Thèse en génétique cardiovasculaire / Introduction : Environ 30 000 Canadiens décèdent subitement dû à un trouble cardiaque structurel ou électrique. Près de 5% de ces décès demeurent inexpliqués. La prédisposition génétique est le facteur de risque principal de la fibrillation ventriculaire (FV), où les bases génétiques restent à être mieux définies, surtout chez les cas d’arrêt cardiaque inexpliqué. L’impact clinique des tests génétiques chez les cardiomyopathies et arythmies héréditaires, autres que pour le dépistage familial en cascade, demeure peu abordé dans la littérature. Durant les dernières années, l’accessibilité des bases de données publiques sur les variations génétiques populationnelles a explosé et notre habileté d’interpréter des variants génétiques s’est raffinée. Toutefois, pour des populations moins bien représentées dans ces bases de données, tout comme la population Canadienne-Française, l’interprétation des variants génétiques demeure imprécise. L’utilité de bases de données spécifiques à la population Canadienne-Française, pour améliorer l’interprétation des résultats génétiques cardiovasculaires, doit être évaluée. Hypothèses : 1) L’analyse génétique systématique par panels de gènes virtuels chez les patients suspectés d’être atteints d’arythmie ou de cardiomyopathie héréditaire et chez les survivants de morts subite cardiaque (MSC) inexpliquée fourni des informations utiles pour le diagnostic et le pronostic de ces patients, ainsi que pour le dépistage familial. 2) L'utilisation de bases de données de variations génétiques spécifiques à la population Canadienne-Française facilite l'interprétation des variants dans le contexte clinique de la génétique cardiovasculaire. Objectifs : L’objectif principal de ce projet de recherche est d’améliorer nos connaissances sur les facteurs génétiques impliqués chez la MSC par l’utilisation de séquençage nouvelle génération (séquençage d’exons) et d’évaluer l’impact clinique d’une analyse génétique systématique chez cette population de patients. Nous avons aussi l’intention d’évaluer l’utilité clinique des analyses génétiques et comprendre l’impact des variants récurrents impliqués dans les cardiomyopathies et arythmies héréditaires chez la population Canadienne-Française. Méthodes : Dans une première série d’études, nous avons évalué l’impact de l’analyse génétique systématique en effectuant un séquençage d’exomes systématique chez des survivants de MSC provenant d’une large cohorte internationale, incluant le registre et bio-banque canadien CASPER (Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry - CASPER). Nous avons rapporté le taux diagnostic de ce type d’analyse génétique chez cette population et son utilité diagnostic. Nous avons procédé à une analyse par association cas-contrôle par l’utilisation de la base de données publiques gnomAD (Genome Aggregation Database – gnomAD) comme cohorte contrôle et l’algorithme RV-EXCALIBER (Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories – RV-EXCALIBER) afin d’établir l’importante contribution du gène du récepteur ryanodine 2 (RYR2) chez l’arrêt cardiaque. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le taux diagnostic et l’utilité clinique des tests génétiques chez les patients avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires vus au Centre de Génétique Cardiovasculaire (CGC) de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) entre les années 2006 et 2020. Grâce à ce jeu de données et aux récentes données populationnelles provenant de l’étude québécoise CARTaGENE, nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents identifiés chez les cas comparés à celle des contrôles afin d’évaluer la pathogénicité de ces variants et leur contribution chez les cardiomyopathies chez les Canadiens-Français. Enfin, nous avons décrit l’implication d’un variant faux-sens dans le gène de la desmoplakine (DSP) chez une famille canadienne-française aux prises avec la cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche et avons réalisé une analyse cas-contrôle pour un domaine spécifique de la protéine afin d’identifier une région mutationnelle (« hot-spot ») dans le gène DSP. Résultats : Dans une première étude sur la génétique de la MSC, basée sur la cohorte CASPER qui incluaient 228 survivants de MSC, nous avons démontré un taux diagnostic de l’analyse génétique systématique de 10%. Essentiellement, l’analyse génétique systématique a permis d’augmenter le nombre de cas « expliqués » par les évaluations phénotypiques avancées de 9% à 18% lorsque combinée avec l’analyse génétique. Des 23 porteurs de variants causaux, 13 (57%) ont été identifiés avec un variant pathogénique associé à une cardiomyopathie en l’absence d’un diagnostic de cardiomyopathie, mettant en lumière le potentiel arythmogène des variants génétiques associés aux cardiomyopathies en absence de changements cardiaques structurels. Nous avons poursuivi cette première étude en effectuant un séquençage d’exomes chez des cas additionnels de survivants de MSC provenant, à la fois, du Canada (CASPER), de France et des Pays-Bas. Un total de 589 survivants de MSC, comprenant les 228 cas de la première étude, ont été inclus dans cette deuxième étude. Nous avons rapporté un taux de variants pathogéniques de 11,5% et un enrichissement significatif des variants rares dans le gène RYR2 observés chez les cas comparés aux contrôles de gnomAD (P=0.003). Ensuite, dans une étude rétrospective reflétant la réalité de la clinique en génétique cardiovasculaire et se basant sur 2062 probands suspectés d’être atteints de cardiomyopathies et d’arythmies héréditaires et vus au CGC de l’ICM, nous avons identifié un taux diagnostic global de l’analyse génétique de 24%. Plus précisément, nous avons identifié des taux diagnostics par condition spécifique allant de 6% pour les syndromes de mort subite cardiaque à 42% pour les cardiomyopathies. L’analyse génétique a démontré une implication clinique chez 8% des cas et ce au-delà du dépistage familial, incluant des changements de diagnostic et un raffinement du diagnostic avec un impact sur le suivi clinique. L’un des facteurs prédictifs d’une analyse génétique positive se résume en une histoire familiale positive pour la condition cardiaque testée (OR=3.1, P<2.2x10-16) et la MSC (OR=1.5, P=0.00023). Par ailleurs, nous avons identifié plusieurs variants récurrents (fondateurs) chez le sous-groupe de probands avec descendance Canadienne-Française, incluant trois variants causaux dans des gènes sarcomériques identifiés chez 76/589 (13%) des Canadiens-Français diagnostiqués avec une cardiomyopathie hypertrophique. Lorsque nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents chez nos cas à celles présentes dans CARTaGENE, un total de 9 variants (17%) ont été reclassifiés, à savoir trois variants sont passés de variants de signification incertaine (VUS) à probablement pathogénique, un de probablement pathogénique à pathogénique et quatre variants de probablement pathogénique et pathogénique à VUS. Finalement, nous avons décrit un cas familial de cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche causé par un variant faux-sens jamais publié dans le gène DSP (p.Glu293Lys). Nous avons effectué une revue de littérature systématique des variants faux-sens dans le gène DSP suivi d’une analyse cas-contrôle en utilisant les bases de données publiques. Nous avons identifié une région mutationnelle dans le domaine de répétition de spectrine (« Spectrine repeat domain » – SRD) du gène DSP avec un enrichissement significatif des variants chez les cas comparés aux contrôles (P=0.004). Discussion/conclusion: La présente thèse met en lumière l’importance des tests génétiques chez les survivants de MSC et chez les cas avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires pour confirmer le diagnostic, guider le suivi des patients en plus de permettre le dépistage familial en cascade. Les analyses cas-contrôles ont permis de démontrer l’importance du rôle du gène RYR2 chez les arrêts cardiaques associés soit à la tachycardie ventriculaire polymorphique catécholaminergique (TVPC) ou au tout nouveau syndrome déficitaire du relâchement du calcium (SDRC). Comme nous l’avons démontré avec notre population principalement Canadienne-Française, il est important d’utiliser une cohorte de contrôle appariée à la population étudiée pour améliorer l’interprétation des variants génétiques en génétique cardiovasculaire. / Introduction: Every year, approximately 30,000 Canadians die suddenly due to structural or electrical heart disease, and 5% of these deaths remain unexplained. A major risk factor of cardiac arrest caused by ventricular fibrillation (VF) is genetic predisposition, the molecular bases of which remain to be better understood particularly in cases with unexplained cardiac arrest (UCA). The clinical impact of genetic testing in hereditary cardiomyopathies and arrhythmias, other than familial screening, remains unclear. In recent years, the availability of public databases of genetic variation across populations have improved our ability to better interpret genetic variants. For specific populations that are less well represented in such databases, including the French Canadian population, interpretation of genetic variants remains imperfect. The utility of population-specific data in French Canadians to aid interpretation of cardiovascular genetic testing remains to be established. Hypotheses: 1) Genetic testing in patients with suspected arrhythmia and cardiomyopathy and in survivors of UCA using virtual gene panels provides clinically useful diagnostic and prognostic information, in addition to guiding family screening. 2) The use of French Canadian specific genetic variation databases assists in variant interpretation in the clinical cardiovascular genetics setting. Aims: The main goal of this research project is to improve our knowledge about genetic factors involved in UCA using next generation sequencing techniques (Whole Exome Sequencing – WES) and to evaluate the clinical impact of a systematic genetic test in this population. We also intend to evaluate the clinical utility of genetic testing and to assess the impact of recurrent variants in the French-Canadian population. Methods: In a first set of studies, we assessed the clinical impact of systematic genetic testing, we performed systematic WES in UCA survivors in a large international cohort including the Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry (CASPER). We reported the yield of genetic testing and systematically assessed its diagnostic utility. We performed case-control association analyses using publicly available control data from the Genome Aggregation Database (gnomAD) and the Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories (RV-EXCALIBER) pipeline to establish the ryanodine receptor 2 gene (RYR2) as an important contributor to UCA. Next, we evaluated the diagnostic yield and clinical utility of genetic testing in patients with suspected inherited cardiomyopathies and arrhythmia in probands seen at the Montreal Heart Institute Cardiovascular Genetic Center from 2006 to 2020. Using this latter case dataset and recent sequencing data from the Quebec CARTaGENE cohort study, we compared allele frequencies of recurrent genetic variants found in cases vs. controls to explore the pathogenicity of such variants and their overall contribution to inherited cardiomyopathies in French-Canadians. Last, we further described a French-Canadian family affected by arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy due to a missense variant in the desmoplakin gene (DSP) and performed domain-specific case-control analyses in to identify a mutational hotspot in DSP. Results: A first study on genetics of UCA based on CASPER cohort included 228 UCA survivors and demonstrated a yield of systematic genetic testing of 10%. Importantly, systematic genetic testing increased the proportion of 'explained' cases from 9% only following advanced phenotyping to 18% when combining phenotyping with genetic testing. Of the 23 carriers, 13 (57%) were found with pathogenic variants associated with cardiomyopathy without a diagnosis of cardiomyopathy, highlighting the arrhythmogenic potential of cardiomyopathy gene variants even in the absence of diagnostic cardiac structural changes. We followed-up on this initial study and performed WES analyses in additional UCA cases from Canada, France and the Netherlands for a total of 589 UCA survivors from Europe and CASPER, reporting a yield of 11.5%, with a significant enrichment of rare variants in the RYR2 gene observed in cases vs. gnomAD controls (P=0.003). Next, in a retrospective real-life study of genetic testing in 2062 probands with arrhythmia or cardiomyopathy seen at the Montreal Heart Institute, we have identified a pathogenic or likely pathogenic variant in 490 (24%) globally, with indication-specific genetic testing yields ranging from 6% in sudden unexplained death to 42% in cardiomyopathies. Genetic testing had clinical implications beyond family screening in up to 8% of cases, including diagnostic changes, diagnostic refinement and implications on clinical management. Predictors of a positive genetic test include a positive family history of the condition (OR=3.1, P<2.2x10-16) and of sudden cardiac death (OR=1.5, P=0.00023). We identified several recurrent (founder) variants in the subset of probands of French Canadian ancestry, including 3 sarcomeric gene variants identified in 76/589 (13%) French Canadian probands with hypertrophic cardiomyopathy. When comparing the allele frequency of recurrent variants in our case cohort with those in CARTaGENE, 9 variants (17%) were re-classified: 3 variants of uncertain significance (VUS) reclassified to likely pathogenic, 1 likely pathogenic to pathogenic and 4 pathogenic/likely pathogenic to VUS. Last, we described a family with arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy caused by a previously unpublished missense variant in DSP (p.Glu293Lys). We performed a systematic review of the literature of missense variants in DSP followed by a case-control analysis using public databases and identified a mutational hotspot in the spectrin repeat domain of DSP with significant enrichment of variants in cases vs. controls (P=0.004). Discussion/conclusion: The present thesis highlights the importance of genetic testing in UCA survivors and in suspected cardiomyopathies and heritable arrhythmias to confirm diagnoses, guide patient management in addition to facilitating family screening. Case-control analyses highlight the important role of RYR2 in cardiac arrest linked to either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or the newly described Calcium release deficiency syndrome (CRDS). As exemplified by our predominantly French-Canadian population, we demonstrate the importance of the use of a proper population-matched control cohort to improve genetic variant interpretation in the clinical setting. Overall, our work highlights the mounting and crucial role of genetic testing in clinical arrhythmia and cardiomyopathy, whose impact on improving care of patients necessitates advanced multidisciplinary expertise, such as in specialized cardiogenetic clinics.

[ES] Las arritmias cardíacas son un problema importante para los sistemas de salud en el mundo desarrollado debido a su alta incidencia y prevalencia a medida que la población envejece. La fibrilación auricular (FA) y la fibrilación ventricular (FV) se encuentran entre las arritmias más complejas observadas en la práctica clínica. Las consecuencias clínicas de tales alteraciones arrítmicas incluyen el desarrollo de eventos cardioembólicos complejos en la FA, y repercusiones dramáticas debido a procesos fibrilatorios sostenidos que amenazan la vida infringiendo daño neurológico tras paro cardíaco por FV, y que pueden provocar la muerte súbita cardíaca (MSC). Sin embargo, a pesar de los avances tecnológicos de las últimas décadas, sus mecanismos intrínsecos se comprenden de forma incompleta y, hasta la fecha, las estrategias terapéuticas carecen de una base mecanicista suficiente y poseen bajas tasas de éxito. Entre los mecanismos implicados en la inducción y perpetuación de arritmias cardíacas, como la FA, se cree que las dinámicas de las fuentes focales y reentrantes de alta frecuencia, en sus diferentes modalidades, son las fuentes primarias que mantienen la arritmia. Sin embargo, se sabe poco sobre los atractores, así como, de la dinámica espacio-temporal de tales fuentes fibrilatorias primarias, específicamente, las fuentes focales o rotacionales dominantes que mantienen la arritmia. Por ello, se ha desarrollado una plataforma computacional, para comprender los factores (activos, pasivos y estructurales) determinantes, y moduladores de dicha dinámica. Esto ha permitido establecer un marco para comprender la compleja dinámica de los rotores con énfasis en sus propiedades deterministas para desarrollar herramientas basadas en los mecanismos para ayuda diagnóstica y terapéutica. Comprender los procesos fibrilatorios es clave para desarrollar marcadores y herramientas fisiológica- y clínicamente relevantes para la ayuda de diagnóstico temprano. Específicamente, las propiedades espectrales y de tiempo-frecuencia de los procesos fibrilatorios han demostrado resaltar el comportamiento determinista principal de los mecanismos intrínsecos subyacentes a las arritmias y el impacto de tales eventos arrítmicos. Esto es especialmente relevante para determinar el pronóstico temprano de los supervivientes comatosos después de un paro cardíaco debido a fibrilación ventricular (FV). Las técnicas de mapeo electrofisiológico, el mapeo eléctrico y óptico cardíaco, han demostrado ser recursos muy valiosos para dar forma a nuevas hipótesis y desarrollar nuevos enfoques mecanicistas y estrategias terapéuticas mejoradas. Esta tecnología permite además el trabajo multidisciplinar entre clínicos y bioingenieros, para el desarrollo y validación de dispositivos y metodologías para identificar biomarcadores multi-dominio que permitan rastrear con precisión la dinámica de las arritmias identificando fuentes dominantes y atractores con alta precisión para ser dianas de estrategias terapeúticas innovadoras. Es por ello que uno de los objetivos fundamentales ha sido la implantación y validación de nuevos sistemas de mapeo en distintas configuraciones que sirvan de plataforma de desarrollo de nuevas estrategias terapeúticas. Aunque el mapeo panorámico es el método principal y más completo para rastrear simultáneamente biomarcadores electrofisiológicos, su adopción por la comunidad científica es limitada principalmente debido al coste elevado de la tecnología. Aprovechando los avances tecnológicos recientes, nos hemos enfocado en desarrollar, y validar, sistemas de mapeo óptico de alta resolución para registro panorámico cardíaco, utilizando modelos clínicamente relevantes para la investigación básica y la bioingeniería. / [CA] Les arítmies cardíaques són un problema important per als sistemes de salut del món desenvolupat a causa de la seva alta incidència i prevalença a mesura que la població envelleix. La fibril·lació auricular (FA) i la fibril·lació ventricular (FV), es troben entre les arítmies més complexes observades a la pràctica clínica. Les conseqüències clíniques d'aquests trastorns arítmics inclouen el desenvolupament d'esdeveniments cardioembòlics complexos en FA i repercussions dramàtiques a causa de processos fibril·latoris sostinguts que posen en perill la vida amb danys neurològics posteriors a la FV, que condueixen a una aturada cardíaca i a la mort cardíaca sobtada (SCD). Tanmateix, malgrat els avanços tecnològics de les darreres dècades, els seus mecanismes intrínsecs s'entenen de forma incompleta i, fins a la data, les estratègies terapèutiques no tenen una base mecanicista suficient i tenen baixes taxes d'èxit. La majoria dels avenços en el desenvolupament de biomarcadors òptims i noves estratègies terapèutiques en aquest camp provenen de tècniques valuoses en la investigació de mecanismes d'arítmia. Entre els mecanismes implicats en la inducció i perpetuació de les arítmies cardíaques, es creu que les fonts primàries subjacents a l'arítmia són les fonts focals reingressants d'alta freqüència dinàmica i AF, en les seves diferents modalitats. Tot i això, se sap poc sobre els atractors i la dinàmica espaciotemporal d'aquestes fonts primàries fibril·ladores, específicament les fonts rotacionals o focals dominants que mantenen l'arítmia. Per tant, s'ha desenvolupat una plataforma computacional per entendre determinants actius, passius, estructurals i moduladors d'aquestes dinàmiques. Això va permetre establir un marc per entendre la complexa dinàmica multidomini dels rotors amb ènfasi en les seves propietats deterministes per desenvolupar enfocaments mecanicistes per a l'ajuda i la teràpia diagnòstiques. La comprensió dels processos fibril·latoris és clau per desenvolupar puntuacions i eines rellevants fisiològicament i clínicament per ajudar al diagnòstic precoç. Concretament, les propietats espectrals i de temps-freqüència dels processos fibril·latoris han demostrat destacar un comportament determinista important dels mecanismes intrínsecs subjacents a les arítmies i l'impacte d'aquests esdeveniments arítmics. Mitjançant coneixements previs, processament de senyals, tècniques d'aprenentatge automàtic i anàlisi de dades, es va desenvolupar una puntuació de risc mecanicista a la aturada cardíaca per FV. Les tècniques de cartografia òptica cardíaca i electrofisiològica han demostrat ser recursos inestimables per donar forma a noves hipòtesis i desenvolupar nous enfocaments mecanicistes i estratègies terapèutiques. Aquesta tecnologia ha permès durant molts anys provar noves estratègies terapèutiques farmacològiques o ablatives i desenvolupar mètodes multidominis per fer un seguiment precís de la dinàmica d'arrímies que identifica fonts i atractors dominants. Tot i que el mapatge panoràmic és el mètode principal per al seguiment simultani de paràmetres electrofisiològics, la seva adopció per part de la comunitat multidisciplinària d'investigació cardiovascular està limitada principalment pel cost de la tecnologia. Aprofitant els avenços tecnològics recents, ens centrem en el desenvolupament i la validació de sistemes de mapes òptics de baix cost per a imatges panoràmiques mitjançant models clínicament rellevants per a la investigació bàsica i la bioenginyeria. / [EN] Cardiac arrhythmias are a major problem for health systems in the developed world due to their high incidence and prevalence as the population ages. Atrial fibrillation (AF) and ventricular fibrillation (VF), are amongst the most complex arrhythmias seen in the clinical practice. Clinical consequences of such arrhythmic disturbances include developing complex cardio-embolic events in AF, and dramatic repercussions due to sustained life-threatening fibrillatory processes with subsequent neurological damage under VF, leading to cardiac arrest and sudden cardiac death (SCD). However, despite the technological advances in the last decades, their intrinsic mechanisms are incompletely understood, and, to date, therapeutic strategies lack of sufficient mechanistic basis and have low success rates. Most of the progress for developing optimal biomarkers and novel therapeutic strategies in this field has come from valuable techniques in the research of arrhythmia mechanisms. Amongst the mechanisms involved in the induction and perpetuation of cardiac arrhythmias such AF, dynamic high-frequency re-entrant and focal sources, in its different modalities, are thought to be the primary sources underlying the arrhythmia. However, little is known about the attractors and spatiotemporal dynamics of such fibrillatory primary sources, specifically dominant rotational or focal sources maintaining the arrhythmia. Therefore, a computational platform for understanding active, passive and structural determinants, and modulators of such dynamics was developed. This allowed stablishing a framework for understanding the complex multidomain dynamics of rotors with enphasis in their deterministic properties to develop mechanistic approaches for diagnostic aid and therapy. Understanding fibrillatory processes is key to develop physiologically and clinically relevant scores and tools for early diagnostic aid. Specifically, spectral and time-frequency properties of fibrillatory processes have shown to highlight major deterministic behaviour of intrinsic mechanisms underlying the arrhythmias and the impact of such arrhythmic events. Using prior knowledge, signal processing, machine learning techniques and data analytics, we aimed at developing a reliable mechanistic risk-score for comatose survivors of cardiac arrest due to VF. Cardiac optical mapping and electrophysiological mapping techniques have shown to be unvaluable resources to shape new hypotheses and develop novel mechanistic approaches and therapeutic strategies. This technology has allowed for many years testing new pharmacological or ablative therapeutic strategies, and developing multidomain methods to accurately track arrhymia dynamics identigying dominant sources and attractors. Even though, panoramic mapping is the primary method for simultaneously tracking electrophysiological parameters, its adoption by the multidisciplinary cardiovascular research community is limited mainly due to the cost of the technology. Taking advantage of recent technological advances, we focus on developing and validating low-cost optical mapping systems for panoramic imaging using clinically relevant models for basic research and bioengineering. / Calvo Saiz, CJ. (2022). Novel Cardiac Mapping Approaches and Multimodal Techniques to Unravel Multidomain Dynamics of Complex Arrhythmias Towards a Framework for Translational Mechanistic-Based Therapeutic Strategies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182329

[ES] La fibrilación auricular (FA) es un factor importante en la aparición de accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y mortalidad, impulsada por mecanismos electrofisiológicos complejos y dinámicos que aún no se comprenden completamente. Las tecnologías disponibles actualmente en las clínicas presentan algunas limitaciones para la caracterización de la FA. El electrocardiograma tradicional es suficiente para diagnosticar la FA, pero no permite determinar el origen de la enfermedad. Los avances en estudios in silico, experimentales y clínicos sugieren que ciertos patrones recurrentes de alta frecuencia y actividad reentrante podrían constituir mecanismos mantenedores de la FA. Sin embargo, los sistemas de mapeo actuales están diseñados para arritmias regulares, lo que dificulta identificar los mecanismos mantenedores de la misma entre multitud de patrones complejos y cambiantes. La imagen electrocardiográfica (ECGI) es una técnica no invasiva prometedora que proporciona reconstrucciones globales de la actividad eléctrica del corazón, ofreciendo una forma de estudiar los patrones difusos y cambiantes de la FA. No obstante, la reconstrucción no invasiva y las estrategias de post-procesado para identificar los mecanismos mantenedores en FA aún están en desarrollo y evaluación. Esta tesis tiene como objetivo contribuir a la evaluación, análisis y comprensión del ECGI aplicado en FA mediante el desarrollo y validación de nuevos algoritmos diagnósticos. Uno de los principales enfoques de esta investigación es la propagación en ritmo sinusal, que puede resaltar áreas arritmogénicas donde la conducción lenta o los bloqueos pueden anclar la FA. La tesis introduce un marco bayesiano para la estimación de los tiempos de activación local (LAT) utilizando datos de ECGI, abordando las limitaciones de los métodos tradicionales de estimación de LAT, que a menudo presentan inexactitudes debido al suavizado temporal y espacial. El enfoque bayesiano integra datos de las deflexiones de ECGI con un modelo de propagación espacial, proporcionando mapas de LAT más precisos y suaves, especialmente en la localización de los sitios de activación temprana y evitando líneas de bloqueo de conducción artificiales. La tesis también evalúa la capacidad del ECGI para caracterizar el sustrato auricular durante la FA, estimando las tasas de activación regional mediante el análisis de la frecuencia dominante (DF). Se ha desarrollado un nuevo enfoque probabilístico de estimación de DF, que mostró mayor robustez frente a los métodos tradicionales al filtrar distorsiones armónicas. La validación experimental en un modelo animal de fibrilación ventricular confirmó su precisión y preservación de las áreas de alta frecuencia dominante (HDF), y el método mostró mayor estabilidad temporal en episodios reales de FA. Además, se utilizó ECGI para detectar actividad reentrante en pacientes con FA, midiendo la complejidad de la arritmia y la distribución de la actividad reentrante en diferentes regiones auriculares. Se observó un mayor número de reentradas estables en pacientes con malos resultados después del aislamiento de las venas pulmonares (PVI), relacionado con una mayor complejidad de la FA. También se encontró una mayor prevalencia de actividad reentrante en las venas pulmonares en pacientes que permanecieron en ritmo sinusal tras el PVI, estableciendo una relación directa entre los mecanismos de la FA y los parámetros electrofisiológicos obtenidos mediante ECGI. En resumen, esta tesis demuestra el potencial del ECGI para mejorar la caracterización de la FA, presentando nuevas metodologías que aumentan la precisión y aplicabilidad clínica. Estos desarrollos representan un avance en la caracterización no invasiva de episodios de FA, allanando el camino hacia una mejor gestión y tratamiento de los pacientes. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és un factor important en l'aparició d'accidents cerebrovasculars, insuficiència cardíaca i mortalitat, impulsada per mecanismes electrofisiològics complexos i dinàmics que encara no es comprenen completament. Les tecnologies disponibles actualment a les clíniques presenten algunes limitacions per a la caracterització de la FA. L'electrocardiograma tradicional és suficient per diagnosticar la FA, però no permet determinar l'origen de la malaltia. Els avenços en estudis in silico, experimentals i clínics suggereixen que certs patrons recurrents d'alta freqüència i activitat reentrant podrien constituir mecanismes mantenidors de la FA. No obstant això, els sistemes de mapatge actuals estan dissenyats per a les arítmies regulars, cosa que dificulta identificar els mecanismes mantenidors entre multitud de patrons complexos i canviants. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) és una tècnica no invasiva prometedora que proporciona reconstruccions globals de l'activitat elèctrica del cor, oferint una manera d'estudiar els patrons difusos i canviants de la FA. Tot i això, la reconstrucció no invasiva i les estratègies de post-processament per identificar els mecanismes mantenidors de la FA encara estan en desenvolupament i avaluació. Aquesta tesi té com a objectiu contribuir a l'avaluació, anàlisi i comprensió de l'ECGI aplicat a la FA mitjançant el desenvolupament i la validació de nous algorismes diagnòstics. Un dels principals enfocaments d'aquesta investigació és la propagació en ritme sinusal, que pot destacar àrees arrítmiques on la conducció lenta o els bloquejos poden ancorar la FA. La tesi introdueix un marc bayesià per a l'estimació dels temps d'activació local (LAT) utilitzant dades d'ECGI, abordant les limitacions dels mètodes tradicionals d'estimació de LAT, que sovint presenten inexactituds a causa del suavitzat temporal i espacial. L'enfocament bayesià integra dades de les deflexions d'ECGI amb un model de propagació espacial, proporcionant mapes de LAT més precisos i fluids, especialment en la localització dels llocs d'activació primerenca i evitant línies artificials de bloqueig de conducció. La tesi també avalua la capacitat de l'ECGI per caracteritzar el substrat auricular durant la FA, estimant les taxes d'activació regional mitjançant l'anàlisi de la freqüència dominant (DF). S'ha desenvolupat un nou enfocament probabilístic d'estimació de DF, que va mostrar més robustesa enfront dels mètodes tradicionals al filtrar distorsions harmòniques. La validació experimental en un model animal de fibril·lació ventricular va confirmar la seva precisió i preservació de les àrees d'alta freqüència dominant (HDF), i el mètode va mostrar més estabilitat temporal en episodis reals de FA. A més, es va utilitzar ECGI per detectar activitat reentrant en pacients amb FA, mesurant la complexitat de l'arítmia i la distribució de l'activitat reentrant en diferents regions auriculars. Es va observar un major nombre de reentrades estables en pacients amb mals resultats després de l'aïllament de les venes pulmonars (PVI), relacionat amb una major complexitat de la FA. També es va trobar una major prevalença d'activitat reentrant a les venes pulmonars en pacients que es van mantenir en ritme sinusal després del PVI, establint una relació directa entre els mecanismes de la FA i els paràmetres electrofisiològics obtinguts mitjançant ECGI. En resum, aquesta tesi demostra el potencial de l'ECGI per millorar la caracterització de la FA, presentant noves metodologies que augmenten la precisió i l'aplicabilitat clínica. Aquests desenvolupaments representen un avenç en la caracterització no invasiva d'episodis de FA, obrint el camí cap a una millor gestió i tractament dels pacients. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is a significant factor in the onset of stroke, heart failure, and mortality, driven by complex and dynamic electrophysiological mechanisms that are still not fully understood. The technologies currently available in clinics have certain limitations in characterizing AF. While traditional electrocardiograms are sufficient to diagnose AF, they cannot determine the origin of the disease. Advances in in silico studies, as well as experimental and clinical research, suggest that certain recurrent high-frequency patterns and reentrant activity may constitute drivers for AF. However, current mapping systems are designed for regular arrhythmias, making it difficult to identify the sustaining mechanisms within a multitude of complex and changing patterns. Electrocardiographic imaging (ECGI) is a promising non-invasive technique that provides global reconstructions of the heart's electrical activity, offering a way to study the diffuse and dynamic patterns of AF. Nevertheless, non-invasive reconstruction and post-processing strategies to identify AF drivers are still under development and evaluation. This thesis aims to contribute to the assessment, analysis, and understanding of ECGI applied to AF by developing and validating new diagnostic algorithms. One of the main focuses of this research is the propagation in sinus rhythm, which can highlight arrhythmogenic areas where slow conduction or blockages might anchor AF. The thesis introduces a Bayesian framework for estimating local activation times (LAT) using ECGI data, addressing the limitations of traditional LAT estimation methods, which often suffer from inaccuracies due to temporal and spatial smoothing. The Bayesian approach integrates data from ECGI deflections with a spatial propagation model, providing more precise and smooth LAT maps, especially in locating early activation sites and avoiding artificial conduction block lines. The thesis also evaluates ECGI's ability to characterize atrial substrate during AF by estimating regional activation rates through dominant frequency (DF) analysis. A new probabilistic DF estimation approach was developed, which showed greater robustness compared to traditional methods by filtering out harmonic distortions. Experimental validation in a ventricular fibrillation animal model confirmed its accuracy and preservation of high dominant frequency (HDF) areas, and the method demonstrated greater temporal stability in real AF episodes. Additionally, ECGI was used to detect reentrant activity in AF patients, measuring arrhythmia complexity and the distribution of reentrant activity in different atrial regions. A higher number of stable reentries were observed in patients with poor outcomes after pulmonary vein isolation (PVI), which was linked to greater AF complexity. There was also a higher prevalence of reentrant activity in the pulmonary veins of patients who remained in sinus rhythm after PVI, establishing a direct relationship between AF mechanisms and the electrophysiological parameters obtained through ECGI. In summary, this thesis demonstrates the potential of ECGI to improve AF characterization by presenting new methodologies that enhance precision and clinical applicability. These developments represent progress in the non-invasive characterization of AF episodes, paving the way for better patient management and treatment. / This thesis has been funded by the European Union’s Horizon 2020 research and in- novation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 860974, PersonalizeAF. Additionally, this work has been developed as part of a national project funded by the spanish Agencia Estatal de Investigación with title: Desar- rollo de una herramienta de mapeo panorámico para la evaluación de sustratos electro-estructurales para guiar la ablación de la fibrilación auricular utilizando AI (PID2020-119364RB-I00). / Fambuena Santos, C. (2024). Post-Processing of ECGI to Detect Atrial Drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213735

Vorhofflimmern ist die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung. Die Erhöhung des Schlaganfallrisikos, die Einschränkung der Herzleistung und nicht zuletzt ein Verlust an Lebensqualität sind bedeutsame Folgen dieser Erkrankung. Bisherige pharmakologische Therapieansätze sind insbesondere beim paroxysmalem Vorhofflimmern nur von unzureichender Wirkung, so dass in letzter Zeit nicht-pharmakologische Therapieoptionen untersucht werden. Elektrophysiologische und klinische Untersuchungen legen nahe, dass bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation die Rezidivhäufigkeit von paroxysmalem Vorhofflimmern senken kann. In der DUSTI-Studie (DUal-site STImulation for prevention of paroxysmal atrial fibrillation) wurde untersucht, ob bifokale atriale Überstimulation die Rezidivhäufigkeit gegenüber unifokaler Überstimulation und lediglich antibradykarder Stimulation senken kann. Hierzu wurden 19 Patienten (61 ± 12 Jahre, 13 männlich) mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Indikation zur Schrittmacherimplantation in eine prospektive, einfach-blinde, randomisierte Cross-over-Studie eingeschlossen. Ein herkömmlicher Zwei-Kammer-Schrittmacher, eine ventrikuläre Sonde und zwei über einen Y-Konnektor verbundene rechtsatriale Sonden, eine septal, die andere lateral wurden implantiert. Alle Patienten wurden zunächst 12 Wochen durch Programmierung einer Interventionsfrequenz von 50/min möglichst wenig atrial stimuliert. Danach wurden alle Patienten möglichst immer atrial stimuliert (Überstimulation mit 10/min über der Eigenfrequenz), in zufälliger Reihenfolge 12 Wochen bifokal (septal und lateral) und 12 Wochen unifokal (septal oder lateral). Unter bifokaler Stimulation war die Vorhofflimmerlast ebenso groß wie unter unifokaler Stimulation (6,20% ± 9,91% vs. 6,15% ± 11,09%, Intention-to-treat-Analyse) In den Überstimulationsphasen zeigte sich ein Trend zur Abnahme der Vorhofflimmerlast gegenüber der Phase mit geringen atrialen Stimulationsraten (6,15% ± 10,32% vs. 8,84% ± 11,34%, p=0,09, Intention-to-treat-Analyse). Hinsichtlich der Anzahl der Vorhofflimmerepisoden, der Zeit bis zum Vorhofflimmerrezidiv und der Symptomatik fanden sich signifikante Unterschiede weder zwischen uni- und bifokaler Stimulation, noch zwischen Überstimulation und geringer atrialer Stimulation. Die verwendeten Methoden waren gut durchführbar und sicher. Die schrittmacherbasierte Vorhofflimmerdiagnostik erwies sich, vor allem durch die zusätzliche atriale Elektrode, als technisch kompliziert und teilweise fehlerbehaftet. In einem nicht selektierten Patientenkollektiv ist die bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation zur Rezidivprophylaxe des paroxysmalen Vorhofflimmerns nicht besser geeignet als unifokale Stimulation. Der höhere Aufwand der Implantation einer zweiten atrialen Sonde scheint nicht gerechtfertigt. Andere Studien müssen zeigen, ob bestimmte Patienten-Subgruppen von der bifokalen rechtsatrialen Stimulation profitieren / Atrial fibrillation is the most common sustained cardiac arrhythmia. It substantially increases the risk of stroke, impairs cardiac output and may lower the quality of life. Because pharmacotherapeutic approaches often yield unsatisfactory results - especially with paroxysmal atrial fibrillation, various non-pharmacological therapies have been studied. Electrophysiological and clinical research suggests, that dual-site atrial stimulation may suppress paroxysms of atrial fibrillation. The DUSTI trial was designed to test the hypothesis that dual-site stimulation prevents atrial fibrillation better than single-site stimulation or support pacing. Nineteen patients (61 ± 12 years, 13 male) with paroxysmal atrial fibrillation and a standard indication for pacemaker implantation were included in a prospective, single-blinded, randomized cross-over-trial. A conventional dual-chamber pacemaker with one ventricular and two atrial leads was implanted. Atrial leads were placed at the atrial septum and at the right atrial wall, and connected via a Y-connector to the atrial port. For the first twelve weeks patients only received support pacing (at 50 bpm). Afterwards patients received continuous atrial pacing (at 10 bpm above the intrinsic heart rate), 12 weeks dual-site pacing (septal and lateral) and 12 weeks single-site pacing (septal or lateral) in random order. Atrial fibrillation burden was the same between dual-site pacing and single-site pacing (6.20% ± 9.91% vs. 6.15% ± 11.09%, intention-to-treat-analysis). A trend towards less atrial fibrillation with continuous pacing compared to support pacing was observed (6.15% ± 10.32% vs. 8.84% ± 11.34%, p=0.09, intention-to-treat-analysis). There was no significant difference in number of atrial fibrillation episodes, time to recurrence and symptoms, neither between dual- and single-site pacing, nor between continuous and support pacing. Dual-site pacing proved to be feasible and safe. The detection of atrial fibrillation by the pacemaker''s diagnostic algorithms was, however, troubled by the additional atrial lead. Dual-site pacing offers no further advantage to single-site pacing for prevention of atrial fibrillation recurrences in unselected patients. The implantation of an additional atrial lead in patients with paroxysmal atrial fibrillation, requiring a pacemaker, seems to be not justified. Future trials will investigate whether certain subgroups of patients will benefit from dual-site atrial pacing.

Coronary artery disease (CAD) is the leading cause of mortality worldwide and atrial fibrillation (AF) is a prevalent arrhythmia associated with increased risk of mortality and morbidity. Despite improved outcome in both diseases, there is a need to further describe the prevalence, outcome and management of CAD in patients with concomitant AF. AF was a common finding among patients with MI, with 16% having new-onset, paroxysmal or chronic AF. Patients post-MI with concomitant AF, regardless of subtype, were at increased risk of composite cardiovascular outcome of mortality, MI or ischemic stroke, including mortality and ischemic stroke alone. No major difference in outcome was observed between AF subtypes. At discharge, an oral anticoagulant was prescribed to 27% of the patients with MI and AF undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Aspirin or clopidogrel plus warfarin versus dual antiplatelet therapy with aspirin plus clopidogrel were associated with similar 0-90-day and lower 91-365-day risk of cardiovascular outcome, without increased risk of major bleeding events. Triple therapy with aspirin, clopidogrel plus warfarin versus dual antiplatelet therapy was associated with non-significant lower risk of cardiovascular outcome, but with increased risk of bleeding events. Treatment with renin-angiotensin system (RAS) inhibitors post-MI was associated with lower risk of all-cause and cardiovascular mortality in patients with and without congestive heart failure and/or AF. However, RAS inhibition in patients without AF was not associated with lower risk of new-onset AF. Approximately 1 in 3 patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting (CABG) had pre- or postoperative AF. Patients with AF, regardless of subtype, were at higher risk of all-cause mortality, cardiovascular mortality and congestive heart failure. Furthermore, postoperative AF was associated with higher risk of recurrent AF. In conclusion, AF was a common finding in the setting of MI and CABG. AF, irrespectively if in the setting of MI or CABG was associated with higher risk of ischemic events and mortality. Also, postoperative AF was associated with recurrent AF. Oral anticoagulants post-MI and PCI in patients with AF was underutilized, however, optimal antithrombotic therapy is still unknown. RAS inhibition post-MI seems beneficial, however, it was not associated with lower incidence of new-onset AF.

In this work, new methods of feature extraction, feature selection, stochastic data characterization/modeling, variance reduction and measures for parametric discrimination are proposed. These methods have implications for data mining, machine learning, and information theory. A novel decision-support system is developed in order to guide intervention during cardiac arrest. The models are built upon knowledge extracted with signal-processing, non-linear dynamic and machine-learning methods. The proposed ECG characterization, combined with information extracted from PetCO2 signals, shows viability for decision-support in clinical settings. The approach, which focuses on integration of multiple features through machine learning techniques, suits well to inclusion of multiple physiologic signals. Ventricular Fibrillation (VF) is a common presenting dysrhythmia in the setting of cardiac arrest whose main treatment is defibrillation through direct current countershock to achieve return of spontaneous circulation. However, often defibrillation is unsuccessful and may even lead to the transition of VF to more nefarious rhythms such as asystole or pulseless electrical activity. Multiple methods have been proposed for predicting defibrillation success based on examination of the VF waveform. To date, however, no analytical technique has been widely accepted. For a given desired sensitivity, the proposed model provides a significantly higher accuracy and specificity as compared to the state-of-the-art. Notably, within the range of 80-90% of sensitivity, the method provides about 40% higher specificity. This means that when trained to have the same level of sensitivity, the model will yield far fewer false positives (unnecessary shocks). Also introduced is a new model that predicts recurrence of arrest after a successful countershock is delivered. To date, no other work has sought to build such a model. I validate the method by reporting multiple performance metrics calculated on (blind) test sets.

Fundamentos O acesso percutâneo ao espaço pericárdico pela via transatrial poderia ser uma alternativa ao acesso subxifóide para o mapeamento e ablação de fibras miocárdicas subepicárdicas. O objetivo deste estudo foi avaliar a viabilidade de alcançar o espaço pericárdico normal através do apêndice auricular direito (AAD) por acesso transvenoso. Métodos e Resultados - Um sistema Mullins (8F), originalmente desenvolvido para alcançar o átrio esquerdo (AE) por punção transeptal foi utilizado neste estudo para transfixar o AAD (16) ou AE (1) em 17 suínos, com uma média de 26,9 ± 2,6 kg, e alcançar o espaço pericárdico normal. Um cateter 7F quadripolar com eletrodo distal com 4 ou 8 mm foi introduzido no espaço pericárdico para aplicações de radiofrequência. Em 15 (88%) animais o procedimento foi realizado sem instabilidade hemodinâmica (PA média inicial = 80,4 ± 11.7 mmHg; PA média final = 86,8 ± 9.7 mmHg, p = 0,11). Foi identificado e aspirado derrame pericárdico discreto (28,9 ± 27.6 ml/animal) durante o procedimento. O espaço pericárdico foi acidentalmente acessado por punção do ventrículo direito (VD) em um animal e por punção do anel da valva tricúspide em outro. Ambos apresentaram sangramento xii pericárdico importante e tamponamento cardíaco. Um dispositivo para oclusão do orifício de perfuração foi testado com sucesso em três porcos, dois no AD e um no VD, sem ocorrência de derrame pericárdico significativo. Conclusões O acesso transatrial ao espaço pericárdico pode ser potencialmente útil para mapeamento e ablação de arritmias cardíacas, bem como para drenagem imediata de um tamponamento cardíaco agudo / Background A transvenous access to the pericardial space could provide a convenient route to map and ablate subepicardial myocardial fibers. The aim of this study was to evaluate the feasibility of reaching the normal pericardial space through the right atrial appendage (RAA) by transvenous access. Methods and Results An 8F Mullins system was used to transfix the right atrium (16) and left atrium (1) in 17 pigs with a mean of 26.9 ± 2.6 kg. A 7F quadripolar catheter with 4 or 8 mm distal tip electrode was introduced into the pericardial space to perform epicardial radiofrequency lesions. The pericardial space was successfully reached in 15 (88%) animals without hemodynamic instability (initial mean BP 80.4 ± 11.7 mmHg; final 86.8 ± 9.7 mmHg, p= 0,11). However, a mild pericardial serohemorrhagic effusion was identified and aspirated in all the animals (28.9 ± 27.6 ml/pig) during the procedure. The pericardial space was accidentally accessed through the right ventricle (RV) in one animal and through the tricuspid annulus in another, which presented important pericardial bleeding and cardiac tamponade. The hypothesis that an occlusion device could be useful to close the created atrial xiv orifice was tested successfully in thee pigs (two at RAA and one at RV) and without significant pericardial bleeding. Conclusions The right atrial appendage route might be potentially useful to access the normal pericardial space for mapping and ablating cardiac arrhythmias as well as to drain promptly an acute tamponade

<p>This thesis presents a method of measuring the distribution of fiber bonding ability in mechanical pulp furnishes. The method is intended for industrial use, where today only average values are used to describe fiber bonding ability, despite the differences in morphology of the fibers entering the mill. Fiber bonding ability in this paper refers to the mechanical fiber’s flexibility and ability to form large contact areas to other fibers, characteristics required for good paper surfaces and strength.</p><p> </p><p>Five mechanical pulps (Pulps A-E), all produced in different processes from Norway spruce (<em>Picea Abies)</em> were fractionated in hydrocyclones with respect to the fiber bonding ability. Five streams were formed from the hydrocyclone fractionation, Streams 1-5. Each stream plus the feed (Stream 0) was fractionated according to fiber length in a Bauer McNett classifier to compare the fibers at equal fiber lengths (Bauer McNett screens 16, 30, 50, and 100 mesh were used).</p><p> </p><p>Stream 1 was found to have the highest fiber bonding ability, evaluated as tensile strength and apparent density of long fiber laboratory sheets. External fibrillation and collapse resistance index measured in FiberLab^TM, an optical measurement device, also showed this result. Stream 5 was found to have the lowest fiber bonding ability, with a consecutively falling scale between Stream 1 and Stream 5. The results from acoustic emission measurements and cross-sectional scanning electron microscopy analysis concluded the same pattern. The amount of fibers in each hydrocyclone stream was also regarded as a measure of the fibers’ bonding ability in each pulp.</p><p> </p><p>The equation for predicted Bonding Indicator (BIN) was calculated by combining, through linear regression, the collapse resistance index and external fibrillation of the P16/R30 fractions for Pulps A and B. Predicted Bonding Indicator was found to correlate well with measured tensile strength. The BIN-equation was then applied also to the data for Pulps C-E, P16/R30, and Pulp A-E, P30/R50, and predicted Bonding Indicator showed good correlations with tensile strength also for these fibers.</p><p> </p><p>From the fiber raw data measured by the FiberLab^TM instrument, the BIN-equation was used for each individual fiber. This made it possible to calculate a BIN-distribution of the fibers, that is, a distribution of fiber bonding ability.</p><p> </p><p>The thesis also shows how the BIN-distributions of fibers can be derived from FiberLab^TM measurements of the entire pulp without mechanically separating the fibers by length first, for example in a Bauer McNett classifier. This is of great importance, as the method is intended for industrial use, and possibly as an online-method. Hopefully, the BIN-method will become a useful tool for process evaluations and optimizations in the future.</p> / <p>Den här studien presenterar en metod för att mäta fördelning av fiberbindning i mekaniska massor. Metoden hoppas kunna användas industriellt, där i dagsläget enbart medelvärden används för att mäta fiberbindnings-fördelning, trots råvarans (fibrernas) morfologiska skillnader.</p><p> </p><p>Fem mekaniska massor (Massa A-E) från olika massaprocesser men från samma råvara, norsk gran (<em>Picea Abies</em>), har fraktionerats i hydrocykloner med avseende på fiberbindningsförmåga. Från hydrocyklon-fraktioneringen bildades fem strömmar, Ström 1-5. Varje ström plus injektet (Ström 0) fraktionerades också med avseende på fiberlängd i en Bauer McNett för att kunna jämföra fibrerna vid samma fiberlängd (Bauer McNett silplåtarna 16, 30, 50 och 100 mesh användes).</p><p> </p><p>Fiberbindingsförmåga i den här studien härrör till fiberns flexibilitet och förmåga att skapa stora kontaktytor med andra fibrer, vilket bidrar till papprets yt- och styrkeegenskaper.</p><p> </p><p>Ström 1 visade sig ha den högsta fiberbindningsförmågan, utvärderat som dragstyrka och densitet av långfiberark, samt yttre fibrillering och kollaps resistans index mätt i den optiska analysatorn FiberLab^TM. Akustisk emission och tvärsnittsanalyser visade samma resultat. Ström 5 visade sig ha den lägsta fiberbindningsförmågan, med en avtagande skala från Ström 1 till Ström 5. Andelen fibrer från injektet som gick ut med varje hydrocyklon-ström ansågs också vara ett mått på fibrernas bindningsförmåga i varje massa.</p><p> </p><p>Genom att kombinera fiberegenskaperna kollaps resistans och yttre fibrillering från den optiska mätningen på varje fiber genom linjär regression, kunde Bindnings Indikator (BIN) predikteras. Medelvärdet av Bindnings Indikator för varje hydrocyklon-ström korrelerar med dragstyrka för långfiber-labark.</p><p> </p><p>Det visade sig att predikterad Bindnings Indikator inte bara fungerade för Massa A och Massa B P16/R30 fraktionen, som var de fraktioner som användes i den linjära regressionen, utan även för Massa C-E, P16/R30, och Massa A-E P30/R50 som också visade goda korrelationer med långfiber-dragstyrka när de sattes in i BIN-formeln.</p><p> </p><p>BIN-formeln användes sedan för varje enskild fiber, i den rådata som levererats från FiberLab^TM. Detta gjorde det möjligt att få en BIN-distribution av fibrerna, d.v.s. en fördelning av fiberbindningsförmåga.</p><p> </p><p>Den här rapporten visar också hur det går att få BIN-distributioner också från mätningar på hela massan, för valbara fiberlängder, utan att först mekaniskt separera massan efter fiberlängd. Det är viktigt, då metoden är tänkt att användas som en industriell metod, och eventuellt som en online-metod. Förhoppningsvis kommer BIN-metoden att bli ett användbart verktyg för processutveckling- och optimering i framtiden.</p> / FSCN – Fibre Science and Communication Network / Bonding ability distribution of fibers in mechanical pulp furnishes

This thesis presents a method of measuring the distribution of fiber bonding ability in mechanical pulp furnishes. The method is intended for industrial use, where today only average values are used to describe fiber bonding ability, despite the differences in morphology of the fibers entering the mill. Fiber bonding ability in this paper refers to the mechanical fiber’s flexibility and ability to form large contact areas to other fibers, characteristics required for good paper surfaces and strength.   Five mechanical pulps (Pulps A-E), all produced in different processes from Norway spruce (Picea Abies) were fractionated in hydrocyclones with respect to the fiber bonding ability. Five streams were formed from the hydrocyclone fractionation, Streams 1-5. Each stream plus the feed (Stream 0) was fractionated according to fiber length in a Bauer McNett classifier to compare the fibers at equal fiber lengths (Bauer McNett screens 16, 30, 50, and 100 mesh were used).   Stream 1 was found to have the highest fiber bonding ability, evaluated as tensile strength and apparent density of long fiber laboratory sheets. External fibrillation and collapse resistance index measured in FiberLabTM, an optical measurement device, also showed this result. Stream 5 was found to have the lowest fiber bonding ability, with a consecutively falling scale between Stream 1 and Stream 5. The results from acoustic emission measurements and cross-sectional scanning electron microscopy analysis concluded the same pattern. The amount of fibers in each hydrocyclone stream was also regarded as a measure of the fibers’ bonding ability in each pulp.   The equation for predicted Bonding Indicator (BIN) was calculated by combining, through linear regression, the collapse resistance index and external fibrillation of the P16/R30 fractions for Pulps A and B. Predicted Bonding Indicator was found to correlate well with measured tensile strength. The BIN-equation was then applied also to the data for Pulps C-E, P16/R30, and Pulp A-E, P30/R50, and predicted Bonding Indicator showed good correlations with tensile strength also for these fibers.   From the fiber raw data measured by the FiberLabTM instrument, the BIN-equation was used for each individual fiber. This made it possible to calculate a BIN-distribution of the fibers, that is, a distribution of fiber bonding ability.   The thesis also shows how the BIN-distributions of fibers can be derived from FiberLabTM measurements of the entire pulp without mechanically separating the fibers by length first, for example in a Bauer McNett classifier. This is of great importance, as the method is intended for industrial use, and possibly as an online-method. Hopefully, the BIN-method will become a useful tool for process evaluations and optimizations in the future. / Den här studien presenterar en metod för att mäta fördelning av fiberbindning i mekaniska massor. Metoden hoppas kunna användas industriellt, där i dagsläget enbart medelvärden används för att mäta fiberbindnings-fördelning, trots råvarans (fibrernas) morfologiska skillnader.   Fem mekaniska massor (Massa A-E) från olika massaprocesser men från samma råvara, norsk gran (Picea Abies), har fraktionerats i hydrocykloner med avseende på fiberbindningsförmåga. Från hydrocyklon-fraktioneringen bildades fem strömmar, Ström 1-5. Varje ström plus injektet (Ström 0) fraktionerades också med avseende på fiberlängd i en Bauer McNett för att kunna jämföra fibrerna vid samma fiberlängd (Bauer McNett silplåtarna 16, 30, 50 och 100 mesh användes).   Fiberbindingsförmåga i den här studien härrör till fiberns flexibilitet och förmåga att skapa stora kontaktytor med andra fibrer, vilket bidrar till papprets yt- och styrkeegenskaper.   Ström 1 visade sig ha den högsta fiberbindningsförmågan, utvärderat som dragstyrka och densitet av långfiberark, samt yttre fibrillering och kollaps resistans index mätt i den optiska analysatorn FiberLabTM. Akustisk emission och tvärsnittsanalyser visade samma resultat. Ström 5 visade sig ha den lägsta fiberbindningsförmågan, med en avtagande skala från Ström 1 till Ström 5. Andelen fibrer från injektet som gick ut med varje hydrocyklon-ström ansågs också vara ett mått på fibrernas bindningsförmåga i varje massa.   Genom att kombinera fiberegenskaperna kollaps resistans och yttre fibrillering från den optiska mätningen på varje fiber genom linjär regression, kunde Bindnings Indikator (BIN) predikteras. Medelvärdet av Bindnings Indikator för varje hydrocyklon-ström korrelerar med dragstyrka för långfiber-labark.   Det visade sig att predikterad Bindnings Indikator inte bara fungerade för Massa A och Massa B P16/R30 fraktionen, som var de fraktioner som användes i den linjära regressionen, utan även för Massa C-E, P16/R30, och Massa A-E P30/R50 som också visade goda korrelationer med långfiber-dragstyrka när de sattes in i BIN-formeln.   BIN-formeln användes sedan för varje enskild fiber, i den rådata som levererats från FiberLabTM. Detta gjorde det möjligt att få en BIN-distribution av fibrerna, d.v.s. en fördelning av fiberbindningsförmåga.   Den här rapporten visar också hur det går att få BIN-distributioner också från mätningar på hela massan, för valbara fiberlängder, utan att först mekaniskt separera massan efter fiberlängd. Det är viktigt, då metoden är tänkt att användas som en industriell metod, och eventuellt som en online-metod. Förhoppningsvis kommer BIN-metoden att bli ett användbart verktyg för processutveckling- och optimering i framtiden. / FSCN – Fibre Science and Communication Network / Bonding ability distribution of fibers in mechanical pulp furnishes

El elevado riesgo tromboembólico y hemorrágico en la fibrilación auricular (FA) es altamente heterogéneo y condiciona la morbi-mortalidad de la FA. La anticoagulación oral previene eventos trombóticos y mortalidad, pero conlleva ciertos riesgos. Por ello, los pacientes son estratificados según escalas de riesgo, que se intentan refinar adicionando otros marcadores. Para evaluar su utilidad pronóstica, puntuamos según las escalas CHA2DS2-VASc y HAS-BLED a pacientes consecutivos, anticoagulados de forma estable. Además determinamos los títulos de troponina T (hsTnT) e interleukina 6 ultrasensibles (hsIL6), y el índice tobillo brazo (ITB). La escala CHA2DS2-VASc predice eventos cardiovasculares y mortalidad; la escala HAS-BLED no solo es útil en la valoración del riesgo hemorrágico sino que también muestra valor predictivo de eventos cardiovasculares y mortalidad. Los valores de hsTnT y los de hsIL6 añaden información pronóstica, mejorando el índice de discriminación integrado de ambas escalas. El ITB resultó predictor de eventos trombóticos y hemorrágicos / The high thrombotic risk determines the atrial fibrillation morbi-mortality. Oral anticoagulation results in stroke and mortality prevention, at the expense of bleeding-related risk. These risks are highly heterogeneous, reason why patients are stratified according to risk scores, refined by specific biomarkers. In order to evaluate their prognostic value, we recruited consecutive patients, steady on oral anticoagulation, in whom CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores were calculated. In addition levels of high sensitivity troponin T and interleukin 6 (hsTnT and hsIL6 respectively) were determined, and the ankle brachial index (ABI) measured. The CHA2DS2-VASc score predicts cardiovascular events and mortality; HAS-BLED score is not only useful to assess bleeding risk but also shows predictive value for cardiovascular events and mortality. In addition levels of both hsTnT and hsIL6 provided prognostic information, improving the integrated discrimination index of both scores. Abnormal ABI was an independent predictor for all-cause mortality and major bleeding.