. Demgegenüber steht die Rhythmuskontrolle mit vordergründigem Erhalt des Sinusrhythmus, sowohl elektrisch, als auch medikamentös oder interventionell. Die Erfassung des Herzrhythmus und der implantierbare kardiale Monitor Ob ein Sinusrhythmus oder Vorhofflimmern vorliegt kann nur anhand eines EKGs geklärt werden. Zur Überwachung eines längeren Zeitraums kommen sogenannte Holter-EKGs mit einer Aufzeichnungsdauer von mindestens 24 Stunden, maximal 7 Tagen in Frage. Aufgrund von seltenen, wahrscheinlich rhythmogen bedingten Symptomen wie zum Beispiel Synkopen, wurde eine Weiterentwicklung mit noch längeren Aufzeichnungskapazitäten notwendig. Dem externen Event- und Loop-Recorder folgte der implantierbare kardiale Monitor. Der Reveal XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis), ein implantierbarer kardialen Monitor mit einem speziellen Detektionsalgorithmus für Vorhofflimmern ist dabei Gegenstand dieser Untersuchung. ZIEL DER ARBEIT Evaluierung des REVEAL XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis) bei einer Patientenpopulation mit Vorhofflimmern im klinischen Alltag. METHODEN Der automatische Detektion von Vorhofflimmern durch einen implantierten kardialen Monitor unterliegt eine Analyse des R-Zacken Abstandes innerhalb von zwei Minuten. Kommt es hier zu Unregelmäßigen erfolgt automatisch eine Einordnung des Herzrhythmus in den Bereich Vorhofflimmern (AF). Die Episoden können in der Regel manuell mit einem Frequenzplot und einer EKG-Ableitung (EGM) überprüft werden. Analysiert wurde eine Gruppe von 92 Patienten, welche vorrangig an Vorhofflimmern litten. Zusätzliche Daten wie Alter, Geschlecht, linksventrikuläre Pumpfunktion, kardiale Begleiterkrankungen und medikamentöse Therapie wurden ebenfalls erfasst. 88% der mit dem implantierbaren kardialen Monitor versorgten Patienten wurden aufgrund des Vorhofflimmerns vorbehandelt, bei 82% stand ein neuerlicher Therapieversuch bevor. Die Implantation des kardialen Monitors fand unter sterilen Operationsbedingungen statt, nachfolgend wurden die Patienten in die Funktion eingewiesen. Die Termine zur Nachsorge wurden im Rahmen der klinischen Routine vergeben und umfassten eine Überprüfung und Wertung der automatisch detektierten Rhythmusereignisse. Bei einer Untergruppe von 62 Patienten erfolgte parallel die Anlage von 7 Tage Langzeit-EKGs und eine Wertung der Ergebnisse im Vergleich. Die statistische Datenanalyse erfolgte mit Microsoft Office Excel 2007 und SPSS, Version 11.5.1. Mittelwerte werden mit Standardabweichung angegeben, im Falle des Medians zusätzlich Minimum und Maximum. Prozentuelle Angaben erfolgen bei Zahlen. Für statistisch abhängige Stichproben erfolgte die Anwendung des McNemar Tests, für unabhängige Werte der Chi-Quadrat Test. Es gilt das allgemein übliche Signifikanzniveau von p < 0,05. ERGEBNISSE Die Ergebnisse der manuellen Überprüfung wurden in folgende Kategorien eingeteilt: 1. Kein Vorhofflimmern unter Einsicht sämtlicher EGMs. 2. Sicheres Vorhofflimmern mit eindeutigem Nachweis in den gespeicherten EGMs. 3. Mögliches Vorhofflimmern, aber ohne diagnostische Sicherheit, da ein EGM nicht vorliegt. Davon ausgehend erfolgte die weitere Unterteilung in: - Regelrechten Sinusrhythmus ohne Nachweis von Artefakten. - Regelrechten Sinusrhythmus, aber Aufzeichnung von Artefakten im Sinne einer Fehlklassifikation. - Regelrechten Nachweis von Vorhofflimmern und Fehlklassifikation von Sinusrhythmus bei Artefakten. - Fehlklassifikation von Sinusrhythmus bei Artefakten, zusätzlich diagnostische Unsicherheit ob Vorhofflimmern aufgetreten ist, da nicht alle EGMs einsehbar. Vor dem Softwareupgrade wurden 287 Abfragen von 92 Patienten analysiert. Im Durchschnitt wurden 1078 (± 4851) Episoden registriert, im Median lag diese Zahl bei 58 (0 – 67099). Bezogen auf das Auftreten von Vorhofflimmern blieben 55 (19%) der Abfragen ohne Episoden. Ein komplett einsehbarer EGM Speicher war bei 140 (49%) der Abfragen zu finden, bei 147 (51%) waren dagegen EGMs schon wieder überschrieben und damit nicht mehr überprüfbar. Unter diesen Patienten zeigten 53 (19%) reines Vorhofflimmern im Speicher, 21 (7%) Vorhofflimmern mit Artefakten und weitere 73 (25%) nur Sinusrhythmus mit Artefakten. Gerade bei dieser letzten Gruppe kann keine sichere Aussage über das reelle Auftreten oder Fehlen von Vorhofflimmern gemacht werden. Auf sämtliche Abfragen vor dem Softwareupgrade gesehen waren Muskelpotentiale, welche bei 134 (47%) von 287 Abfragen auftraten das Hauptproblem unter den Artefakten und Ursache für die automatische Fehlklassifikation. Weitere Fehlklassifikationen betrafen Undersensing, die Einordnung von Vorhofflimmern in den Bereich einer ventrikulären Tachykardie, ventrikuläre und supraventrikuläre Extrasystolen, den AT-Algorithmus und T-Wave Oversensing. In den verbleibenden 65 Patienten nach dem Softwareupgrade wurden 116 analysierbare Abfragen erhoben. Bezogen auf das Auftreten von Vorhofflimmern blieben 41 (35%) der Abfragen ohne Episoden. Ein komplett einsehbarer EGM Speicher war bei 78 (67%) der Abfragen zu finden. Unter den Patienten mit bereits überschriebenen EGM zeigten 17 (15%) reines Vorhofflimmern im Speicher, 9 (8%) Vorhofflimmern mit Artefakten und weitere 12 (10%) nur Sinusrhythmus mit Artefakten. Ein direkter Vergleich der Ergebnisse zeigte eine signifikante Reduktion der beschriebenen Fehlklassifikation von Vorhofflimmern aufgrund von Myopotentialen, Undersensing und des AT-Algorithmus. Für 62 der Patienten liegen im Mittel 502 (± 156), im Median 508 (51 – 677) Stunden an Langzeit-EKG Aufzeichnung vor. Vorhofflimmern kann 48% im Langzeit-EKG registriert werden, im Reveal XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis) nach manueller Überprüfung der Episoden dagegen bei 81%. Das Signifikanzniveau liegt bei p < 0,001. DISKUSSION Nach den vorliegenden Ergebnissen dieser Arbeit zeigt sich, dass die grundlegende Forderung nach einer kontinuierlichen EKG-Überwachung nur eingeschränkt mit dem Reveal XT 9529 (Medtronic Inc, Minneapolis) zu erreichen ist. Es traten zahlreiche Probleme mit Artefakten durch das beschriebene Oversensing und aufgrund der Speicherkapazität auf. Lösungsansätze sind hier die stärkere Einbeziehung des “Patient Assistant“ beziehungsweise ein Remote-Follow-Up. Bereits initiiert wurde ein Softwareupgrade welches durch Ausweitung des “Noise“ die Artefaktanfälligkeit deutlich senken konnte. Zusätzlich stehen die direkte Anpassung der Programmierung und die Anpassung der Sensitivität zur Verfügung. Diskutiert werden sollte weiterhin eine Veränderung des Erkennungsalgorithmus mit 2-dimensionaler Auswertung der RR-Intervalle und der RR-Differenz. Zusätzlich muss der Einfluss des Patienten auf die Handhabung des Systems im Blick behalten werden. Grundsätzlich sind zum einen das technische Verständnis, zum anderen die Compliance, welche durch verschiedene Faktoren geprägt wird. Der Einfluss eines kontinuierlichen EKG-Monitorings auf das Management der oralen Antikoagulation und Rezidive von Vorhofflimmern birgt ein enormes Potential wie Daten bei Schrittmacher- und ICD-Patienten zeigen. Trotzdem sind hier viele wichtige Studien zum aktuellen Zeitpunkt ausstehend. Festzuhalten bleibt, dass Studien im allgemeinen und speziellen durch den Einsatz eines implantierbaren kardialen Monitors effektiver gestaltet, Rezidive der Rhythmusstörung sicherer erfasst werden würden und auch eine Anpassung der oralen Antikoagulation denkbar ist. Weiterhin wären im Bereich des kryptogenen Schlaganfalls höhere Aufklärungsraten anzunehmen. Im Vergleich mit einem 7 Tage Langzeit-EKG zeigt ein implantierbarer kardialer Monitor eine vermehrte Erfassung von Vorhofflimmern trotz der beschriebenen Probleme. Zu diskutieren bleiben die Invasivität des Verfahrens und die endgültigen Kosten. LIMITATIONEN Das vorgestellte Patientenkollektiv wurde nicht prospektiv untersucht, sondern im Rahmen einer Observationsstudie retrospektiv analysiert. Zusätzlich handelt es sich um eine selektionierte Gruppe von Patienten, zumeist mit dem Ziel einer invasiven Ablationsbehandlung und dadurch vorgegeben, einigen Besonderheiten. Zu beachten ist außerdem, dass einzig die Problematik in Bezug auf Vorhofflimmern untersucht, andere messbare Rhythmusstörungen im Rahmen dieser Analyse ausgeschlossen wurden. AUSBLICK Vorhofflimmern und seine Therapie wird ein relevanter Faktor in der Zukunft vieler betroffener Patienten bleiben, die Forderung nach einer kontinuierlichen EKG-Überwachung für verlässliche Aussagen sich entsprechend verstärken. Die erste Generation der implantierbaren kardialen Monitore stellt einen vielversprechenden Anfang dar. Weitere Entwicklungen mit Verbesserung der Artefaktanfälligkeit und Speicherkapazität, sowie der Telemedizin sind notwendig. Gerade mit Blick auf asymptomatisches Vorhofflimmern sind viele Fragen offen und können nur mit einer lückenlosen, sensitiven und spezifischen EKG-Dokumentation beantwortet werden.

<p>Therapeutic peptides have become a clinically and commercially important drug class providing novel treatment options in variety of disease areas. Today, more than 80 peptide drugs are marketed worldwide and hundreds more are in development. However, the development of peptide drugs can be hindered by their tendency to self-associate to form fibrils, an impurity that can affect potency and increase the potential for adverse immune responses in patients. Fibrillation of therapeutic peptides can present significant quality concerns and poses challenges for manufacturing and storage. From a pharmaceutical development perspective, early detection of instabilities can inform the development of mitigation strategies to minimize the risk of product failure and avoid costly delays in clinical development. A fundamental understanding of the mechanisms of fibrillation is critical for the rational design of fibrillation-resistant peptide drugs and formulations.</p> <p>The objective of this dissertation was to develop structurally modified fibrillation-resistant peptides based on a mechanistic understanding of the fibrillation process. The therapeutic peptides studied were human calcitonin (hCT), a glucagon/GLP-1 analog, and human insulin B-chain (INSB). Pulsed hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry (HDX-MS) and other biophysical methods were used to provide mechanistic understanding of the intermolecular interactions and structural transitions during peptide fibrillation. Coupled with proteolytic digestion, pulsed HDX-MS of fibrillating peptides enabled identification of the residues involved in the early interactions leading to fibrillation based on their differential deuterium exchange rates. The high-resolution residue level information was used to make site-specific modifications to hCT, with phosphorylation in the central region resulting in complete inhibition of fibrillation for the phospho-Thr-13 hCT analog under the stress conditions employed. Reversible ‘prodrug’ modifications such as phosphorylation can aid the rational design of fibrillation-resistant therapeutic peptides. Furthermore, the effects of structural modifications on peptide fibrillation were evaluated by reducing the Cys1-Cys7 disulfide bond in hCT, and by C-terminal amidation or substitution with a helix-stabilizing residue (α-aminoisobutyric acid, Aib) in the glucagon/GLP-1 analog peptide. Finally, studies of insulin B-chain probed fibrillation mechanisms of this therapeutically important peptide, contributing to our understanding of the mechanisms of insulin fibrillation with the broad goal of developing fibrillation-resistant, rapid-acting, monomeric insulin analogs. Overall, the results demonstrate that small structural changes can have significant effects on peptide fibrillation, that pulsed HDX-MS can be used to probe these effects, and that an understanding of these effects can inform the rational development of fibrillation-resistant peptide drugs. </p>

Atrial fibrillation is the most prevalent arrhythmia worldwide and remains one of the major causes of morbidity and mortality. Atrial fibrillation is an arrhythmia that has a various etiology and takes number of clinical forms. Due to the heterogenity of atrial fibrillation, it is necessary to individualize the optimal treatment strategy, ie conservative pharmacological therapy or interventional therapy as catheter ablation. Inncorrect indication of catheter ablation of atrial fibrillation leads to low success rate of the procedure and increases the risk of the procedure. The success rate of catheter ablation of atrial fibrillation depends on many clinical parameters, including the size and volume of the left atrium and the presence of pathological tissue in the atrial myocardium. In everyday practice, echocardiography (2D-echocardiography) is the most dominant method in estimation of the left atrial parameters, for it's simplicity, non- invasiveness, financial costs and the absence of ionizing radiation. Different methods for assesment of left atrial parameters are cardiac CT, cardiac magnetic resonance imaging and methods of 3-D echocardiography or 3-D angiography. The results of the present studies show that in patients with non-valvular atrial fibrillation who are indicated for catheter...