Les chercheurs en biologie de synthèse programment l’ADN pour construire des systèmes biologiques capables de répondre à certaines conditions de manière prédéfinie. Cette capacité pourrait avoir un impact sur plusieurs domaines, de la médecine à la fermentation industrielle. Le traitement de signal par des circuits biologiques synthétiques est en train d’être démontré à large échelle, mais hélas la variété des signaux d’entrée capables de contrôler ces circuits est pour l’instant limitée. Ce manque de diversité est un obstacle majeur au développement de nouvelles applications car en général chaque application requiert une réponse à des signaux de nature particulière qui lui sont spécifiques. Cette thèse cherche à apporter des solutions au manque de signaux d’entrée appropriés contrôlant les circuits biologiques en développant deux nouvelles stratégies d’induction. La première stratégie vise à étendre la diversité chimique des signaux d’entrée. A l’inverse des approches existantes, qui reposent sur la modification des systèmes de détections naturels tels que les riboswitchs ou les facteurs de transcription allostériques, j’ai cherché ici à modifier directement des molécules préalablement non-détectables afin de les rendre détectables par les systèmes de détection actuels. Pour ce faire, la transformation chimique des molécules cibles est réalisée in situ grâce à l’expression de voies métaboliques synthétiques dans la cellule. Afin de pouvoir utiliser cette stratégie de manière systématique, j’ai employé la conception assistée par ordinateur et puisé dans l’ensemble des réactions biochimiques connues afin de prédire des voies de détections pour de nouvelles molécules. J’ai ensuite implémenté in vivo plusieurs prédictions qui ont permis à E. coli de détecter de nouveaux composés. Au-delà de l’intérêt de cette méthode en biotechnologie, cela montre que le métabolisme peut jouer un rôle dans le transfert d’information, en plus de son rôle dans le transfert de matière et d’énergie, ce qui soulève la question de l’utilisation potentielle de cette stratégie de détection par la nature. Un second axe présente une façon d’épargner l’utilisation d’inducteurs chimiques pour les programmes biologiques simples, et propose d’utiliser des inducteurs biologiques à la place. Lorsqu’une seule étape d’induction ou de répression de gènes est nécessaire, comme c’est le cas en fermentation industrielle, je propose de remplacer la coûteuse étape d’induction chimique par l’infection simultanée de toutes les cellules d’une population par des particules virales capables d’injecter en temps réel l’ensemble des informations nécessaires pour déclencher l’activité biologique recherchée. A des fins de fermentation, j’ai développé des particules virales modifiées qui reprogramment dynamiquement le métabolisme d’une large population de bactérie au moment opportun et les forcent à produire des molécules à haute valeur ajoutée. / Synthetic biologists program DNA with the aim of building biological systems that react under certain conditions in a predefined way. This ability could have impact in several fields, from medicine to industrial fermentation. While the scalability of synthetic biological circuits in terms of signal processing in now almost demonstrated, the variety of input signals for these circuits is limited. Because each application typically requires a circuit to react to case-specific molecules, the lack of input diversity is a major obstacle to the development of new applications. Two axis are developed over the course of this thesis to try to address input-related problems. The main axis consists in a new strategy aiming at systematically and immediately increasing the chemical diversity of inputs for synthetic circuits. Current approaches to expand the number of potential inputs focus on re-engineering sensing systems such as riboswitches or allosteric transcription factors to make them react to previously non-detectable molecules. On the contrary, here we developed a method to transform the non-detectable molecules themselves into molecules for which sensing systems already exist. These chemical transformations are realized in situ by expressing synthetic metabolic pathways in the cell. In order to systematize this strategy, we leveraged computer-aided design to predict ways of detecting new molecules by digging into all known biochemical reactions. We then implemented several predictions in vivo that successfully enabled E. coli to detect new chemicals. Aside from the interest of the method for biotechnological applications, this shows that in addition to transferring matter and energy, metabolism can also play a role in transferring information, raising the question of potential occurrences of this sensing strategy in nature. A second axis introduce a way to exempt simple programs from the need for a chemical input, and explore the use of a biological input instead. In situations where a single timely induction or repression of multiple genes is required, such as in industrial fermentation processes, we propose to replace expensive chemical induction by simultaneous infection of all the members of a growing population of cells with viral particles inputting in real-time all the necessary information for the task at hand. In the context of fermentation, we developed engineered viral particles that can dynamically reprogram the metabolism of a large population of bacteria at the optimal stage of growth and force them to produce value-added chemicals.

Il existe un sur-risque de lymphome dans trois des principales maladies auto immunes (MAI) systémiques : la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux systémique (LES) et le syndrome de Sjögren (SSp) avec un risque relatif évalué respectivement à 2, 3 et 15 à 20. L’objectif de ce travail a été l’étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de cette complication. Nous avons évalué le rôle de l’activité de la MAI. Nous avons pu montrer que l’ESSDAI, score d’activité du SSp, et la positivité du facteur rhumatoïde (FR) étaient 2 facteurs prédictifs de lymphome chez les patients atteints de SSp soulignant ainsi le rôle de l’activité de la maladie et de la stimulation chronique du lymphocyte B auto-réactif. L’étude de CXCL13 et CCL11 a mis en évidence l’association entre leur taux sérique et le risque de lymphomes dans le SSp. CXCL13 était aussi associé de manière indépendante avec l’activité de la maladie. Ce travail souligne l’existence d’un continuum entre activité de la maladie, activation chronique des LB et émergence d’un clone lymphomateux. Nous nous sommes intéressés aux susceptibilités génétiques favorisant les lymphomes des MAI. Nous avons étudié les anomalies de TNFAIP3 qui code pour la protéine A20, impliquée dans le contrôle de la voie NF-kB. Notre travail a démontré que plus des ¾ des patients SSp ayant développé un lymphome du MALT présentaient une anomalie de TNFAIP3 d’origine somatique ou germinale. Le concept novateur résultant de ce travail est qu’une mutation germinale entrainant un défaut de fonction minime dans toutes les cellules peut ne s’exprimer que dans un type cellulaire, le LB auto-immun soumis à une stimulation permanente dans le cadre d’une MAI. Dans un autre exemple de lymphome associé à la stimulation antigénique chronique, les lymphomes du VHC, nous avons démontré que le même polymorphisme exonique de TNFAIP3, le rs230926, était aussi associé au sous-groupe des lymphomes survenant chez les patients avec positivité du FR. Nous avons étudié l’impact des traitements anti-TNF sur la survenue de lymphome dans un contexte d’auto-immunité B. Dans une 1ere étude in vitro, nous avons démontré que les anti-TNF impactaient négativement l’activité anti-lymphomateuse des lymphocytes NK. Nous avons mené une étude sur un modèle de souris BAFF-Tg. Les résultats préliminaires sont en faveur d’une survie diminuée des souris traitées par anti-TNF. La cause (atteinte rénale ou lymphome) reste à déterminer. Ce travail démontre le rôle majeur de l’activité de la maladie et notamment de la stimulation antigénique chronique des lymphocytes B auto-immuns dans la lymphomagenèse des MAI. Dans ce contexte, un défaut de contrôle de l’activation du LB d’origine génétique ou une diminution de l’immunosurveillance par exemple par le biais de certains traitements immunosuppresseurs, est susceptible de précipiter la transformation lymphomateuse du LB auto-réactif et l’émergence de lymphome. / Three major systemic autoimmune diseases (AID), rheumatoid arthritis, lupus and primary Sjögren’s syndrome (pSS), have consistently been associated with the development of B‑cell non-Hodgkin lymphoma. The objective of this thesis was to study the mechanisms leading to lymphoma development in patients with AID. First, we have demonstrated that disease activity assessed by ESSDAI and positivity of rheumatoid factor (RF) were 2 independent predictors of lymphoma in pSS patients. Then, we have shown that CXCL13 and CCL11 serum levels were associated with lymphoma complicating pSS. CXCL13 was independently associated with disease activity. Second, we have assessed the role of genetic abnormalities of TNFAIP3 which encoded A20, a central gatekeeper of NF-kB. We have found that ¾ of pSS patients with MALT lymphomas had functional abnormalities of TNFAIP3 of somatic or germline origin. It demonstrates the major consequences of subtle germline abnormalities in gene involved in the control of NF-kB pathway in the context of chronic antigenic stimulation. Again, in lymphoma complicating hepatitis C, another situation of chronic antigenic stimulation, we found that a missense variant of TNFAIP3 was associated with the presence of RF in patients with lymphoma. Last, we have studied the impact of anti-TNF on development of AID associated lymphomas. In vitro, we found that chronic exposure to anti-TNF negatively impact anti-lymphoma activity of NK cells. In vivo, in mice transgenic for BAFF, we have found that mice treated with anti-TNF had a decreased survival. Studies are ongoing to determine the cause of this increased mortality. To sum up, this work demonstrates the key role of diseases activity and notably of chronic antigenic stimulation of auto-reactive B cell in lymphomas complicating AID. In this context, genetic impairment of check-point controlling B cell activation or decreased immunosurveillance induced by some immunosuppressive drugs may promote lymphomatous escape of auto-reactive B cell.

La bactérie Deinococcus radiodurans se distingue par sa résistance exceptionnelle aux rayonnements γ, UV, à la dessiccation et au stress oxydant. La radiorésistance de D.radiodurans résulte de l’association de plusieurs mécanismes, dont des systèmes efficaces de réparation de l’ADN et de détoxification des ROS, la protection des protéines contre l’oxydation, une structure compacte du nucléoïde et des protéines spécifiques aux Deinococcaceae, qui sont fortement induites après l’exposition des cellules au rayonnement γ. Le gène ddrI (DNA damage response) est fortement induit après exposition des cellules au rayonnement γ et code un régulateur transcriptionnel appartenant à la sous-famille CRP (cAMP receptor protein). Comparée à la souche sauvage, la souche privée de DdrI présente des défauts de division cellulaire et/ou de ségrégation de l’ADN, et est sensible aux agents génotoxiques, au stress oxydant et au choc thermique. La prédiction in silico des cibles potentielles de DdrI suggère que cette protéine régule l’expression d’une centaine de gènes impliqués dans la réplication, la réparation de l’ADN, la transduction de signal, la réponse au stress oxydant et au choc thermique. La séquence consensus 5’TGTGA(N6)TCACA3’, extrapolée à partir des 115 séquences cibles potentielles de DdrI, est spécifiquement fixée par DdrI uniquement en présence d’AMPc. Après un choc thermique, DdrI induit directement ou indirectement l’expression de nombreux gènes codant des protéases, des protéines du métabolisme de l’ADN, des lipides, des carbohydrates ainsi qu’un inhibiteur de la traduction. PprA, une protéine spécifique aux Deinococcaceae, joue un rôle crucial dans la radiorésistance et est impliquée dans la ségrégation des chromosomes et/ou la division cellulaire après réparation de l’ADN. De manière intéressante, l’absence de RecN, une protéine de la famille SMC, supprime la sensibilité du mutant ΔpprA aux agents génotoxiques, aux inhibiteurs de l’ADN gyrase et les défauts de ségrégation observés dans le mutant ΔpprA après irradiation des cellules. Après exposition des cellules au rayonnement γ, l’absence de RecN réduit la fréquence de recombinaison entre ADN chromosomique et plasmidique, suggérant que RecN intervienne dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Nous proposons un modèle, dans lequel RecN, en favorisant la réparation de l’ADN par recombinaison homologue, nécessite la présence de PprA pour favoriser le recrutement des ADN topoisomérases et la résolution des contraintes topologiques engendrées par ce mécanisme de réparation d’ADN. / The Deinococcus radiodurans bacterium exhibits resistance to γ and UV radiation, desiccation and oxidative stress. The molecular mechanisms contributing to the radioresistance of D. radiodurans include very efficient DNA repair mechanisms and ROS detoxification systems, protein protection against oxidation, a compact nucleoid structure and a subset of Deinococcus specific genes which are strongly induced after γ radiation. The ddrI (DNA damage response) gene is highly up-regulated after exposure to γ radiation and encodes a transcription factor belonging to the CRP (cAMP receptor protein) family. Compared to wild type cells, cells devoid of DdrI display defects in cell division and/or DNA segregation and is sensitive to DNA damaging agents, oxidative stress and heat shock treatment. In silico predictions of putative DdrI targets suggest that hundreds of genes,belonging to various cellular processes (DNA replication and repair, oxidative stress and heat shock responses, regulation of transcription and signal transduction) may be regulated by DdrI. The pseudopalindromic 5’TGTGA(N6)TCACA3’ consensus sequence, extrapolated from 115 potential DdrI binding sites, is specifically bound by DdrI only in presence of cAMP. After heat shock treatment, DdrI is involved directly or indirectly, in the induction of heat shock response genes coding proteases, proteins involved in DNA, lipid, carbohydrate metabolism and a translation inhibitor. Among the Deinococcus specific proteins required for radioresistance, the PprA protein was shown to play a major role for accurate chromosome segregation and cell division after completion of DNA repair. Here, we analyzed the cellular role of the RecN protein belonging to the SMC family and, surprisingly, observed that the absence of the RecN protein suppressed the sensitivity of cells devoid of the PprA protein to γ- and UV-irradiation and to treatment with mitomycin C or DNA gyrase inhibitors. The absence of RecN also alleviated the DNA segregation defects displayed by the ΔpprA cells recovering from irradiation. After irradiation, the absence of RecN reduced recombination between chromosomal and plasmid DNA, indicating that the RecN protein is important for recombinational repair of DNA lesions. Here, we propose a model in which RecN, by favoring recombinational repair of DNA double strand breaks, requires the PprA protein to facilitate the recruitment of the DNA topoisomerases to resolve the topological constraints generated by DNA double strand break repair through homologous recombination.

La fusion ETO2-GLIS2, récemment découverte dans les leucémies aiguës mégacaryoblastiques (LAM-M7) et d’autres sous-types de leucémies aiguës myéloïdes (LAM), est associée à un mauvais pronostic.L’objectif de ce travail a été d’étudier les mécanismes mis en jeu par ETO2-GLIS2 dans les cellules leucémiques ainsi que son association spécifique avec les leucémies pédiatriques. Par des analyses moléculaires, nous avons montré que ETO2-GLIS2 se fixe à l’ADN via la partie GLIS2 ainsi que via ETO2 et ses partenaires (incluant GATA, ETS, RUNX) entrainant ainsi une forte dérégulation de l’expression de facteurs de transcription incluant ERG et GATA1.J’ai développé un modèle murin inductible de la fusion ETO2-GLIS2 qui reproduit efficacement les différentes hémopathies observées chez l’Homme. Ce modèle a permis d’observer l’influence du stade développemental (hématopoïèse fœtale vs. adulte) et du type cellulaire (cellule souche hématopoïétique vs. Progéniteur multipotent) sur le phénotype et l’agressivité des leucémies. De plus, la dérégulation transcriptionnelle imposée par ETO2-GLIS2 est différente en fonction du contexte cellulaire. Dans l’ensemble ces résultats indiquent que la fusion ETO2-GLIS2 est suffisante pour induire une leucémie dont le phénotype et l’agressivité sont dépendants du contexte cellulaire dans lequel l’oncogène est introduit. Ils indiquent également que les changements cellulaires et moléculaires au cours du développement sont à l’origine de la forte prévalence des LAM-M7 chez les enfants. / The ETO2-GLIS2 fusion, recently discovered in acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) and other subtypes of acute myeloid leukemia (AML), is associated with poor prognosis.The aim of this work was to study the mechanisms involved in ETO2-GLIS2 leukemic cells and its specific association with pediatric leukemia.Molecular analyses have shown that ETO2-GLIS2 binds to DNA via the GLIS2 moiety as well as via ETO2 and its partners (including GATA, ETS, RUNX), leading to a strong dysregulation of the expression of transcription factors including ERG and GATA1.I have developed an inducible murine model of ETO2-GLIS2 fusion that efficiently reproduces the different hematopoietic malignancies observed in humans. We were able to observe the influence of developmental stage (fetal vs. Adulte hematopoiesis) and cell type (hematopoietic stem cell vs. Multipotant progenitor) on the phenotype and aggressiveness of leukemia. In addition, the transcriptional dysregulation imposed by ETO2-GLIS2 was different according to the cellular context.Overall, these results indicate that ETO2-GLIS2 fusion is sufficient to induce leukemia whose phenotype and aggressiveness are dependent on the cellular context in which the oncogene is expressed. They also indicate that cellular and molecular changes during development are responsible for the high prevalence of AMKL in children.

Parmi les régulateurs nucléiques, les petits ARN régulateurs sont un moyen rapide d’adaptation. On les retrouve dans tous les domaines du vivant. Chez les bactéries, l’action d’un grand nombre d’entre eux dépend de la protéine chaperonne d’ARN Hfq. Leur mode d’action consiste à d’apparier directement à l’ARNm cible par complémentarité imparfaite de séquence. Il en résulte une régulation positive ou négative, de la traduction et/ou de la stabilité de l’ARNm cible.Au cours de la première partie cette thèse, nous avons essayé de caractériser la régulation des ARNm par les petits ARN régulateurs. Pour ce faire, nous avons étudiés les différents composants de cette régulation et nous avons pu montrer que les sites de fixation à la protéine Hfq sur les ARN devaient être compatibles pour obtenir une régulation optimale des ARNm par les petits ARN régulateurs.Lors de la seconde partie de la thèse, nous avons pu identifier un nouveau type de régulation des ARNm par les petits ARN régulateurs : la polarité transcriptionnelle. Nous avons pu montrer que la fixation du petit ARN ChiX sur la région 5’UTR de l’ARNm chiPQ entrainer l’inhibition de la traduction de chiP mais également une terminaison prématurée rho-dépendante de la transcription de l’ARNm.Nous avons par la suite cherché à savoir si ce type de régulation pouvait se retrouver dans la régulation d’autre ARNm comme l’opéron dppABCDF et l’opéron pgaABCD. En parallèle de ces études, nous avons également essayé de caractérisé la terminaison Rho-dépendante entre S. Typhimurium et E.coli au sein de l’ARNm chiPQ. / Among the nucleic regulators, small regulatory RNAs are a quick way to adapt. They are found in all areas of life. In bacteria, the action of a large number of them depends on the chaperone protein of Hfq RNA. Their mode of action consists of matching directly to the target mRNA by imperfect complementary sequence. This results in a positive or negative control, translation and/or stability of the target mRNA.During the first part of this thesis, we have tried to characterize the regulation of mRNA by small regulatory RNAs. To do this, we studied the different components of this regulation and we have shown that the binding sites on protein Hfq on RNA should be consistent for optimal regulation of mRNA by small regulatory RNAs.In the second part of the thesis, we identified a new type of mRNA regulation by small RNA regulators: transcriptional polarity. We could show that the fixing of small RNA ChiX on the 5 'UTR region of the mRNA chiPQ cause inhibition of translation of chiP but also a Rho-dependent premature termination of mRNA transcription.We subsequently investigated whether this type of regulation could be in the control of other mRNAs as dppABCDF’s operon and pgaABCD’s operon. In parallel with these studies, we have also tried characterized Rho-dependent termination between S. Typhimurium and E. coli in mRNA chiPQ.

Une part prépondérante de la régulation au niveau transcriptionnel passe par la modulation du taux d’initiation de la transcription. Chez les bactéries,l’initiation de la transcription implique la reconnaissance par le facteur sigma de l’ANR polymérase d’un motif de séquence particulier localisé approximativement10 bp en amont du site d’initiation de la transcription(TSS). Elle est modulée par la fixation de facteurs de transcription qui reconnaissent d’autres motifs à proximité. La technologie RNA-Seq donne accès au répertoire des TSS et des unités de transcriptions et offre donc des perspectives renouvelées pour s’attaquer au problème de l’identification des motifs de fixation des facteurs de transcription. Ce travail de thèse a visé à évaluer les outils existants et à développer de nouvelles méthodes pour la prédiction des sites de fixation des facteurs de transcription en combinant l’information des profils d’expression et des positions des TSS. Plusieurs approches fondées sur les modèles de matrices poids-position (PWM) vont être explorées pour étendre le modèle de mélange classiquement utilisé en relâchant l’hypothèse selon laquelle les motifs correspondants aux différents sites de fixations apparaissent indépendamment dans les différentes régions promotrices. Dans les nouveaux modèles, nous prendrons explicitement en compte une probabilité supérieure d’apparition d’un même motif dans des promoteurs dont les profils d’activité sont similaires. Une attention particulière sera aussi portée à la position du motif par rapport au TSS et au site de fixation du facteur sigma. En parallèle des développements méthodologiques nous travaillerons aussi sur l’utilisation de ces approches pour reconstruire le réseau des régulations transcriptionnelles chez L. monocytogenes en s’appuyant sur les données de la littérature et du projet List MAPS. Enfin,nous envisageons d’utiliser l’information sur le réseau de régulation pour étudier un point particulier qui serait pertinent. / This PhD project takes place in List MAPS, a Horizon 2020-funded Marie Curie Actions InnovativeTraining Network (ITN) with the goal of understandingof the ecology of Listeria monocytogenesthrough the combination of high throughput Epigenetics, Deep sequencing of transcripts, Proteomics, Bioinformatics, Mathematics and Microbiology. Acentralobjective of the ITN is to decipher the mechanismsunderlying adaptation and virulence of L. monocytogenes“from farm to fork”.This PhD project (subproject9) aims to tackle the task of transcription regulatorynetwork construction. A significant part of regulationat the transcriptional level is achieved by modulationof transcription initiation rate. In bacteria, transcriptioninitiation relies on recognition of particular sequencemotif by a Sigma-factor approximately 10 bpupstream of the transcription start site (TSS) and ismodulated by the binding of transcription factors recognizingother sequence motifs located nearby. RNASeqtranscriptomics provides direct information on therepertoire of TSSs and transcription units and therebyoffers renewed perspectives to address the problemof transcription factor binding sites identification. Thegoal of this PhD project is to assess existing toolsand to develop new methods for prediction of TF bindingsites by combining expression profiles and preciseinformation on the location of the TSSs. Severalapproaches based on position weight matrix (PWM)models will be investigated to extend the classicalmixture model by relaxing the hypothesis that motifscorresponding to different TF binding sites occur independentlybetween TSS regions.In the new model,we will explicitly account for the increased probabilityof occurrence of a same motif in two promoters whentheir profiles of activity across conditions are similar. A particular attention will also be paid to the positionof the motif with respect to the TSS and the sigmafactor binding site. In parallel to the methodologicaldevelopments we will also work on the use of theseapproaches to build the transcription regulatory networkof L. monocytogenes based on data form theliterature and from the List MAPS project. Finally, wewish to use the information on the regulatory networkto tackle a particular point relevant for the List MAPSproject using a dedicated model.

L'effet des facteurs environnementaux physiques – conditions météorologiques sur la survenue d'une pré-éclampsie est une préoccupation relativement récente, mais diversement évalués par des études de méthodologie très hétérogène qui ne peuvent ainsi faire le tri des hypothèses physio-pathologiques. Comme le rappelait un rapport d'experts, les difficultés méthodologiques sont nombreuses, parmi lesquelles: la mesure de l’exposition et la détermination des fenêtres d'exposition, l’emploi d’une modélisation statistique adéquate, la prise en compte de l’ensemble des facteurs de confusion (facteurs de risque connus de morbidité chez les femmes enceintes ou prise en compte de la saisonnalité des naissances). Par ailleurs, l'intrication des facteurs physiques avec les facteurs sociaux, individuels ou de contexte vient compliquer l'interprétation. Aucune des études publiées jusqu'ici dans le domaine de la pré-éclampsie ne prend simultanément en compte ces 3 catégories de facteurs. Enfin, il n'existe guère d'étude française répondant à l'ensemble de ces questions alors que les modalités de suivi de la grossesse jouent un rôle important et dépendent étroitement de l'organisation socio-sanitaire du pays. Avec l’expérience d'un an dans la préparation du projet, nous proposons d'évaluer ces effets conjoints en étudiant un registre avec plus de 100 000 femmes enceintes /an suivies dans le réseau de maternités du département des Yvelines qui rassemble des territoires urbains et ruraux. / During two last decades, the effect of meteorological factors on human health, especially pregnancy, has become a growing public health concern. However, the influence of meteorological and environmental factors on the occurrence of pre-eclampsia still has to be precisely determined. The main objective of this work is to determine the influence of meteorological conditions at various time during pregnancy (date of conception, near date of conception) on the occurrence of pre-eclampsia in a large French registry of pregnant women and to determine at which moment are the women more susceptible.

Introduction : Des variations de la durée de sommeil ont été associées à des perturbations biologiques pouvant affecter le risque de cancer. Seulement quatre études ont examiné la relation entre la durée de sommeil et le risque de cancer de l'ovaire et ont mené à des résultats inconsistants. Aussi, ces études ont considéré une seule mesure de la durée de sommeil collectée tardivement durant la vie adulte, potentiellement après la fenêtre étiologique d'exposition pertinente. Objectifs : Nous voulions étudier la relation entre 1) la durée de sommeil moyenne durant la vie adulte ainsi que 2) la durée de sommeil par période de la vie adulte et le risque du cancer de l'ovaire. Nous voulions aussi estimer l'association entre la durée de sommeil moyenne et le risque du cancer de l'ovaire selon le comportement tumoral (invasif/borderline) et selon le type de tumeurs invasives (Type I/Type II). Enfin, nous désirions évaluer si cette association était modifiée par des difficultés à s'endormir ou par l'usage d'hormonothérapie substitutive (HTS) parmi les femmes ménopausées. Méthodes : Les données sur les habitudes de vie et d'autres facteurs ont été collectées dans une étude cas-témoins basée sur la population réalisée à Montréal entre 2011 et 2016 (465 cas et 855 témoins). Les participantes ont rapporté leur durée de sommeil pour les périodes suivantes : 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 ans et durant les 2 dernières années. À partir de ces données, nous avons calculé la durée de sommeil moyenne par nuit durant la vie adulte. Avec la régression logistique non-conditionnelle multivariée, nous avons estimé les rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC95%) de la relation entre la durée de sommeil et le cancer de l'ovaire. Résultats : Par rapport à une durée de sommeil moyenne durant la vie adulte de 7-8 h/nuit, les ORs (IC95%) étaient 1,03 (0,72-1,48), 0,98 (0,75-1,27) et 1,59 (1,05-2,40) pour <7 h, 8-9 h, et ≥9 h respectivement. Les ORs pour une durée de ≥9 h durant différentes périodes de la vie adulte suggéraient aussi une augmentation du risque, mais celle-ci était moins marquée que pour la durée de sommeil moyenne. Pour une durée de sommeil moyenne de ≥9 h, l'augmentation du risque était similaire entre les tumeurs ayant comportement invasif ou borderline; toutefois, parmi les tumeurs invasives, cette augmentation était plus forte pour les tumeurs Type I que du Type II. Enfin, les ORs pour une durée de sommeil moyenne de ≥9 h semblaient être modifiés par le fait d'avoir eu des difficultés à s'endormir, mais moins par l'usage d'HTS parmi les femmes ménopausées. Conclusion : Nos résultats suggèrent qu'une longue durée de sommeil durant la vie adulte pourrait être associée avec le risque du cancer de l'ovaire et que son effet cumulatif serait plus important. / Introduction : Variations in sleep duration have been linked to biological disruptions, which may affect cancer risk. For ovarian cancer, only four studies have examined sleep duration in relation to risk, with inconsistent findings. Also, these studies only analyzed a single measure of sleep collected in later adulthood, potentially after the etiologically relevant time window of exposure. Objectives : We wanted to study the relationship between 1) average sleep duration over the adult life as well as 2) sleep duration in different periods of the adult life and ovarian cancer risk. We also wanted to estimate the association between average sleep duration and the risk of ovarian cancer according to tumor behavior (invasive/borderline) and type of invasive tumors (Type I/ Type II). Finally, we wanted to evaluate if this association was modified by having had difficulties falling asleep or the use of hormone replacement therapy (HRT) among postmenopausal women. Methods : Data on lifestyle and other factors were collected in a population-based case-control study conducted in Montreal between 2011 and 2016 (465 cases and 855 controls). Participants reported their sleep duration for the following life periods: 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 years old and during the last 2 years, from which we computed the average nightly sleep duration over the adult life. With multivariable unconditional logistic regression, we estimated odds ratios (OR) and 95 % confidence intervals (CI) sleep duration and ovarian cancer risk. Results : Compared to an average sleep duration in adulthood between 7-8 h/night, the ORs (95%CI) were 1.03 (0.72-1.48), 0.98 (0.75-1.27) and 1.59 (1.05-2.40) for <7 h, 8-9 h, and ≥9 h, respectively. The ORs for ≥9 h during different life periods also suggested an increased risk, though it was less pronounced than for average sleep duration. For an average sleep duration of ≥9 h, the increase in risk did not differ between tumors with invasive or borderline behavior; however, among invasive tumors, this increase in risk was greater for Type I than Type II tumors. Finally, the ORs for an average sleep duration of ≥9 h seemed to be modified by having had difficulties falling asleep, but less so by the use of HRT among postmenopausal women. Conclusion : The results suggest long sleep in adulthood may be associated with ovarian cancer risk, and that its cumulative effect might be more important.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.