CAPISTRANO JÚNIOR, V. L. M. Avaliação da relação entre composição corporal e biodisponibilidade de uma formulação de diclofenaco sódico. 2017. 141 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia Clínica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by ppgfarmaprofissional Mestrado Profissional (ppgfarmaprofissional@gmail.com) on 2017-08-09T02:37:57Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_vlmcapistranojr.pdf: 4206554 bytes, checksum: 4bb7cc7d3179cc6ba965fa153531f284 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-09T12:17:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_vlmcapistranojr.pdf: 4206554 bytes, checksum: 4bb7cc7d3179cc6ba965fa153531f284 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T12:17:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_vlmcapistranojr.pdf: 4206554 bytes, checksum: 4bb7cc7d3179cc6ba965fa153531f284 (MD5) Previous issue date: 2017-02-13 / Introduction: The increase of chronic-degenerative diseases has a great relation with the body composition, both in the obesity process and in clinical cases of sarcopenia in which both, according to the literature, can cause changes in the pharmacokinetics of the drugs. Objective: To evaluate the relationship between body composition and bioavailability of diclofenac sodium formulation in healthy volunteers. Methods: This was a cross-sectional study, consisting of twenty-four healthy subjects (age range: 18-50 years) who received 50 mg of oral sodium diclofenaco. Hematological, biochemical and physical methods (bioelectric impedance method) were obtained before study admission. Pharmacokinetics parameters were evaluated by high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry. The relationships between pharmacokinetics and body composition were evaluated with Pearson correlations. Student's t-test was used for continuous variables and was established at p <0.05. Results: There was a significant inverse correlation between an area under a concentration time curve of 0 to 24h (water), intracellular water (r = -0.4917, p = 0.0147) = -0.4406, p = 0. 0312), extracellular water (r = -0.4964, p = 0.0136) and basal metabolic rate (r = -0.5033, p = 0.0122); (R = -0.4908, p = 0.0149), intracellular water (r = -0.4401, p = 0.0314), between the area under the concentration time curve from zero to infinity (ASC0-), Extracellular water (r = -0.4946, p = 0.0140) and basal metabolic rate (r = -0.5023, p = 0.0124); (R = -0.7290, p <0.0001), intracellular water (r = -0.6750, p = 0.0003), extracellular water (r = -0.7519, p <0.0001) (R = -0.7505, p <0.0001). Conclusion: The low values of ASC0-t (h) and ASC0- are associated with higher values of lean body mass, intracellular water, extracellular water and basal metabolic rate. Adequacy of the dose of diclofenac sodium based on these can avoid prescription errors, improve prognosis and reduce side effects. / Introdução: O aumento das doenças crônico-degenerativas possui uma grande relação com a composição corporal, tanto no processo de obesidade, como em quadros clínicos de sarcopenia no qual ambos, de acordo com a literatura, podem provocar alterações na farmacocinética dos medicamentos. Objetivo: Avaliar a relação entre composição corporal e biodisponibilidade da formulação de diclofenaco sódico em voluntários saudáveis. Métodos: Trata-se de um estudo transversal, composto por vinte e quatro indivíduos saudáveis (faixa etária: 18-50 anos) que receberam 50 mg de dicoflenaco de sódio em única dose via oral. Análises hematológicas, bioquímicas e composição corporal (método de impedância bioelétrica) foram obtidas antes da admissão do estudo. A farmacocinética foi avaliada por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa. As relações entre farmacocinética e composição corporal foram avaliadas com correlações de Pearson. O teste t de Student foi utilizado para variáveis contínuas e o erro foi estabelecido em p <0,05. Resultados: Houve correlação inversa significativa entre a área sob a curva de tempo de concentração de 0 a 24h (ASC0-t (h)) e massa magra (r = -0,4917, p = 0,0147), água intracelular (r = -0, 4406, p = 0,0312), água extracelular (r = -0,4964, p = 0,0136) e taxa metabólica basal (r = -0,5033, p = 0,0122); (r = -0,4908, p = 0,0149), água intracelular (r = -0,4401, p = 0,0314), entre a área sob a curva de tempo de concentração do zero ao infinito (ASC0-), água extracelular (r = -0,4946, p = 0,0140) e taxa metabólica basal (r = -0,5023, p = 0,0124); E entre concentração máxima (Cmax) observada e massa magra (r = -0,7290, p <0,0001), água intracelular (r = -0,6750, p = 0,0003), água extracelular (r = -0 , 7519, p <0,0001) e taxa metabólica basal (r = -0,7505, p <0,0001). Conclusão: Os valores baixos de ASC0-t (h) e ASC0- se associam a maiores valores de massa magra corporal, água intracelular, água extracelular e taxa metabólica basal. A adequação da dose de diclofenaco de sódio com base nestes parâmetros pode evitar erros de prescrição, melhorar o prognóstico e reduzir os efeitos secundários.

LEITÃO, Ana Paula de Azevedo. Avaliação farmacocinética de duas formulações de minociclina em condições de jejum e após dieta rica em cálcio. 2001. 212 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Fortaleza, 2001. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-05T16:00:42Z No. of bitstreams: 1 2001_dis_apaleitão.pdf: 781767 bytes, checksum: 3ead6d4df79e4a7429178c45a19dedde (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:37:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2001_dis_apaleitão.pdf: 781767 bytes, checksum: 3ead6d4df79e4a7429178c45a19dedde (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:37:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2001_dis_apaleitão.pdf: 781767 bytes, checksum: 3ead6d4df79e4a7429178c45a19dedde (MD5) Previous issue date: 2001 / Objetivo: avaliar, em voluntários sadios, o comportamento de uma formulação teste de minociclina, Minoderm comprimido 100mg, fornecida pelo Laboratório Stiefel Ltda., Brasil, contra uma formulação referência de minociclina, Minomax®, comprimido 100mg, fornecida pelo Laboratório Wyeth, Brasil, na ausência e na presença de uma dieta padrão específica: 200mL de suco de laranja, 200mL de iogurte de morango, 4 bolachas e 20g de queijo. Desenvolver um método preciso e sensível para quantificação das duas fórmulas de minociclina 100mg utilizando espectrometria de massa (LC-MS-MS).Método: 24 voluntários sadios, ambos os sexos, foram selecionados para o estudo. Todos concordaram em participar da pesquisa e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O estudo foi aberto, randomizado, cruzado, dose única e 4 tratamentos. Para quantificação da minociclina no plasma humano foi desenvolvido um método acurado e sensível utilizando Cromatografia Líquida Acoplada ao Espectrômetro de Massa (LC-MS-MS).Resultados: ambas formulações de minociclina foram bem toleradas na dose administrada. A administração com dieta padrão específica retardou o tempo de absorção comparada em condições de jejum, porém sem interferir em Cmax e AUC. Análise estatística das razões individuais de AUC(0-96h) e Cmax para as duas formulações de minociclina (Minoderm/Minomax®) na ausência e na presença de dieta padrão específica foram: AUC em jejum 101,2 e sob dieta 97,2; Cmax em jejum 106,0 e sob dieta 91,2. Os exames clínicos e laboratoriais realizados não apresentaram alterações de significado clínico. Conclusão: os parâmetros farmacocinéticos da minociclina administrada em jejum ou na presença de dieta padrão específica permaneceram inalterados sendo bioequivalentes com um intervalo de confiança de 80-125%. O método analítico desenvolvido mostrou-se adequado para sua quantificação.

NASCIMENTO, Demétrius Fernandes do. Determinação de nimodipino em plasma humano através de cromatografia de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS). 2005. 175 p. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-21T16:00:52Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_dfnascimento.pdf: 2257039 bytes, checksum: 137bfaf740f43fa9f886fccc06952d19 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-21T16:27:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_dfnascimento.pdf: 2257039 bytes, checksum: 137bfaf740f43fa9f886fccc06952d19 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-21T16:27:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_dfnascimento.pdf: 2257039 bytes, checksum: 137bfaf740f43fa9f886fccc06952d19 (MD5) Previous issue date: 2005 / A rapid, specific and highly sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method was developed to determine nimodipine in human plasma using dibucaine as the internal standard (IS) is described. The analyte (m/z 418,6 > 342,6) and IS (m/z 344,2 > 271,0) were extracted from plasma samples by liquid-liquid extraction using hexane-ethyl acetate (1:1v/v). Chromatography was performed on a Varian® Polaris C18 analytical column (3 micrometer, 50 x 2,0 mm) and pre-column SecurityguardTM C18 (4,0 x 3,0 mm). The phase mobile consisted of Acetonitrile-Ammonium acetate 0.02 ml/L (80:20v/v). The method had a chromatographic run time of 4.5 min and linear calibration curve over the range 0.1- 40 ng/mL (r2 > 0.9938). The limit of quantification (LQ) was 0.1 ng/mL. The intra-day precision for the limit quantification was 0.00% (batch 01), 5.71% (batch 02) and 5.27% (batch 03); for the quality controls low (QCL), middle (QCM) and high (QCH) the results were respectively 8.57, 0.81 and 1.37%. The inter-day precision for LQ and QCL, QCM and QCH were respectively: 7% and 5.46, 4.12 and 3.37%. The intra-day accuracy for LQ was 110, 96 and 104%; for QCL, QCM and QCH the results were100.67, 109.09 and 109.72% respectively. The results of the inter-day accuracy for LQ, QCL, QCM and QCH were respectively and 110.0, 96.0, 104.0% for the limit of quantification and 8.57, 0.81, 1.37% and 100.67, 109.09, 109.72% respectively: 103% e 102.89, 106.60, 109.69%. This validated method was successfully applied for the pharmacokinetic profiles of nimodipine tablets administered to 24 healthy volunteer’s participant of bioavailability comparative study. Geometric mean of Test formulation/Refernce formulation individual percent ratio was 104,56% for AUC0-48h and 55,73% for Cmax. The 90% for the confidence intervals (CI) were 94,80-115,32% e 44,73-69,42%, respectively. The values of half-life and Cmax for test formulation and reference formulation were 27,83;32,78h and 9,48;18,76ng/mL, respectively. The values of Tmax were 2,34;0,98h for the formulations test and reference respectively. Since the 90% CI for Cmax and AUC0-48h, were within the 80-125% interval proposed by the “Food and Drug Administration” and ANVISA, it was concluded that the two formulations of nimodipine 30mg tablets were not bioequivalent, according to the rate of absorption after single dose administration. / Um método rápido, sensível e específico de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada à Espectrometria de Massa (LC-MS-MS) foi desenvolvido para determinar nimodipino (analito) em plasma humano usando dibucaína como padrão interno (PI). O analito (m/z 418,6 > 342,6) e o PI (m/z 344,2 > 271,0) foram extraídos de amostras de plasma através de extração líquido-líquido utilizando hexano-acetato de etila (1:1v/v). As corridas cromatográficas foram executadas utilizando-se uma coluna analítica Varian® Polaris C18 (3 micrômetros, 50 x 2,0 mm) e uma pré-coluna SecurityguardTM C18 (4,0 x 3,0 mm). A fase móvel consistiu de acetonitrila-solução de acetato de amônio 0,02 mol/L (80:20v/v). O método teve um tempo total de corrida de 4,5 min e uma curva de calibração linear que variou de 0,1-40 ng/mL. O limite de quantificação de 0,1 ng/mL. A precisão intra-ensaio para o limite de quantificação (LQ) foi 0,00% (lote 01), 5,71% (lote 02) e 5,27% (lote 03); para os controles de qualidade baixo (CQB), médio (CQM) e alto (CQA) os resultados foram respectivamente: 8,57, 0,81 e 1,37%. A precisão interensaio para o LQ e os CQB, CQM e CQA foram respectivamente de: 7% e 5,46, 4,12 e 3,37%. A exatidão intra-ensaio para o LQ foi 110, 96 e 104%; para CQB, CQM e CQA os resultados foram 100,67, 109,09 e 109,72% respectivamente. Os resultados da exatidão interensaio para o LQ, CQB, CQM e CQA foram respectivamente de: 103% e 102,89, 106,6, 109,69%. Este método foi aplicado para a avaliação do perfil farmacocinético do nimodipino administrado em 24 voluntários sadios participantes de um estudo de biodisponibilidade comparativa. A média geométrica da Formulação teste/Formulação referência para as porcentagens individuais foi 104,56% para ASC0-48h e 55,73% para Cmax. Os intervalos obtidos a partir do intervalo de confiança (IC) de 90% foram 94,80-115,32% e 44,73-69,42% respectivamente. Os valores de meia-vida e Cmax para as formulações teste e referência foram de 27,83;32,78h e 9,48;18,76ng/mL, respectivamente. Os valores de Tmax foram de 2,34;0,98h para as formulações teste e referência, respectivamente. Considerando o IC de 90% para Cmax e ASC0-48h dentro da variação de 80-125% proposto pelo Food and Drug Administration e ANVISA, as duas formulações de nimodipino 30mg não são bioequivalentes quanto à taxa de absorção (Cmax) após uma única administração.

GUZZO, Giovanni Carvalho. Perfil dos eventos adversos registrados nos estudos de bioequivalência realizados na Unidade de Farmacologia Clínica no período de 2000 a 2003. 2004. 117 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-02T12:19:16Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_gcguzzo.pdf: 619398 bytes, checksum: fe55ff72b0d5075ea8982d85be577343 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-04T11:26:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_gcguzzo.pdf: 619398 bytes, checksum: fe55ff72b0d5075ea8982d85be577343 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-04T11:26:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_gcguzzo.pdf: 619398 bytes, checksum: fe55ff72b0d5075ea8982d85be577343 (MD5) Previous issue date: 2004 / The inexistence of medicines that act only in one target cell leads to a possible interaction at others cell structures which are not related to their therapeutic action, coming to the appearance of adverse drug reactions (ADR). The Pharmacovigillance System may lead to a better ADR analysis at a health or research institution, making itself essential for adverse events (AE) registering throughout clinical trials and more efficient investigation and notification afterwards. With the objective of evaluation of AE registered during bioequivalence trials, it was done a retrospective analysis of the voluntaries profiles from these trials in the period of 2000 to 2003. It was evaluated the frequency and the incidence of the events observed from the main pharmacological groups involved in the trials. For the two events more frequent from each pharmacological group, it was evaluated their causuality registered according to the present information found at the scientific literature. A total of 625 AE were analyzed with a mean value of 156 events per year, an incidence of 55,8% of AE per trial and a frequency of 13,89%. To make a standard causuality classification, it was proposed a specific classificatory model for bioequivalence trials. Therefore, the implementation of a standard method for AE causuality classification is essential for a better interpretation and safer notification of ADR. / A inexistência de medicamentos que atuem exclusivamente em um único alvo celular permite a possível interação com outras estruturas que não estão relacionadas com sua ação terapêutica, vindo a gerar reações adversas a medicamentos (RAM). O sistema da Farmacovigilância viabiliza uma melhor análise de RAM em uma instituição de saúde ou de pesquisa necessita, tornando-se fundamental para o registro de eventos adversos durante estudos clínicos, posterior investigação e notificação dos mesmos. Com o objetivo de avaliar os registros de eventos adversos de ensaios clínicos de bioequivalência, realizou-se uma análise retrospectiva dos prontuários de voluntários desses ensaios no período de 2000 a 2003. Foram avaliadas a freqüência e a incidência dos eventos observados dos principais grupos farmacológicos envolvidos nos ensaios. Para os dois eventos mais freqüentes de cada grupo farmacológico, avaliou-se sua causalidade registrada no estudo com as informações presentes na literatura científica. Um total de 625 eventos adversos foram analisados, com uma média de 156 eventos por ano, incidência de 55,8% de eventos adversos por ensaio e freqüência de 13,89%. Para a padronização da classificação de causalidade, propôs-se um modelo classificatório específico para ensaios de bioequivalência Faz-se, então, viável a implementação de um método padronizado de classificação de causalidade de eventos adversos para uma melhor interpretação e notificação segura de reações adversas.

MARTINS, Ismael Leite. Determinação do acetato de megestrol em plasma humano por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao espectrômetro de massa : aplicação em estudo de bioequivalência. 2004. 197 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-09T12:36:07Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_ilmartins.pdf: 1585244 bytes, checksum: 6039f35b5507966e813abec6e320aa1f (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-09T16:03:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_ilmartins.pdf: 1585244 bytes, checksum: 6039f35b5507966e813abec6e320aa1f (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-09T16:03:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_ilmartins.pdf: 1585244 bytes, checksum: 6039f35b5507966e813abec6e320aa1f (MD5) Previous issue date: 2004 / A sensitive and highly selective liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) method was developed to determine megestrol acetate in human plasma using betamethazone as the internal standard. The analyte and internal standard were extracted from plasma samples by hexane/ethyl acetate (1:1 v/v), and chromatographed on a C18 column. The mobile phase consisted of acetonitrila-water (80:20 v/v) including formic acid 0.1%. Detection was performed on a triple quadropole tandem mass spectrometer by multiple reaction mode via electrospray source. The method has a chromatographic run time of 3 min and a limit of quantification of 2 ng/mL. The linear calibration curves were obtained in the concentration range 2 – 150 ng/mL. The intra-batch precisions were 3.16%, 4.65%, and 2.68%; and the intra-batch accuracy was 6.77%, 6.23%, and 5.73% for 6, 60 and 120 ng/mL, respectively. The inter-batch precision was 7.76%, 6.23%, and 6.37% and the inter-batch accuracy was 0.08%, 1.55%, and 2.11% for the same concentrations. This validated method was successfully applied for the determination of pharmacokinetic profiles of megestrol acetate tablets administered to 30 healthy volunteers. / Através da cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massa no modo MS/MS, desenvolveu-se um método sensível e altamente seletivo para determinar os níveis de acetato de megestrol no plasma humano, usando a betametasona como padrão interno. O analito e o padrão interno foram extraídos das amostras do plasma através da solução de extração hexano-acetato de etila (1:1 v/v), e cromatografados em uma coluna C18. A fase móvel consistiu de acetonitrila-água (80:20 v/v), contendo 0,1% de ácido fórmico. A detecção foi realizada em um triplo-quadrupolo, através de um espectrômetro de massa no modo de monitoramento de reação múltipla via eletrospray. O método tem um tempo de corrida de 3 minutos e limite de quantificação de 2 ng/mL. As curvas de calibração foram obtidas utilizando uma faixa de concentração de 2 a 150 ng/mL. As precisões intralote foram 3,16%, 4,65% e 2,68%, e a acurácia intralote foi de 6,77%, 6,23% e 5,73% para 6, 60 e 120 ng/mL, respectivamente. As precisões interlote foram 7,76%, 6,23% e 6,37%, e a acurácia interlote foi de 0,08%, 1,55% e 2,11% para as mesmas concentrações. Este método validado foi aplicado com sucesso para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos dos comprimidos de acetato de megestrol administrados a 30 voluntários sadios.

SILVA, Lúcio Flávio Gonzaga. Fentolamina : aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmica no corpo cavernoso humano. 2003. 212 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2003. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-14T12:14:04Z No. of bitstreams: 1 2003_tese_lfgsilva.pdf: 1659793 bytes, checksum: 368cd8de69e11e73bddaaca238dca197 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-14T12:53:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2003_tese_lfgsilva.pdf: 1659793 bytes, checksum: 368cd8de69e11e73bddaaca238dca197 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-14T12:53:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2003_tese_lfgsilva.pdf: 1659793 bytes, checksum: 368cd8de69e11e73bddaaca238dca197 (MD5) Previous issue date: 2009 / Erectile dysfunction (ED) is defined as the Inability to achieve or maintain an erection adequate for sexual satisfaction. Phentolamine an a-adrenergic antagonist has been used to treat ED since 1994, mostly in combination with other vasoactive agents. More recently oral formulation of Phentolamine mesylate were developed for the disease. The drug is thought to relax penile smooth muscle by a inhibition over a-receptors. Since the paper of Traish (1998) has been speculated that phentolamine may also relax penile smooth muscle by a non-adrenergic mechanism. The aim of this study is to understand the pharmacokinetics aspects of Phentolamine (in vivo study) using the data from a bioequivalence test, and to investigate its pharmacodynamics with the purpose to clear its non-adrenergic mechanism in human corpus cavernosum (in vitro study). Methods (In vivo study): Thirty six healthy male volunteers (mean age 21,5 years old) were enrolled in the study that consisted in a single dose, two-way randomized crossover design comparing one phentolamine formulation (regitinaâ) to one standard phentolamine formulation (Vasomaxâ). In vitro study: A total of 64 isolated human corporeal tissue strips obtained from 16 male donor cadaver (16 –40 years old) were investigate. The pharmacologic activity of phentolamine-mediated relaxation, of pre-contracted erectile tissue strips of human corpus cavernosum were studied in organ bath chambers(non-adrenergic mean). Results: (in vivo study): Regitinaâ 40 mg formulation Cmax geometric mean ratio was 108.29% (90% CI = 98.58 – 118.96 of Vasomax 40 mg formulation. Regitineâ 40 mg formulation [AUC(0-720 min)] geometric mean ratio was 102.33 (90% CI = 97.21 – 19= 07.72) of Vasomaxâ 40 mg formulation. The average phentolamine pharmacokinetics parameters were Cmax 15,4 ng/mL, Tmax 50 min and t1/2 3 h. (In vitro study): Phentolamine caused concentration dependent relaxation in human corpus cavernosum strips pre-contracted with the a-adrenergic agonist phenylephrine as well as with the non-adrenergic serotonin (10-4 M), prostaglandin F2a (10-4 M) and KCl (60 mM) agents, with the best efficacy against phenylephrine (100% of relaxation at 10-3 M - IC50 = 1,5 x10-5M). Tetrodotoxin (TTX – 10-6 M) (Na+ channel blocker) and atropine (10-5 M) (muscarinic receptor inhibitor) did not cause alterations in the phentolamine relaxation of the penile smooth muscle (54,6 ± 4,6% x 48,9 x 6,4%) (52,7 ± 6,5% x 58,6 ± 5,6%) (p > 0,05). The relaxation of phentolamine of the human corpus cavernosum strips pre-contracted with KCl (40 mM) was significantly attenuated by NG-nitro-L-arginine L-NAME (10-4 M) (NO synthase inhibitor) (59,7 ± 5,8% x 27,8 ± 7,1%) (p < 0,05) and 1H-[1,2,4] Oxadiazole [4,3-a]quinoxalin-1-one ODQ (10-4 M) (inibidor da guanilato ciclase (62,7 ± 5,1% x 26,8 ± 3,9%) (p < 0,05). The role of the K channel blockers were investigated. Glibenclamide (10-4 M) an inhibitor of ATP-activated K+ -channels (KATP- inhibitor) caused a almost completely inhibition (90%) of the human corpus cavernosum strips phentolamine relaxation, pre-contracted with KCl (40 mM) (56,7 ± 6,3% x 11,3 ± 2,3%) (P < 0,05). Investigation with Glibenclamide + L-NAME did the same effect (54,6 ± 5,6% x 5,7 ± 1,4%) (p < 0,05). Charybdotoxin and apamin (blockers of CA++-activated K+ channels – Kca) did not alter the phentolamine relaxations (54,6 ± 4,6% v 59,3 ± 5,2%) Conclusion: The average phentolamine pharmacokinetics parameters were similar to the reported by scientific literature. The two drugs are bioequivalents for the rate and extent of absorption. The results from the Pharmacologic studies suggest that Phentolamine relaxes human corpus cavernosum by a nonadrenergic noncholinergic mechanism activating the ATP-activated K+ -channel (KATP). / Disfunção erétil (DE) é definida como uma inabilidade para conseguir e manter uma ereção para satisfação sexual. A fentolamina um antagonista a-adrenérgico tem sido usado para tratar DE desde 1994, principalmente em combinação com outros agentes vasoativos. Mais recentemente uma formulação oral mesilato de fentolamina foi desenvolvida para a doença. A droga relaxa corpo cavernoso peniano inibindo a-adrenérgicos receptores. Desde o artigo de Traish (1998) se tem especulado que a fentolamina pode relaxar o músculo liso peniano por um mecanismo não adrenérgico. O objetivo deste estudo é compreender melhor a farmacocinética da fentolamina (estudo in vivo) usando os dados de um teste de bioequivalência, and investigar sua farmacodinâmica no corpo cavernoso humano com o propósito de dirimir as dúvidas sobre seu mecanismo não adrenérgico neste sítio (estudo in vitro). Métodos (estudo in vivo): Trinta e seis voluntários sãos, masculinos, (idade média 21,5 anos) foram admitidos no estudo cujo desenho consistia de um ensaio duplo cruzado randomizado, com uma única dose, comparando (regitinaâ) a uma formulação padrão de fentolamina (Vasomaxâ). Estudo in vitro: Um total de 64 tiras isoladas de corpo cavernoso humano obtido de 16 doadores cadáveres masculinos (16 –40 anos de idade) foram investigados. A atividade farmacológica do relaxamento mediado pela fentolamina de fragmentos pré-contraídos de tecido erétil peniano foi estudada em banho de tecidos (meio não adrenérgico/não prostanóide). Resultados (estudo in vivo): a razão da média geométrica de Cmax da formulação de Regitinaâ 40 mg foi 108.29% (90% CI = 98.58 – 118.96) da formulação de Vasomax 40 mg. A razão da média geométrica da [AUC(0-720 min)] da formulação de Regitinaâ 40 mg foi 102.33 (90% CI = 97.21 – 19= 07.72) da formulação de Vasomaxâ 40 mg. A média dos parâmetros farmacocinéticos da fentolamina foram Cmax 15,4 ng/mL, Tmax 50 min e t1/2 3 h. (Estudo in vitro): A fentolamina causou relaxamento dependente da concentração em tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídas com o agonista a-adrenérgico fenilefrina bem como com os agentes não adrenérgicos serotonina (10-4 M), prostaglandina F2a (10-4 M) e KCl (60 mM), com a melhor eficácia contra a fenilefrina (100% de relaxamento na concentração de 10-3 M - IC50 = 1,5 x10-5 M). A Tetrodotoxina (TTX – 10-6 M) (bloqueador de canal de Na+) e atropina (10-5 M) (inibidor do receptor muscarínico) não alterou o relaxamento da fentolamina no músculo liso peniano (54,6 ± 4,6% x 48,9 x 6,4%) (52,7 ± 6,5% x 58,6 ± 5,6%) (p > 0,05). O relaxamento da fentolamina nas tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídos com KCl (40 mM) foi significantemente atenuado por NG-nitro-L-arginine L-NAME (10-4 M) ( inibidor da NO sintetase) (59,7 ± 5,8% x 27,8 ± 7,1%) (p < 0,05) e 1H-[1,2,4] Oxadiazole [4,3-a]quinoxalin-1-one ODQ (10-4 M) (inibidor da guanilato ciclase) (62,7 ± 5,1% x 26,8 ± 3,9%) (p < 0,05). O papel dos bloqueadores dos canais de K foram investigados. A glibenclamida (10-4 M) um inibidor do canal de potássio ativado por ATP (inibidor do KATP) causou uma inibição quase completa (90%) do relaxamento da fentolamina em tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídas com KCl (40 mM) (56,7 ± 6,3% x 11,3 ± 2,3%) (P < 0,05). Investigação com glibenclamida + L-NAME fez o mesmo efeito (54,6 ± 5,6% x 5,7 ± 1,4%) (p < 0,05). Os bloqueadores do canal de potássio dependente de CA++ (Kca) Charybdotoxina e apamina não modificaram o relaxamento da fentolamina (54,6 ± 4,6% v 59,3 ± 5,2%) Conclusão: Os parâmetros farmacocinéticos médios da fentolamina foram similares aos reportados pela literatura científica. As duas formulações da fentolamina foram consideradas semelhantes. Os resultados dos estudos farmacológicos da fentolamina sugerem que ela relaxa o corpo cavernoso de humanos também por mecanismo não adrenérgico-não colinérgico, ativando o canal de potássio KATP.

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-05-20T19:46:13Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_NanopartículasPoliméricasFuncionalizadas.pdf: 2261800 bytes, checksum: 4a7e938b3b72705778a5c6ba571ced73 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-05-22T14:45:21Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_NanopartículasPoliméricasFuncionalizadas.pdf: 2261800 bytes, checksum: 4a7e938b3b72705778a5c6ba571ced73 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-22T14:46:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_NanopartículasPoliméricasFuncionalizadas.pdf: 2261800 bytes, checksum: 4a7e938b3b72705778a5c6ba571ced73 (MD5) Previous issue date: 2011

Resumo não disponível.

Resumo: O etambutol é preconizado no tratamento da meningite tuberculosa sempre associado a outro fármaco tuberculostático. Mas, embora útil quanto à sua ação, o fármaco não atravessa satisfatoriamente a barreira hematoencefálica. Desta forma, este trabalho propôs a síntese e caracterização estrutural de um pró-fármaco de etambutol (DEREMB) para melhorar a sua penetração no SNC; assim como a realização de estudos de atividade antibacteriana, estabilidade in vitro e ex vivo e, ainda, investigação da disposição cinética do composto; comparando-a com a do etambutol, em ratos wistar (machos, n=20, peso~200g) tratados com dose única via endovenosa (25 mg/kg) e via gavagem (100 mg/kg). A modificação molecular do etambutol alterou a lipossolubilidade do composto, expressa pelo log P, aumentando a possibilidade de penetração no sistema nervoso central, e o aumento da permeabilidade celular, haja vista que o DEREMB apresentou atividade, ainda que menor contra o M. tuberculosis quando comparada ao fármaco matriz. Os resultados obtidos nos ensaios de hidrólise em diferentes pHs (1,2 e 7,4) e na submissão à ação de enzimas plasmáticas permitem observar estabilidade do produto no período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos expressos através das médias (IC95%) foram: DEREMB (endovenoso): Cmax (ug/mL)= 10,4; AUC 0-t(ug/mL.min)=252,7; AUC 0-µ(ug/mL.min)= 294,3; Vd (L/kg)=4,3 ; CIT (mL/min/kg)=86,4 ; t ½ (min) =43,1;b (min-1)= 0,021. As baixas concentrações plasmáticas obtidas na administração oral do DEREMB não permitiram o calculo do parâmetros farmacocinéticos por esta via. Apenas os parâmetros Cmax e Vd do DEREMB não apresentaram diferenças estatísticas significativas quando comparados ao etambutol / Abstract: Ethambutol is a tuberculostatic drug indicated for tuberculous meningitis treatment. But, although useful as for its action, the drug does not cross the blood-brain barrier satisfactorily; certainly reducing its effectiveness in the treatment of the tuberculous meningitis. In this way, this work proposed the synthesis and structural characterization of a prodrug of ethambutol (DEREMB) to improve its penetration in SNC; as well as the accomplishment of studies of antibacterial activity, in vitro and ex vivo stability studies and, still, the investigation of the kinetic disposition of the compound comparing it with the pharmacokinetic profile of ethambutol, in rats wistar (males, n=20, weigth~200g) treated with single iv dose(25 mg/kg) and by gavage (100 mg/kg). The produced prodrug presents a greater lipophilicity - expressed by logp - what could increase its permeation through the blood-brain barrier and its cellular permeability, once the DEREMB presented antimycobacterial activity, although smaller when compared to ethambutol. The in vitro and ex vivo (plasma) hydrolysis studies demonstrates that ethambutol derivative is stable and is not converted to ethambutol in the different pHs which occur in digestory tract or by plasmatic enzymes.. The pharmacokinetic parameters of DEREMB (iv) were: Cmax (ug/mL) = 10,4; AUC 0-t(ug/mL.min)=252,7; AUC 0 - (ug/mL.min) = 294,3; Vd (L/kg)=4,3; CIT (mL/min/kg)=86,4; t ½ (min) =43,1; (min-1) = 0,021. The low plasmatic concentrations obtained in the oral administration of DEREMB did not allow to calculate its pharmacokinetic parameters. Only Cmax and Vd parameters of DEREMB did not present significant statistical differences when compared to ethambutol / Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Coorientador: Márcia da Silva / Banca: Jean Leandro dos Santos / Banca: Vera Lúcia Lanchote / Mestre

Resumo não disponível.