Es propósito del presente trabajo aportar al conocimiento en relación a los posibles usos medicinales de especies de bromeliáceas autóctonas de nuestro país no estudiadas aún para dichos fines. Bajo la suposición de que las proteasas de Bromelia hieronymi, B balansae y Pseudananas macrodontes, por pertenecer al mismo tipo catalítico y a la misma subfamilia vegetal, podrían mostrar actividades biológicas similares a las proteasas de Ananas comosus, nos planteamos como objetivo general de la presente tesis la búsqueda de posibles efectos farmacológicos de extractos ricos en cisteínendopeptidasas obtenidos de frutos de Bromelia hieronymi, B. balansae y Pseudananas macrodontes y su comparación con bromelina. Y como objetivos específicos: - Evaluar el efecto antiinflamatorio de los extractos de B. hieronymi, B. balansae y P. macrodontes. - Evaluar los efectos de los extractos de B. hieronymi, B. balansae y P. macrodontes sobre algunos de los componentes de la hemostasia. - Evaluar los extractos de B. hieronymi, B. balansae y P. macrodontes como posibles agentes antitumorales. - Tratar de establecer la posible relación entre los efectos medidos y la actividad proteolítica de las cisteínendopeptidasas estudiadas.

Tesis por compendio de publicaciones / En la primera década del siglo XXI, la ley de Moore, que ha guiado el desarrollo de procesadores en los últimos cincuenta años, fue puesta en entredicho por la comunidad científica. Esto fue debido principalmente a las limitaciones físicas del silicio que provocaron un cambio de tendencia en el desarrollo de procesadores, tomando como principal estandarte para este cambio el paralelismo. Esta transición ha situado a la programación (masivamente) paralela como la única manera de extraer el máximo rendimiento de las nuevas plataformas de consumo; siendo esto fundamental para abordar los retos científicos de la actualidad. Desafortunadamente, estos retos plantean problemas cuyas necesidades computacionales están fuera del alcance de una sola máquina. Simulaciones como las tratadas en esta Tesis Doctoral, necesitan escalar a grandes centros de cálculo, cuyos costes, sólo están al alcance de grandes instituciones y gobiernos. Sin embargo, la actual situación socio-económica obliga a la utilización eficiente de los recursos. Herramientas como la computación en la nube o voluntaria ofrecen una alternativa para aprovechar al máximo los recursos computacionales de una manera flexible, rápida, económica y respetuosa con el medio ambiente. En esta Tesis Doctoral evaluamos el actual paradigma de computación descrito anteriormente, utilizando como caso de estudio un problema de alta repercusión en la sociedad como es la simulación de cribado virtual, utilizada para el descubrimiento de nuevos fármacos. El estudio ha recorrido los distintos niveles de procesamiento; partiendo por un análisis exhaustivo de las diferentes alternativas a nivel de chip disponibles en el mercado, pasando por la evaluación de los mismos en un entorno clúster, hasta escalar a niveles de computación en la nube y computación voluntaria. Como conclusión de este estudio podemos afirmar que las GPUs están a la vanguardia del desarrollo de aplicaciones científicas con patrones de cómputo masivamente paralelos y altas demandas computacionales, como es el cribado virtual. Además, nos atrevemos a afirmar, con los números mostrados en esta tesis doctoral y los resultados de estas plataformas en los últimos años, que se debería valorar su uso en la gran mayoría de campos científicos que demanden gran capacidad de cómputo. Es posible, sin embargo, que la migración de estas plataformas impliquen replantear el problema desde su origen, pero sin lugar a dudas, esto forma parte del pensamiento computacional, imprescindible en el desarrollo de aplicaciones científica en el estado actual de la computación de altas prestaciones. Por otro lado, si las ejecuciones que se quieren realizar son a mayor escala, se han de valorar diferentes alternativas computacionales diferentes a los tradicionales centros de cómputo; entre ellas la utilización de computación en la nube y la computación voluntaria. La computación en la nube puede ser una opción muy interesante si el cómputo que se desea realizar se desarrolla en periodos de tiempo intermitentes, ya que la no utilización de los recursos locales implica que la inversión económica no quede justificada. Por otro lado, la opción de usar una plataforma de computación voluntaria es muy atractiva, siempre y cuando, la aplicación que se está paralelizando admita ser portada a una plataforma de este tipo; pudiendo conseguir computación de altas prestaciones a un coste cercano a cero. Finalmente, nos gustaría subrayar que esta Tesis Doctoral ha contribuido al desarrollo de una aplicación de cribado virtual y que el uso de la misma debería de ayudar a encontrar nuevos candidatos a fármacos de manera eficiente en términos de rendimiento, energía y costes económicos. / In the first decade of the century, the Moore's Law, which has led the microprocessor design in the last fifty years, was put into question by the scientific community. This was mainly due to the physical limitations of silicon-based architectures, which caused a change in the trend of designing processors, guided by parallelism. This transition has placed (massively) programming parallel as the only way to extract the maximum performance to new consumer platforms; being this essential to address today's scientific challenges. Unfortunately, these challenges propose several issues whose computing needs are our of the scope for a single machine. Simulations, such as those discussed in this PhD Thesis, need to scale to large data centers; whose costs are only affordable for large institutions and governments. However, the current socio-economic situation requires an efficient use of resources. Tools such as cloud computing or volunteer computing offer an alternative to exploit computing resources in a flexible, fast, economical and environmentally friendly way. In this dissertation, we evaluate the current landscape of computation, previously described, using as a case study a high-impact problem for society as virtual screening. Virtual screening is a computational tool extensively used for drug discovery. The study has covered all processing levels, starting with an extensive analysis of the different commercially available alternatives at chip level, through their evaluation in a cluster environment, to scale to cloud computing and volunteer computing levels. This study concludes that GPUs are at the leading-edge of the development of scientific applications with massively parallel computing patterns and high computational demands, such as virtual screening. Moreover, this conclusion can be extended to other application fields with the same characteristics in its computation. However, migration to GPUs may cause an application redesign and even rethought, but this is actually part of computational thinking, which is now essential to develop scientific applications for the current state of high performance computing. Different alternatives to the use of a cluster need to be evaluated, such as the use of cloud computing and volunteer computing for a larger-scale executions. Cloud computing can be an interesting option if the computation you may perform is executed periodically, as the non-use of local resources implies that the economic investment is not justified. On the other hand, the option of using a volunteer computing platform looks interesting for developing some kind of hpc applications, as it is offering huge amount of hardware resource at no cost.

Tesis por compendio de publicaciones / Objetivos: los objetivos esta tesis doctoral son determinar los efectos genotóxicos y citotóxicos de los bisfosfonatos en combinación con la radiación ionizante, con el fin de evaluar un posible efecto tóxico sinérgico de ambos tratamientos y determinar un posible efecto protector de algunos antioxidantes que podría permitir un aumento del efecto terapéutico y/o de las dosis administradas. Metodología: el efecto genotóxico se estudió con el test de micronúcleos en linfocitos humanos bloqueados citocinéticamente antes y después de una irradiación de 2 Gy; mientras que el efecto citotóxico se estudió con un ensayo de viabilidad celular (MTT) en las líneas celulares normales de próstata PNT2, tumorales de próstasta TRAMP-C1 y de melanoma metastásico B16F10 antes y después de la exposición a diferentes dosis de rayos X (0-20 Gy) en tratamientos combinados con bisfosfonatos (ácido zoledrónico, ibandronato y pamidronato) y con antioxidantes (apigenina, carnosol y ácido rosmarínico). Resultados y Conclusiones: los bisfosfonatos presentaron un efecto citotóxico según la dosis administrada, destacando la capacidad genotóxica y citotóxica de ácido zoledronico; y un efecto citotóxico sinérgico en el tratamiento combinado de radiación ionizante con ácido zoledronico. La administración de ciertos antioxidantes junto con los bisfosfonatos reduce la toxicidad de estos. La administración de antioxidantes disminuye el efecto lesivo inducido por la radiación ionizante, comportándose como una sustancia radioprotectora tanto del tumor como de las células normales no tumorales. Sin embargo, el carnosol y el ácido rosmarínico mostraron un efecto paradójico en las células del melanoma, ya que se comportan como radiosensibilizadores en estas células, por lo que podrían permitir una nueva estrategia que implicaría un efecto radiosensibilizador en estas células tumorales, pero al mismo tiempo con un efecto radioprotector en el tejido normal adyacente incluido en el mismo campo de irradiación. / ABSTRACT Objectives: the aims this Doctoral Thesis are determine the genotoxic and cytotoxic effects of bisphosphonates both separately and in combination with ionizing radiation, in order to assess the possible existence of a synergically toxic effect resultant from both therapies and determine the potentially protective effect of antioxidants against the toxicity induced by the bisphosphonates which might enable an increase in their therapeutic effect and/or the dose administered. Methods: the genotoxic effect was studied by means of the micronucleus test in cytokinesisblocked cells of human lymphocytes irradiated before and after a 2 Gy irradiation, while the cytotoxic effect was studied by a cell viability test (MTT) in the PNT2, TRAMP-C1 and B16F10 cell line before and after exposure to different X-ray doses (0–20 Gy) in the combined treatments with bisphosphonates (zoledronic acid, ibandronate and pamidronate) and antioxidants (apigenin, carnosol and rosmarinic acid). Results & Conclusions: the bisphosphonates tested present a dose-dependent cytotoxic effect, highlighting the genotoxic and cytotoxic capacity of zoledronic acid and a synergic cytotoxic effect exists in the combined treatment of ionizing radiation plus zoledronic acid, while the administration of certain antioxidants together with bisphosphonates reduces toxicity. The administration of certain antioxidants diminishes the toxic effects induced by the ionizing radiation, behaving in a radioprotective manner in both tumour and normal, non-tumour cells. However, carnosol and rosmarinic acid display a paradoxical effect in melanoma cells since they behave in a radiosensitizing manner in melanoma cells only and thus might allow for a new strategy involving a radiosensitizing effect in the aforementioned cells, yet at the same time a protective effect in normal adjacent tissue.

Objetivos: 1. Describir el uso de antibióticos en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA) 2012. 2. Valorar la influencia de la protocolización del tratamiento antibiótico en la evolución del paciente con proceso infeccioso 3. Analizar los patrones de cambio en el uso de antibióticos (1978-1982-2012) 4. Evaluar los conocimientos, actitudes y las prácticas de prescripción de antibióticos entre los médicos del HCVA Pacientes y métodos: 1. Estudio prospectivo de todos los pacientes que recibieron tratamiento antibiótico a lo largo del mes de Abril de 2012. 2. Se analizaron los factores asociados a mortalidad y fallo terapéutico, definido como, persistencia microbiológica, recidiva o muerte. La significación estadística p <0,05 3. Las prescripciones de antibióticos fueron analizadas y comparados con las del mes de abril de 1978 (sin protocolo), 1982 (creación de comisión de enfermedades infecciosas y establecimiento de las líneas generales del control de antibióticos) y 2012 (protocolos bien establecidos y definidos incluyendo directrices para el tipo de infección y gravedad). Significación estadística p <0,05 4. Cuestionarios autoadministrados. Resultados: 1. 602 pacientes de 1265 pacientes ingresados durante el mes de estudio recibieron tratamiento antibiótico, siendo 178 considerado como prescripciones profilácticas y 342 tratamientos como empíricos. Ceftriaxona y levofloxacino fueron los antibióticos administrados con mayor frecuencia; 69% de los 424 tratamientos (no profilácticos) fueron considerados como adecuados. Hubo fracaso clínico en 110 casos (27%), fracaso microbiológico en 49 (13%), recaída en 31 (8%) y muerte en 30 (7,5%). 2. Los factores asociados al fallo clínico fueron, tratamiento inadecuado (OR 5.68, IC 95%: 2,898 a 11,217) y aislamiento de E. coli con producción de BLEE (OR 4,43 (IC del 95%: 1,492 a 13,184). 3. En el año 1978, el 46% de los pacientes ingresados recibieron tratamiento antibiótico, el 33% en 1982 y 49% en 2012 (p <0,05). En cuanto a los servicios médicos, la prescripción de antibióticos afectaba al 37%, 47% y 59% de los pacientes, en 1978, 1982 y 2012, respectivamente (p <0,05). La tasa de adecuación fue de 49%, 53% y 69% en los 3 periodos diferentes (p <0,05 para el año 2012 en comparación con 1978 o 1982); 35%, 32% y 21% de los pacientes recibieron más de 2 antibióticos en 1978, 1982 y 2012, respectivamente (p <0,05 para el año 2012 en comparación con 1978 o 1982). 4. Se completaron un total de 316 cuestionarios; dosis de antibiótico, vía de administración y duración del tratamiento se ajustaron siempre según la localización de la infección y las condiciones subyacentes en un 65%, 68% y 45%, respectivamente. La desescalada antibiótica fue reconocida como práctica habitual en el 20%; las posibles resistencias microbiológicas y el coste económico fueron considerados en un 31% y el 10% respectivamente; el 69% admite la administración de AB con, probablemente, ninguna indicación clínica. Conclusiones: 1. De 1265 pacientes ingresados en el HCUVA, 602 (49%) recibieron tratamiento antibiótico. Los antibióticos más usados fueron ceftriaxona y levofloxacino en los tratamientos terapéuticos y amoxicilina/ clavulánico en los profilácticos. La elección del antibiótico según protocolo fue adecuada en un 68,9% con una curación del 72,13%. 2. Como factores independientes asociados a peor evolución en el análisis multivariante encontramos, el tratamiento empírico y dirigido no adecuado a protocolo ; infección por E.coli multiresistente con BLEE y/o R a ciprofloxacino ; duración no adecuada del tratamiento antibiótico y la gravedad clínica inicial crítica 3. Como patrones de cambio en 2012 encontramos que el uso de antibióticos se asoció de forma significativa, con mayor adecuación, incremento de las prescripciones en los Servicios Médicos y aumento de la monoterapia como principal régimen terapéutico en comparación a los estudios de 1978 y 1982. No encontramos diferencias de su consumo entre 1978 y 2012. 4 .Las respuestas obtenidas en esta encuesta ponen de manifiesto el aparentemente limitado conocimiento de los médicos hospitalarios / Objetives: 1. To descriptive the use of antibiotics in the Clinical Univertitary Hospital Virgen de la Arrixaca (HCUVA). 2. To analyze factors associated to “failure” in patients under antibiotic treatment with infectious process 3. To analyze antibiotic prescription (ABP) at our hospital comparing 3 different periods of time with different ABP policies (ABPP). 4. To evaluate knowledges attitudes and practices of antibiotic prescribing among doctors at a university hospital. Patients and methods: 1. all patients receiving an antibiotic treatment along April 2012 were prospectively observed. 2. Factors associated to mortality and clinical failure were analyzed. Failure was defined as microbiological failure, relapse or death. Statistically significance was established as p<0.05 3. all ABP per in-patients along April were analyzed and compared in 1978 (no special ABPP), 1982 (an infectious diseases comity was created and general lines of ABPP were established) and 2012 (ABPP were well established and defined including guidelines by infection and severity). Statistically significance was established as p<0.05 4. self-administered questionnaires. Results: 1. 602 of 1265 admitted patients during the study month included an AB in their medical prescriptions, being 178 considered as prophylactic AB prescriptions and 342 as empiric treatments. Ceftriaxone and levofloxacin were the most frequent AB; 69% of the 424 AB (non prophylactic) treatments were considered as adequate. 2. Clinical failure was recognized in 110 cases (27%), microbiological failure in 49 (13%), relapse in 31 (8%) and death in 30 (7.5%). Factors associated to “failure” were and Charlson score ≥3 ( OR 3.35, 95% CI 1.602-7.009); inadequate empirical treatment (OR 5.68, 95%CI 2.898-11.217) and ESBL producing E. coli isolation (OR 4.43 (95% CI 1.492-13.184). 3. in 1978, 46% of admitted patients included an AB in their treatments, 33% in 1982 and 49% in 2012 (p<0.05 as for 1982 compared to 1978 or 2014). As for medical departments, AB prescription affected 37%, 47% and 59% of the patients, in 1978, 1982 and 2012 respectively (p<0.05). Rate of adequacy was 49%, 53% and 69% in the 3 different periods (p<0.05 as for 2012 compared to 1978 or 1982); 35%, 32% and 21% of the patients received >2 antibiotics in 1978, 1982 and 2012 respectively (p<0.05 as for 2012 compared to 1978 or 1982). 4. a total of 316 questionnaires were completed; antibiotic dose, route of administration and treatment duration were always adjusted according to site of infection and underlying conditions in 65%, 68% and 45%, respectively. Antibiotic de-escalation was recognized as usual practice in 20%; 31% and 10% considers potential microbiological resistances and economical-cost when taking prescription decisions, respectively; 69% admits AB administration with probably no clinical indication. Conclusions: 1. 49% of admitted patients received antibiotic treatment, being ceftriaxone and levofloxacin the most used antibiotic in therapeutic and amoxicilin/ clavulanic in prophylactic. The choice of antibiotic was adequate in 68.9% with a 72.13% succes rate. 2. E.coli ESBL and / or R to ciprofloxacin; inadequate duration of antibiotic treatment and initial clinical severity is associated to clinical or microbiological failure and death. 3. increasing higher rates of in-patients include an AB in their treatments, being monotherapy and prescription in medical departments more frequent in the recent cohort. The rate of adequacy is higher in 2012 than in previous cohorts, probably related to the implement of ABPP 4. answers of questionary shows the apparently limited knowledge of physicians so an antibiotic stewardship program is needed in our hospital .

La Atención Temprana en España ha ido evolucionando junto con la sociedad y con los avances científicos, experimentando una serie de cambios conceptuales y metodológicos que han influido directamente tanto en el modo de trabajar de los profesionales, como en la organización y el funcionamiento de los propios centros. Creemos que en este desarrollo ha influido, al menos en parte, la publicación del Libro Blanco de la Atención Temprana. Consideramos que esta publicación constituye el punto de inflexión a partir del cual se han empezado a constatar dichos cambios. En este sentido, nuestro interés al desarrollar esta tesis doctoral, se dirige a conocer si ha existido una evolución en la población atendida y objeto de estudio, así como en los modelos de intervención aplicados a ella desde esta publicación. Pensamos que la descripción y el análisis de estos avances pueden ser relevantes para aportar conclusiones que puedan mejorar el futuro de esta disciplina. Para ello hemos analizado la evolución de un Centro de Desarrollo Infantil y Atención Temprana de carácter público, desde su creación hasta la actualidad, concretamente el CDIAT municipal de Águilas, Murcia. Hemos elegido dos décadas: 1990-2000 y 2001-2010, porque son representativas del desarrollo de estos centros y porque justamente en el año 2000 se publicó el “Libro Blanco de la Atención Temprana” y este hecho nos permite conocer en qué medida los cambios de paradigma formulados en él tuvieron repercusión en la evolución de la AT. Hemos realizado un registro de variables sociodemográficas, variables concretas de la población atendida, como las patologías o los tipos de tratamiento recibidos y variables más ambientales, como diferentes escolarizaciones o fuentes de derivación, para posteriormente realizar un análisis descriptivo de todos estos datos, comparándolos a través de las dos décadas de existencia de este centro. En este estudio han participado la totalidad de la población de niños y familias atendidos en el CDIAT de Águilas, en concreto 660 niños que han sido dados de alta y baja en este centro a lo largo de los 20 años señalados, de ellos 442 eran niños (67%) y 218 niñas (33%), de edades comprendidas entre los 0 y los 6 años, que presentaban algún tipo de trastorno en su desarrollo o que tenían algún riesgo de padecerlo. Los resultados de esta tesis han constatado un gran numero de cambios entre estas dos décadas, entre los más significativos estarían la evolución del modelo rehabilitador al psicoeducativo, la transformación a equipos multidisciplinares con funcionamiento interdisciplinar, el aumento de la prevención que entre otras consecuencias baja la edad de inicio de los tratamientos y aumenta el tiempo de permanencia en el centro. Existen cambios en las derivaciones, en la estructura de la familia y en las intervenciones realizadas con ella. Las patologías atendidas también sufren transformaciones, aparecen los Riesgo biológico/social y alteraciones psicomotoras, lo que provoca que la frecuencia y los tipos de tratamientos también sufran modificaciones. De los resultados obtenidos, deducimos que han existido importantes cambios con respecto a los conceptos, metodología, estructura, organización, composición del equipo y población atendida en las dos décadas que han sido sometidas a estudio y que efectivamente la edición del Libro Blanco parece haber constituido un hito importante, al impulsar objetivos, conceptos y procedimientos diferentes que han quedado reflejados en los cambios observados de la segunda década. Podemos afirmar que la publicación del LBAT ha tenido una gran repercusión en la A.T. actual, impulsando todos los cambios y la evolución producida hasta ahora y que además sigue en plena vigencia. / In Spain, the practice of Early Intervention has been evolving alongside societal and scientific advances, experiencing a series of conceptual and methodological changes that have directly influenced as much the way professionals work, as the organization and functioning of the centres themselves. We believe that this development has influenced, at least in part, the publication of the Libro Blanco de la Atención Temprana. We believe that this publication is the turning point from which we have begun to see those changes. The thesis aims to find out if there has been an evolution in the population served, the object of study and the intervention models applied from this publication. We think that description and analysis of these developments may produce conclusions that can improve the future of the discipline. We have analyzed the evolution of a Center for Child Development and Early Intervention (CDIAT), a municipal centre in Águilas, Murcia, from its inception to the present. We have chosen two decades: 1990-2000 and 2001-2010, as they are representative of the development of these centres and because it is precisely in the year 2000 that the Libro Blanco de la Atención Temprana (LBAT) was published. This fact allows us to see the extent to which changes of the formulated paradigm impact the evolution of Early Intervention. We have taken into account socio-demographic variables, variables specific to the population served such as the diseases or the types of treatment received and additional environmental variables, like different schooling or sources of referrals and then performed a descriptive analysis of the data, comparing it through the two decades of the centre's existence. The study includes data from all children and families served by the CDIAT in Águilas. Of the 660 children admitted and discharged in this center over the 20 years, 442 of them were children (67 %) and 218 girls (33 %), between the ages of 0 and 6 years. All were identified as having some kind of disorder in their development or were at risk of developing one. The results of this thesis show a large number of changes between these two decades. Among the most significant are the evolution of the rehabilitative model to the psycho-educational, the transformation to multidisciplinary teams with interdisciplinary functions and increased prevention that lowers the age at which treatment starts and increases the time spent in the center. There are also changes in the types of referrals, in the family structure and interventions made within it. The pathologies also undergo transformations. The appearance of biological/social risk factors and psychomotor alterations, all cause the frequency and the types of treatments to be modified. Of the results obtained, we can deduce that there have been significant changes with respect to the concepts, methodology, structure, organization and composition of the team and population served in the two decades under consideration. In addition, the issuing of the LBAT seems to have constituted an important milestone to promote objectives, concepts and different procedures that have been reflected in the observed changes of the second decade. We can affirm that the publication of the LBAT has had a great impact in current Early Intervention, impelling all of the changes and developments produced so far and that continue to be implemented.

Los objetivos de este estudio fueron: (1) establecer los perfiles concentración plasmática–tiempo y derivar los parámetros farmacocinéticos para marbofloxacino en cabras lactantes tras la administración de fomulaciones IV, SC, SC-P407 y SC-P407-CMC de marbofloxacino; (2) determinar la velocidad y cantidad de penetración de marbofloxacino, así como su eliminación, en la leche de cabra tras la administración de fomulaciones IV, SC, SC-P407 y SC-P407-CMC de marbofloxacino; (3) comparar los parámetros farmacocinéticos obtenidos entre la formulación convencional SC y las formulaciones con P407 (con y sin CMC como aditivo); (4) evaluar el grado de actividad in vitro de marbofloxacino frente a cepas de S.aureus aisladas de leche de cabra mamítica en España, y (5) calcular los marcadores surrogados de eficacia contra cepas de S.aureus aisladas de leche de cabra mamítica en España. Estos parámetros podrían proporcionar información y un entendimiento adicional sobre la farmacología de las fluoroquinolonas en pequeños rumiantes lactantes. METODOLOGÍA: Se utilizaron seis cabras hembras clínicamente sanas de la raza Murciano-Granadina, con pesos entre 49.6 - 68.4 kg en un rango de 2,5 – 3,5 años de edad. Los animales pertenecen a la granja caprina de la universidad de Murcia. A cada animal se le administró una dosis única IV o SC de marbofloxacino a la dosis de 2 mg/kg o de SC-P407 y SC-P407-CMC a la dosis de 6 mg/kg con al menos 15 días de periodo de descanso. Muestras de sangre fueron recogidas antes de inyectar el fármaco (tiempo 0 o pre-tratamiento), y a 0,083, 0,167, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas tras la administración. Muestras de leche fueron ordeñadas inmediatamente antes y después de la administración del fármaco a 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas. Este estudio fue aprobado por el comité bioético de la universidad de Murcia. Las concentraciones en plasma y leche de marbofloxacino fueron medidas mediante HPLC con detección fluorescente, y los perfiles de concentración (plasma o leche) obtenidos frente al tiempo para cada animal, en cada tratamiento, fueron analizados mediante métodos farmacocinéticos. La absorción in vivo de marbofloxacino fue evaluada mediante técnicas de deconvolución numérica. Doce cepas de Staphylococcus aureus, todas aisladas de leche de cabra con mamitis en granjas comerciales españolas fueron evaluadas. Los valores de MIC y MPC fueron obtenidos según los procedimientos recomendados por el CLSI y el método descrito por Blondeau y colaboradores, 2001. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: La semivida plasmática en la fase terminal para marbofloxacino tras la administración IV, SC, SC-P407 y SC-P407-CMC fue de 5.61, 6.89, 15.27 y 16.25 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de marbofloxacino tras la administración de las formulaciones SC, SC-P407 y SC-P407-CMC fue de un 108.98  11.00%, 101.36  15.87% y 78.64  14.47%, respectivamente. La exposición sistémica alcanzada en cabras tras la administración de marbofloxacino en las formulaciones SC-P407 y SC-P407-CMC a la dosis de 6 mg/kg proprociona cinco puntos a considerar. Primero, la tasa de liberación del fármaco alcanzada podría ser adecuada para mantener concentraciones plasmáticas efectivas durante el intervalo de dosificación, en el caso de las formulaciones SC-P407 y SC-P407-CMC, niveles plasmáticos elevados se alcanzaron hasta las 48 horas post-administración. Segundo, estas formulaciones poseen buenos parámetros farmacocinéticos: elevadas semividas plasmáticas en la fase terminal (3 veces superiores a las formulaciones convencionales), buena biodisponibilidad, constantes de absorción bajas y elevados tiempos medios de absorción (que pueden reflejar una cinética del tipo flip-flop). Tercero, el antibacteriano utilizado en este studio posee un buen índice de penetración en leche, con perfiles plasmáticos paralelos a los obtenidos en leche. Cuarto, los resultados obtenidos con las formulaciones testadas con y sin carboxi-metilcelulosa, como aditivo, son consistentes con los marcadores surrogados predichos para obtener una ventana terapéutica efectiva contra cepas de S.aureus con valores de MIC ≤ 0.13 μg/mL. Quinto, la dosificación para alcanzar concentraciones equivalentes a la MPC podría ser efectiva para reducir la selección de subpoblaciones de bacterias mutantes de S.aureus con susceptibilidad reducida a las fluoroquinolonas. Sin embargo, son necesarios estudios adicionales para evaluar, optimizar, y conocer, las dosis y ratios óptimos necesarios para alcanzar marcadores surrogados en cabras lactantes para valores más altos de MIC o MPC y para otros agentes infecciosos. / The objectives of the present study were: (1) to establish the plasma concentration–time profile and to derive pharmacokinetics data for marbofloxacin in lactating goats after IV, SC, SC-P407 and SC-P407-CMC formulations; (2) to determine the rate and extent of marbofloxacin penetration into and elimination from milk after IV, SC, SC-P407 and SC-P407-CMC administrations; (3) to compare the pharmacokinetic parameters between conventional SC and P407 formulations (with or without CMC as an additive); (4) to evaluate the degree of in vitro activity marbofloxacin against S.aureus strains isolated from the milk of goats with clinical mastitis in Spain, and (5) to calculate the surrogate markers of efficacy against S. aureus strains isolated from mastitic goat´s milk in Spain. These parameters will provide additional understanding of fluoroquinolone pharmacokinetics in lactating small ruminants. METHODOLOGY: Six clinically healthy Murciano-Granadina female goats weighing between 49.6 - 68.4 kg and aged from 2.5 - 3.5 years from the Caprine Farm of the University of Murcia were used. Each animal received either a single IV or SC injection of marbofloxacin at a dose of 2 mg/kg or a SC-P407 and SC-P407-CMC administration at a dose of 6 mg/kg with at least a 15-day washout period. Blood samples were collected at 0 (pre-treatment), 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 and 96 h post-dosing. Milk samples were collected immediately before dosing on the day of treatment administration (time 0) and at 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 and 96 h after administration. The study was approved by the Bioethics Committee of the University of Murcia. Plasma and milk concentrations of marbofloxacin were measured by HPLC method with fluorescence detection, and the plasma and milk concentration-time data obtained in each individual animal were analyzed by pharmacokinetics methods. The in vivo marbofloxacin absorption was performed by numeric deconvolution. Twelve strains of Staphylococcus aureus, all isolated from mastitic goat´s milk in Spain, were tested. The MIC and MPC of marbofloxacin was determined using the recommended procedure by CLSI and the method described by Blondeau et al. 2001. RESULTS AND CONCLUSIONS: Plasma terminal half-lives of marbofloxacin after IV, SC, SC-P407 and SC-P407-CMC administration were 5.61, 6.89, 15.27 and 16.25 h respectively. Following SC, SC-P407 and SC-P407-CMC administration of marbofloxacin, the absolute bioavailability was 108.98  11.00%, 101.36  15.87% and 78.64  14.47%, respectively. The systemic exposure achieved in goats following the SC-P407 and SC-P407-CMC administration of marbofloxacin at a 6 mg/kg dose provides five important outcomes. First, the rate of drug release could be adequate to maintain effective plasma concentrations for the duration of the dosage interval, in the case of SC-P407 and SC-P407-CMC formulations, high plasma levels are achieved until 48 hours. Second, these formulations provide good pharmacokinetics parameters: high terminal half-lives (3-fold than the conventional formulation), good bioavailability, slow absortion rate constants and highs mean absortion times (that can reflect flip-flop kinetics). Third, the antibacterial drug used in this study allowed a good penetration in milk, with a concentration-time profile in milk closely paralleled the plasma profile, fourth, results for the formulations tested with or without carboxy-methylcellulose as additive are consistent with the predicted surrogate markers needed for a positive therapeutic outcome for the S.aureus strains tested with MIC ≤ 0.13 μg/mL. Fifth, dosing to achieve MPC concentrations could be effective to reduce the selection of bacterial subpopulations of S.aureus with reduced fluoroquinolone susceptibility. However, further studies are necessary to evaluate, optimize and to know the doses and optimal ratios of the surrogate markers in lactating goats for MIC or MPC values higher and for other infectious agents.

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO: Sugammadex es una ɣ-ciclodextrina modificada hidrosoluble cuyo mecanismo de acción es antagonizar el bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio mediante la encapsulación de las moléculas de este agente en el plasma originando un complejo sugammadex-rocuronio. Este complejo es filtrado a la orina por el glomérulo en función del filtrado glomerular y se excreta de forma inalterada sin ser metabolizado. En los pacientes con insuficiencia renal se modifican las características farmacocinéticas de estos fármacos, de tal manera que al administrar sugammadex en estos pacientes, el complejo sugammadex-rocuronio se filtra por el riñón en función del filtrado glomerular disminuido de ese paciente, y por tanto está más tiempo circulando por el torrente circulatorio, aumentando las probabilidades de efectos secundarios, hasta que es eliminado. El intervalo QT coincide en el tiempo con la sístole ventricular, tanto del periodo de despolarización como de repolarización. El alargamiento de este segmento está relacionado con la aparición de torsade de pointes, la cual puede provocar síncope, fibrilación ventricular y, en la quinta parte de los casos, muerte súbita. Nuestro objetivo fue estudiar si la administración de sugammadex a dosis de 4 mg/kg aumenta el intervalo QTc ≥ 10 ms respecto al basal en pacientes con y sin alteración de la función renal. MÉTODO: Estudio cuasiexperimental tipo pre-post, prospectivo, consecutivo y multicéntrico. Se seleccionaron tres grupos de pacientes. Un grupo con función renal normal, un grupo con enfermedad renal leve o moderada y otro grupo con enfermedad renal terminal. La técnica anestésica realizada fue premedicación con midazolam y fentanilo, inducción y mantenimiento con propofol, remifentanilo y rocuronio. Mediante un dispositivo Holter se registró el electrocardiograma durante los 120 minutos posteriores a la administración de sugammadex. También se recogieron los datos de relajación muscular mediante el “train of four”, presión arterial media, frecuencia cardiaca, saturación de 02 y diuresis. RESULTADOS: Encontramos que el intervalo QTc no aumenta de manera significativa respecto al basal tras la administración de sugammadex, ya sea al analizar la población total como al analizar la población por subgrupos de acuerdo a su función renal. Encontramos que el intervalo QTc es mayor en las mujeres y en los pacientes que tienen alteración de la función renal terminal. CONCLUSIÓN: Sugammadex no aumenta el intervalo QTc ≥ 10 ms respecto al basal en pacientes con o sin insuficiencia renal / Sugammadex is a modified hidrosoluble gammadextrine which acts antagonizing the neuromuscular blockade induced by rocuronium encapsulating the molecules of this agent in plasma bringing about a rocuronium-sugammadex complex. This complex is filtered to the urine according to the glomerular filtering function and is excreted in an unaltered form without being metabolized. In patients with renal failure, the pharmacokinetic characteristics of these drugs are modified, in such way that while administering sugammadex in patients with renal failure the complex rocuronium-sugammadex is filtered through the kidney according to a decreased glomerular filtering function and thus, is circulating longer in the blood stream increasing the likelihood of secondary effects until their complete elimination. The QT interval coincides in time with the ventricular systolic contraction, comprising both the despolarization and the repolarization periods. The lengthening of this interval is related to the apparition of the Torsade de Pointes, which can cause syncope, ventricular fibrillation and eventually, in a fifth part of the cases, sudden death. Our objective in this study was to prove whether the administration of sugammadex, at a 4mg/kg doses lengthens the QT interval 10 ms or more respect to the basal interval in normal patients and in those with different degrees of renal failure. METHOD: This is a multicentre, observational, prospective, consecutive study of coupled data. Three groups of patients were established. First, a group with a normal renal function; second, a group with mild or moderate renal failure; and third, a group with end-stage renal failure. The anesthetic technique was started with a premedication with midazolam and fentanyl, and induced and maintained with propofol, remifentanil and rocuronium. By means of a Holter device, an electrocardiogram register was carried out over the 120 minutes following the sugammadex administration. Muscle relaxation index “Train of four” registers were also recorded as well as mean blood pressure, heartbeat rate, pulsioxymetry and diuresis. RESULTS: We find that the QTc interval does not increase significantly, compared to the previous basal interval, after the administration of sugammadex, either in the total population or in each one of the different subgroups according to their renal function. We did find that the QTc interval is longer in women and in patients with an altered renal function. We found that there is an inverse correlation between the QTc interval and the renal clearance. CONCLUSION: Sugammadex does not increase the QTc interval for 10 ms or more as compared to the basal interval in patients with or without renal failure.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Elabora y evalúa la capacidad antioxidante y humectante de una crema dermocosmética a base del extracto liofilizado del Nostoc sphaericum “cushuro”. En primera instancia se realiza un tamizaje fitoquímico cualitativo para determinar los metabolitos que contiene la muestra en estudio, dando como positivo las pruebas de Dragendorf, Mayer, Bertrand, Sonenhei (alcaloides), saponinas y shinoda (flavonoides), a su vez da negativo para la prueba de tricloruro (fenoles); sin embargo, para determinar la actividad antioxidante de la crema, se realiza el método de DPPH, dándonos un IC50= 138.18mg/mL para la crema base, IC50= 25.37 mg/mL para la crema de concentración de 0.25%, IC50= 20.05 mg/mL para la crema de 0.5% y IC50= 19.95 mg/mL para la crema de 1%; con lo cual, estos valores nos indica que la crema de mayor concentración es la que tiene mayor actividad antioxidante. Se evalúa la estabilidad de la crema así como también el efecto humectante de la crema al 1%,sobre personas con piel seca utilizando el equipo DermAnalyzer, el cual indica el grado de humectación que la piel se encuentra, se utiliza tres cremas (crema base, crema comercial y crema del extracto liofilizado), de los cuales, la piel expuesta a la crema base mantiene su condición de piel seca, mientras que la crema en estudio, arroja valores positivos de humectación, similares al de la crema comercial. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la embriotoxicidad de 35 extractos etanólicos de plantas medicinales del distrito de Cotaparaco, provincia de Recuay - Ancash. Desarrolla una investigación Experimental en el Laboratorio de la Facultad de Ciencias biológicas de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Utiliza una muestra de 35 extractos etanólicos de plantas medicinales y huevos fecundados de Tetrapygus niger (Erizo de mar). Se evaluaron dos concentraciones de 166 y 333 µg/mL de extractos etanólicos. En la evaluación embriotóxica en huevos fértiles de erizo de mar se realizó el análisis sobre los desarrollos embrionarios, la embriotoxicidad y se estableció la similitud y diferenciación de cada uno de los 35 extractos por triplicado de cada especie sobre los huevos fértiles del erizo de mar, tratados a dos concentraciones de 166 µg/mL y 333 µg/mL. En cuanto al desarrollo embrionario de las 35 plantas medicinales, 22 de los extractos etanólicos en las dos concentraciones de 166 µg/m y 333 µg/mL tuvieron un buen desarrollo embrionario. En la embriotoxicidad de los 35 extractos etanólicos, sólo 9 de ellos presentan embriotoxicidad en ambas concentraciones. Se logró establecer similitudes y diferenciaciones de los 35 extractos etanólicos en cuanto a su desarrollo embrionario y embriotoxicidad. / Tesis

El documento digital no refiere un asesor / Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Demuestra el efecto gastroprotector y antisecretorio del extracto atomizado de Zea mays L (maíz morado) en modelos: indometacina, resistencia al estrés y ligadura de píloro en ratas. Es un estudio preclínico cuyo lugar de investigación se da en las facultades de medicina, farmacia y bioquímica, UNMSM, Lima, Perú. Se prepara el extracto acuoso atomizado de la coronta del maíz morado. La gastroproteccción es evaluada en modelos: indometacina y resistencia al estrés; considerando grupos: control negativo, grupos de extracto Zea mays L. y control positivo (bismuto y ranitidina). Las lesiones de la mucosa gástrica se evalúan: inflamación, hiperemia; hemorragia y úlcera. El ensayo de antisecreción es realizado por ligadura del píloro, considerando grupos: control, extracto Zea mays L y ranitidina 50mg/kg. Después de 4 horas de ligazón, se mide el volumen y el pH de la secreción gástrica, los datos obtenidos se evalúan estadísticamente con el método ANOVA. Los resultados muestran disminución significativa de los indicadores evaluados; mayores de 50% de inhibición, formación de lesiones, (p<0,001); encontrándose una directa relación entre efectividad y dosis del extracto de Zea mays L. en relación con el grupo control positivo (bismuto y ranitidina) (p<0,001); la disminución del volumen de secreción es 8% para ranitidina y 42% para el extracto atomizado de Zea mays L. (p<0,001), con incremento del pH. Concluye que en condiciones experimentales el extracto atomizado de Zea mays L. es efectivo como agente gastroprotector y antisecretorio en ratas con inducción de úlcera gástrica. / Tesis