Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-07-09T20:04:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Lívia Bandeira Costa.pdf: 7587037 bytes, checksum: 5852f9ada72b6f79f15f213c3df29a36 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-09T20:04:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Lívia Bandeira Costa.pdf: 7587037 bytes, checksum: 5852f9ada72b6f79f15f213c3df29a36 (MD5) Previous issue date: 2015-08-21 / CAPES / As diversas formas de Leishmanioses e a doença de Chagas apresentam grande impacto na qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Não existem vacinas para humanos disponíveis para essas enfermidades e as drogas utilizadas no tratamento apresentam efeitos adversos e eficácia limitada. Neste contexto, compostos orgânicos vêm sendo testados como alternativa terapêutica. Dentre esses, destacam-se as hidrazonas, moléculas que possuem ação antiparasitária entre outras atividades farmacológicas. A triagem de compostos, utilizando a metodologia atual de ensaios de alto rendimento (High-throughput screening-HTS), possibilita avaliar uma grande quantidade de moléculas candidatas com eficiência, baixo custo e confiabilidade. No presente trabalho, foram avaliadas as atividades leishmanicida, tripanocida e citotóxica de 50 hidrazonas (tiossemicarbazonas, tiazolinonas e tiazóis), através do método HTS. Os resultados demonstraram que 43 compostos não apresentaram citotoxicidade frente às células HepG2 (células de hepatoma humano). Entre esses, sete compostos apresentaram atividade leishmanicida no ensaio de infecção, além de serem inativos no teste de citotoxicidade em células THP-1 (linhagem celular da leucemia humana aguda monocítica). De acordo com os critérios de seletividade, o composto LpQM-15 foi o mais ativo contra Leishmania sp. sendo, por essa razão utilizado para estudos posteriores sobre os seus possíveis mecanismos de ação no parasito. A análise ultraestrutural da atividade desse composto em promastigotas de Leishmania chagasi foi realizada por microscopia eletrônica de transmissão. Com objetivo de analisar alterações morfofisiológicas causadas pelo LpQM-15, parasitos tratados e controles foram submetidos a marcação com Anexina V, Iodeto de Propídio e Rodamina 123, e analisados por microscopia confocal e citometria de fluxo. A análise ultraestrutural relevou aumento do volume da mitocôndria, perfis de membrana mitocondrial concêntricos, inchaço das cisternas do complexo de Golgi e do retículo endoplasmático, ruptura da membrana celular, desorganização das organelas e a forte presença de inclusões lipídicas. O LpQM-15 foi capaz de induzir alterações no potencial de membrana mitocondrial. Além disso, os dados mostraram que este composto, nas concentrações testadas, induziu um mecanismo de morte celular sugestivo de apoptose nos parasitos. Das 43 moléculas não tóxicas frente às linhagens HepG2 e NIH-3T3 (fibroblastos), 12 apresentaram atividade tripanocida. Entretanto, três moléculas exibiram melhores resultados (LpQM-19, LpQM-28 e LpQM-31), corroborados através do modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade (QSAR). Adicionalmente, os compostos selecionados com atividade tripanocida não afetaram a viabilidade de células THP-1. Esses resultados sugerem que as moléculas bioativas frente à Leishmania sp. (LpQM-15) e ao T. cruzi (LpQM-19) são promissoras, apontando-as como candidatas a fármacos contra leishmaniose e doença de Chagas. / The several forms of Leishmaniasis and the Chagas disease are illness that cause a great health impact to the life quality of infected individuals. No human vaccines are available for these diseases and the currently used therapy shows serious adverse effects and limited efficacy. Therefore, the development of new therapeutic strategies is needed. In this regard, several organic compounds have been tested as an alternative therapy. Among these compounds, the hydrazones have been recognized for having a potential antiparasitic activity. The screening of compounds using HTS (high-throughput screening) allows to evaluate a big set of molecules with efficiency, quickness, low costs, and reliability, in a standardized way. In the present work the leishmanicidal, trypanocidal and cytotoxic activities of 50 hydrazones (thiosemicarbazones, thiazolinones and thiazoles) were evaluated using HTS assay. Of the 50 compounds analyzed, 43 did not show cytotoxicity against HepG2 (human hepatocellular liver carcinoma cell line). Among these compounds, seven showed positive activity on the intramacrophage assay besides not presenting cytotoxicity against THP-1 (human monocytic leukemia cell line). According to the selectivity criteria, the LpQM-15 compound was the most effective against Leishmania sp., and in this regard, it was used for further studies on its putative action mechanisms on this parasite. The ultrastructural analysis of Leishmania chagasi promastigotes treated with LpQM-15 revealed an increase in the mitochondrial volume, presence of concentric membranous profiles inside the mitochondrion, the swelling of the Golgi apparatus cisternae and endoplasmic reticulum, disruption of plasma membrane, cellular disorganization and the presence of a number of lipid inclusions. Aiming to evaluate the effects of LpQM-15 on the cell viability and mitochondrial membrane potential treated and untreated cells were submitted to annexin-V/propidium iodide and Rhodamin 123 labelling, respectively and analyzed by confocal microscopy and flow cytometry. LpQM-15 caused alterations in the mitochondrial membrane potential. Furthermore, our results suggest that LpQM-15, at tested concentrations, induced an apoptosis-like death in parasites. In Chapter 2, the trypanocidal and cytotoxic activities of compounds were evaluated. Of the 43 non-toxic compounds against HepG2 and NIH-3T3 (fibroblasts), 12 showed trypanocidal activity. The LpQM-19 LpQM-28 and LpQM-31 compounds showed to be the most effective against T. cruzi, being their trypanocidal activities corroborated by the quantitative structure-activity relationship model (QSAR). The most effective selected compounds against Leishmania sp. and T. cruzi showed no effect on the viability of THP-1. Taken together, our results point the LpQM-15 and LpQM-19 as drug candidates against leishmaniasis and Chagas disease, respectively.

PIMENTEL, Lílian Maria Lapa Montenegro, também é conhecida em citações bibliográficas por: MONTENEGRO, Lílian Maria Lapa / Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-08-31T19:49:31Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Maria Eduarda de Farias Albuquerque Gaspar de Oliveira.pdf: 1626532 bytes, checksum: c9ff2f90458bb704da61a3eac0d93cea (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-17T21:25:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Maria Eduarda de Farias Albuquerque Gaspar de Oliveira.pdf: 1626532 bytes, checksum: c9ff2f90458bb704da61a3eac0d93cea (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-17T21:25:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Maria Eduarda de Farias Albuquerque Gaspar de Oliveira.pdf: 1626532 bytes, checksum: c9ff2f90458bb704da61a3eac0d93cea (MD5) Previous issue date: 2017-07-25 / CAPES / A tuberculose (TB) é causada pelo Mycobacterium tuberculosis com importância médica. O tratamento atual da doença é eficaz, porém apresenta efeitos adversos. A quitosana (QS) é um biopolímero natural e vem sendo testado como adjuvante para minimizar os efeitos da toxicidade de diferentes fármacos. Neste trabalho foi estudado o efeito adjuvante da QS frente às drogas Isoniazida (INH) e Etambutol (EMB), a fim de minimizar sua ação tóxica e potencializar a atividade antimicobacterina. No presente estudo foram produzidos nanocompósitos de QS/INH (2μg/2μg; 4μg/2μg) e QS/EMB (4μg/4μg; 8μg/4μg) nas proporções de 1:1 e 2:1 e avaliada a concentração mínima inibitória (CMI) dos nanocompósitos e dos controles das drogas INH e EMB isoladamente (INH-4μg; EMB-8μg). Foi utilizado o método de microdiluição em placas contra as cepas de referência ATCC H37Rv e multidroga resistente (MDR-TB). Ensaios de citotoxicidade in vitro foram realizados através do método utilizando brometo (MTT), em células Raw 264.7. Para os compostos estudados foram realizadas análises morfológicas e físico-químicas. Os resultados obtidos da CMI para o compósito QS/EMB 1:1 indicaram uma melhor atividade antimicobacteriana quando comparada aos demais compostos testados nas cepas H37Rv e MDR. Na citotoxicidade do QS/EMB 1:1 foi observada uma IC50 maior que o EMB isolado, contudo sem diferença estatística significante (p = 0,25). O QS/EMB 1:1 apresentou um tamanho de 145 nm e interações fármaco-polímero confirmado em estudos físico-químicos. Conclui-se que o QS/EMB 1:1 formou um nanocompósito promissor contra a Mycobacterium tuberculosis. / Tuberculosis (TB) is caused by Mycobacterium tuberculosis (MTB) of medical importance. The current treatment of the disease is effective, but has adverse effects. Chitosan (CS) is a biopolymer and has been tested as adjutant to minimize the effects of toxicity of different drugs. In this work, we studied the adjutant effect of CS on the drugs Isoniazid (INH) and Ethambutol (ETH), in order to minimize its toxic action and potentiate the antimycobacterin activity. In the present study, conjugates of CS / INH (2μg / 2μg, 4μg / 2μg) and CS / ETH (4μg / 4μg; 8μg / 4μg) were produced in 1:1 and 2:1 ratios and the minimum inhibitory concentration. Of conjugates and controls of INH and ETH drugs alone (INH-4μg; ETH-8μg) by the plaque microdilution method against the reference strains ATCC H37Rv and resistant multidrug (MDR-TB). In vitro cytotoxicity assays were performed by the method using bromide (MTT) in Raw 264.7 cells. Morphological and physico-chemical analyzes were performed for the compounds studied. The results obtained from the CMI for the 1:1 CS / ETH composite indicated a better antimycobacterial activity when compared to the other compounds tested in the H37Rv and MDR strains. In the 1:1 CS / ETH cytotoxicity a higher IC50 was observed than the isolated EMB, however with no significant statistical difference (p = 0.25). 1:1 CS / ETH had a 145 nm size and confirmed drug-polymer interactions in physico-chemical studies. It is concluded that the 1: 1 CS / ETH formed a promising nanocomposite for the treatment of TB.

Orientador: Jose Ranali, Wilma P. Bastos Ramos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-22T05:47:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Goulart_MariadasGracasVilela_M.pdf: 4708774 bytes, checksum: 8adb879c8785669e76a0591081b06bcf (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: Tendo em vista que os bloqueadores dos canais de cálcio, são utilizados na terapêutica, geralmente, por longos períodos de tempo, muitas vezes em gestantes, propôs-se estudar neste trabalho, os efeitos do verapamil sobre o germe dentário de filhotes de ratas tratadas com a droga, antes e durante a prenhez. Avaliou-se os efeitos da droga sobre implantações uterinas, reabsorções fetais, desenvolvimento ósseo e níveis plasmáticos de cálcio, fosfatos e proteínas totais em mães e filhotes. Utilizou-se 73 ratos Wistar...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Calcium channel blockers are widely used in therapeutics, usually in long term treatments, often in pregnant women. It was intended, this occasion, to study the effects of verapamil on dental germ of new-born from mothers treated with this drug, before and during pregnancy. It was studied the effects of the drug on uterine implantation, fetal reabsorption, bone development and serum levels of calcium, phosphate and total proteins in mothers and new-born. It was used 73 Wistar rats (Ratus norvergicus, varoAlbinus), quality controlled. The female were randomly divided in 3 groups, as fa11ows: the first received verapamil in doses of 24 mg/ratlEtay,named group (01) the second received the drug in doses of 2.4 mg/ratlday, named group (02); the third was a control group. The rats were kept in individual cases and received the drug in the drinking water during 10 weeks: 7 weeks before mating and three weeks during pregnancy. The cesarean surgery was performed at the 21st day. This occasion, heparinized blood samples were taken (to biochemical determinations) as well as isolated the femoral bone (to bone development determination). The new-born heads were isolated to histology of dental germs and taken blood samples to biochemical determinations...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Orientador: Gun Birgitta Bergsten Mendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-22T10:37:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pfaffenbach_GraceMiriamdeAlmeida_M.pdf: 2491904 bytes, checksum: ecb5fc5d65eeb94de53fb08a9c0b38ce (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: Nos últimos anos o uso de benzodiazepínicos (BOl) em hospitais tem sido objeto de análise em vários países. Estudos de utilização de medicamentos são escassos em países em desenvolvimento, e existem poucos estudos sobre padrões de utilização de medicamentos no Brasil. Os objetivos deste estudo foram contribuir com novas informações sobre . métodos de estudos de utilização de medicamentos em hospitais, avaliar os padrões de prescrição de BOl, bem como as prescrições de outros fármacos com ação depressora sobre o SNC. Foi realizado um estudo transversal em um hospital escola de 329 leitos ativos. No dia do estudo (29/06/95), todas as folhas de prescrição dos pacientes adultos '1ão psiquiátricos clínicos e cirúrgicos, foram examinadas para se verificar a ocorrêncià de prescrição de BOl e de outros fármacos com ação depressora sobre o SNC. O Pronto Socorro e a Unidade de Terapia Intensiva foram excluídos. A farmácia hospitalar dispensa somente diazepam e midazolam. Os dados foram analisados usando o teste do chi-quadrado e análise de variância. O valor de p< 0,05 foi considerado . estatisticamente significante. A população de estudo foi de 273 pacientes. Cinqüenta e oito porcento (157) destes pacientes receberam tratamento clínico. Cinqüenta e seis (20,5%) eram idosos, com idade acima de 64 anos. Cento e setenta e cinco (64,1%) eram homens. Oiazepam foi o 12Q fármaco mais prevalente. A prevalência para a prescrição de BOl foi de 8,8%. Não foi observada diferença entre sexo e idade para as prescrições dos pacientes com BOl. Quando o foco se direcionou para outros fármacos com ação depressora sobre o SNC, dipirona em combinação dose-fixa com prometazina e adifenina (n=87, 31,9%) foi o fármaco mais prevalente, seguido de paracetamol em combinação dose-fixa com codeína (n=38, 13,9%). Oipirona em combinação inclui em sua formulação a prometazina, um anti-H1 com potente ação sedativa. Quando se observou a via de administração deste fármaco, foi verificado que 83 pacientes (95,4%) receberam prescrição para a via parenteral. . Mas 57,1% destas prescrições foram para pacientes recebendo outros medicamentos pela via oral, sugerindo que ocorreu um uso desnecessário da via parenteral. A prometazina contida neste medicamento ajuda a explicar a pequena prevalência de prescrição de BOl. A Organização Mundial da Saúde recomenda para a seleção de medicamentos essenciais, que combinações em dose-fixa só não aceitáveis quando a dose de cada ingrediente atende à necessidade de uma população definida e a combinação tenha provado sua vantagem sobre a administração.. de compostos simples, no que se refere ao seu efeito terapêutico, segurança ou adesão ao tratamento. Como dipirona em combinação não atende a estas recomendações, deveria ser removida do formulário terapêutico do hospital, após discussão com os prescrevedores / Abstract: Not informed. / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Orientador: Gun Brigitta Bergsten Mendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T18:14:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fonseca_MarciaReginaCamposCostada_M.pdf: 1174818 bytes, checksum: 0884ea1b5de08eba1c10069e4d454f2d (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: Um estudo retrospectivo sobre o padrão do uso de medicamentos durante a gravidez foi conduzido na maternidade do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM), na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). De maio a outubro de 1996, mil (1000) mulheres foram entrevistadas após o parto, enquanto estavam hospitalizadas. As informações foram completadas com cartões de pré-natal. Dados sobre o uso de medicamentos durante a gravidez foram registrados: quantos, quais, para quais indicações, se prescritos ou auto medicação e em que trimestre foram utilizados. Os medicamentos foram codificados de acordo com o Sistema de Classificação Anatômico Terapêutico Químico (ATC). O estudo também avaliou a associação do uso de medicamentos com a idade, estado civil, ocupação, grau de instrução, assistência pré-natal e número de consultas de pré-natal. 97,0% tiveram assistência pré-natal, sendo que 47,1 % iniciaram o pré-natal no primeiro trimestre. 94,6% das pacientes tomaram pelo menos um medicamento durante a gravidez, com uma mediana de 3 medicamentos por mulher (018). 88,8% dos medicamentos foram prescritos. De um total de 3778 medicamentos relatados, 21,5% foram usados no primeiro trimestre, 35,7% no segundo e 42,8% no terceiro. 46,1 % das mulheres referiram o uso de medicamentos no primeiro trimestre. As seis classes de medicamentos mais usados foram: analgésicos, antiespasmódicos e agentes anticolinérgicos, anti-sépticos e antÍinfecciosos ginecológicos, antianêmicos, antiácidos e antibióticos sistêmicos. Os cinco medicamentos mais utilizados foram: butilescopolamina, sulfato ferroso, dipirona, nistatina e multivitaminas. Apenas 27,7% das mulheres entrevistadas haviam sido alertadas sobre o risco de tomar medicamentos durante a gravidez. Conhecer o perfil dos medicamentos usados na gravidez pode ajudar a planejar programas educacionais para pacientes e programas de educação continuada para os profissionais de saúde / Abstract: A retrospective survey on the drug use pattern during pregnancy was carried out in the maternity of a CAISM, at the State University of Campinas (Unicamp). From May to October 1996, 1000 women were interviewed afire the delivery, while still in the hospital. Medical records and antenatal cards were analyzed whenever available. Data about drug use during the pregnancy were recorded: how many, which, for what indication, prescribed or selfmedication, in which trimester. The drugs were coded according to the Anatomical Therapeutic Chemical Classification lndex (ATC). The study also evaluated the correlation of drug use with age, civil status, occupation, education, prenatal care and number of prenatal visits. 97,0% had had prenatal care, 47,1% starting on the first trimester. 94,6% of the patients took at least one drug during pregnancy. A median of 3 drugs was taken by each women (range 0-18). 88,8% of the drugs were prescribed. Of a total of 3778 drug use reports, 21,5% were used in the first trimester, 35,7% the second and 42,8% in the third. 46,1 % of the women referred the use of drugs in the first trimester. The six most frequently used drug classes were: analgesics; antispasmodic and anticholinergic agents and propulsives; gyneçological anti-infectives and antiseptic; antianemic preparations; antacids, drugs for treatment of peptic ulcer and flatulenoe; antibacterials for systemic use. A five most used drugs were: butylscopolamine, ferrous sulphate, dipyrone, nystatin, multivitamins. Qn1y 27,7% had been advised about drug use in pregnancy. A clear picture of the drug use 'profite during pregnancy helps to plan educational programs for patients and continuing education for the health staff / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / The species Protium heptaphyllum Aubl. March. belonging to the family Burseraceae is common in several areas of Brazil, where is known as almecega or white pitch. The plant is used popularly an anti-inflammatory and antiulcer. The objective of the present work was to study the pharmacological effects of a isomeric mixture of two triterpenes: alpha and beta amyrin (AMI) isolated from Protium heptaphyllum. The pharmacological activities (antinociceptive, antiedematogenic, central and antiaggregant), of AMI were studied in mice, using several experimental models. AMI inhibited the abdominal contractions induced by acetic acid in 73 and 94% in the doses of 10 and 50 mg/Kg, i.p., respectively, when compared to control. In the formalin test, the effect was observed in the two phases, with inhibitions of 37 and 51 % (1st phase) and 60 and 73% (2nd phase) after the administration of 10 and 50 mg/Kg,i.p., respectively. In the hot plate test, AMI increased the latency to the thermal stimulus in the dose of 50 mg/Kg, i.p., with 62, 71 and 25% inhibitions after 30, 60 and 90 min, respectively). The antinociceptive effect is mainly peripheral and independent of the opioid system. In the models of paw edema induced by carrageenan and dextran in mice, AMI demonstrated a antiedematogenic dose-dependent effect, in the two models. The healing effect of AMI, when administered after the formation of the edema was also evaluated with the two edematogenic agents (carrageenan and dextran), AMI was more effective to treat the edema provoked by the carrageenan. The antiedematogenic effect of AMI was not potentiated in the presence of indometacin (cyclooxigenase inibitor), however the association with thalidomide, a strong inhibitor of the liberation of TNF-alfa, resulted in a synergistic effect and therefore larger than the effect of each one of the drugs separately, indicating that the mechanism of action involves inhibition of levels of TNF-alfa. The central effect of AMI (the decrease of the exploratory activity and the rearing frequency in the Open Field test) were also dose-dependently. In the elevated plus maze test it was observed an anxiolytic effect with AMI in the dose of 50 mg/Kg, i.p. The inhibition of platelet was observed in human platelets, where AMI inhibited the aggregation induced by following agonists: ADP (3mcM), collagen (10mcM) and arachidonic acid (150mcg/mL). This effect was potentiated by acetylsalicylic acid (a ciclooxigenase inhibitor), mainly by the ADP agonist. The results of the work allowed to conclude us that AMI have analgesic, anti-inflammatory (profilatic and terapeutic effects), sedative, anxiolytic activities as well as also an antiaggregation affect of human platelets. / A espÃcie Protium heptaphyllum Aubl. March. pertencente a famÃlia Burseraceae, à comum em vÃrias regiÃes do Brasil, onde à conhecida como almecega ou breu branco. à muito utilizada popularmente como antiinflamatÃria e antiÃlcera. O objetivo do presente trabalho foi estudar os efeitos farmacolÃgicos de uma mistura isomÃrica de dois triterpenos: a alfa e beta amirina (AMI) isolados do Protium heptaphyllum. Foram estudadas, em camundongos, as atividades antinociceptiva, antiedematogÃnica, antiplaquetÃrio e aÃÃes em nÃvel de Sistema Nervoso Central (SNC), utilizando vÃrios modelos experimentais. AMI inibiu as contorÃÃes abdominais induzidas por ac. acÃtico em 73 e 94% nas doses de 10 e 50 mg/Kg, i.p., respectivamente. No teste da formalina o efeito à observado nas duas fases, com inibiÃÃes de 37 e 51% na 1a fase e 60 e 73% na 2a fase depois da administraÃÃo de 10 e 50 mg/Kg,i.p., respectivamente. No teste da placa quente a AMI aumenta a latÃncia ao estÃmulo tÃrmico na dose de 50 mg/Kg, i.p. (62, 71 e 25% de inibiÃÃo nos tempos 30, 60 e 90 min, respectivamente), o efeito antinociceptivo à principalmente perifÃrico e independe do sistema opiÃide. Nos modelos de edema de pata induzido por carragenina e por dextrano em camundongos a AMI demonstrou efeito antiedematogÃnico, com efeito, dose-dependente, nos dois modelos. O efeito curativo onde a AMI foi administrada apÃs a formaÃÃo do edema foi avaliado tambÃm com os dois agentes edematogÃnicos citados e a AMI foi mais eficaz para tratar o edema provocado pela carragenina. O efeito antiedematogÃnico da AMI nÃo foi potencializado na presenÃa de indometacina (droga inibidora de ciclooxigenases), contudo a associaÃÃo com talidomida, que reconhecidamente inibe a liberaÃÃo de Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFalfa), resultou em efeito sinÃrgico e, portanto maior do que o efeito de cada uma das drogas isoladamente, indicando que o mecanismo de aÃÃo envolve inibiÃÃes de nÃveis de TNFalfa. Efeitos ao nÃvel de Sistema Nervoso Central foram verificados pela AMI do tipo dose-dependente como a diminuiÃÃo da capacidade exploratÃria e a freqÃÃncia de rearing no teste do Campo Aberto e no teste do labirinto em cruz elevado observou-se um efeito ansiolÃtico com AMI na dose de 50 mg/Kg. O efeito antiagregante plaquetÃrio foi observado em plaquetas humanas, onde a AMI inibiu a agregaÃÃo frente, aos agonistas testados: ADP (3mcM), colÃgeno (10mcM) e Ãc. araquidÃnico (150mcg/mL). Este efeito foi potencializado pelo AAS (inibidor da ciclooxigenase), frente principalmente, ao agonista ADP (Adenosina Difosfato). Os resultados do trabalho nos permitiram concluir que a AMI possui atividades analgÃsicas, antiinflamatÃrias (tanto quando utilizado profilaticamente como tambÃm terapeuticamente), sedativas, ansiolÃtico e antiagregante plaquetÃria.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O perfil farmacocinÃtico de duas diferentes formulaÃÃes de norfloxacino - comprimido revestido de 400 mg - como formulaÃÃo teste versus a formulaÃÃo referÃncia, Floxacin comprimido revestido de 400 mg (Merck Sharp & Dohme) foi avaliado em 32 voluntÃrios saudÃveis de ambos os sexos. A pesquisa consistiu de um estudo aberto, aleatorizado, cruzado, com 2 tratamentos, 2 perÃodos (duas sequÃncias) com intervalo mÃnimo de sete dias entre os internamentos. Amostras de sangue foram coletas em intervalos regulares para construÃÃo das curvas de concentraÃÃo plasmÃtica versus tempo. As concentraÃÃes de norfloxacino foram analisadas por Cromatografia LÃquida de Alta EficiÃncia acoplada à Espectrometria de Massa (LC-MS/MS). A mÃdia geomÃtrica do Norfloxacino teste/Norfloxacino referÃncia e o intervalo de confianÃa (IC) de 90% para Cmax e ASCo-t Ãltimo foram 103,9020% (89,5247-120,5881%) e 99,3030% (87,8186-112,2892%) respectivamente. Considerando que as formulaÃÃes estudadas apresentaram razÃo entre as mÃdias de Cmax e ASC0-tÃltimo entre 80 e 125%, e considerando um intervalo de confianÃa de 90% como proposto pelo Food and Drug Administration e ANVISA, conclui-se que as duas formulaÃÃes de norfloxacino apresentaram biodisponibilidades semelhantes tanto na taxa quanto na extensÃo de absorÃÃo. / The pharmacokinetic profile of two different formulations of Norfloxacin tablets - 400 mg; as test formulation versus FloxacinÂ, Norfloxacin reference formulation (- 400 mg; Merck Sharp & Dohme) was evaluated in 32 healthy volunteers of both sexes. The research was consisted of an open, randomized, crossover study, designed with two treatments, two periods (two sequences) with a minimum interval of seven days (washout) between the admissions. Blood samples were collected at regular intervals to construct the plasma concentration versus time curves. The concentrations of Norfloxacin were analyzed by High Performance Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS). The geometric mean of test Norfloxacin / reference Norfloxacin and confidence interval (CI) of 90% for Cmax and AUC0-t last were 103.9020% (89.5247 to 120.5881%) and 99.3030% (87.8186 - 112.2892%) respectively. Whereas the studied formulations showed the ratio between the mean Cmax and AUC0-t last between 80 and 125%, considering a confidence interval of 90%, as proposed by the Food and Drug Administration and ANVISA, it appears that the two formulations of Norfloxacin showed similar bioavailability in rate and in extent of absorption.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / BenzotiazÃis sÃo compostos com anel benzeno ligados ao anel tiazol, que apresentam atividade antitumoral significante. Devido à alteraÃÃo de ligaÃÃes quÃmicas de molÃculas ser um mÃtodo comum para desenho de fÃrmacos em quÃmica medicinal e uma tÃcnica Ãtil para o desenvolvimento de novos medicamentos, a sÃntese de BenzotiazÃis substituÃdos apresentou muita vantagem para o tratamento de tipos especÃficos de cÃncer. No presente estudo foi avaliado o potencial citotÃxico de quatro anÃlogos de benzotiazÃis substituÃdos frente a linhagens tumorais e nÃo tumorais. Os resultados demonstraram que todos os anÃlogos apresentaram atividade citotÃxica, porÃm o composto 1 (CI50 = 1,65ÂM) foi escolhido para dar continuidade aos ensaios por ser protÃtipo dos demais, e o composto 3 (CI50 = 1,01ÂM) foi escolhido por apresentar maior citotoxicidade quando comparado aos demais e ainda por apresentar uma seletividade para linhagem nÃo tumoral avaliada, cÃlulas mononucleadas do sangue perifÃrico humano (CMSPH). Foi entÃo realizada uma sÃrie de ensaios in vitro, onde se buscou esclarecer os efeitos envolvidos nessa atividade citotÃxica. A linhagem HL60 foi a escolhida para dar continuidade ao restante dos experimentos por ser a linhagem mais sensÃvel à exposiÃÃo dos compostos. Nos ensaios de viabilidade foi observado uma reduÃÃo no nÃmero de cÃlulas viÃveis jà na concentraÃÃo de 1ÂM para o composto 1 (56,54% cÃlulas viÃveis, p<0,001) e para o composto 3 (38,45% cÃlulas viÃveis, p<0,001). A morfologia das cÃlulas HL-60 avaliadas atravÃs do uso da coloraÃÃo May-GrÃnwald-Giemsa revelou morte celular com caracterÃsticas de apoptose que ainda foi confirmado com ensaio da coloraÃÃo diferencial de laranja de acridina e brometo de etÃdio (LA/BE), onde foi considerada estatisticamente significante a partir da concentraÃÃo de 2ÂM do composto 1, com 79,92% (p<0,001) de cÃlulas com caracterÃsticas de apoptose e para o composto 3 na concentraÃÃo de 1ÂM com 28,86% (P<0,001). Nos ensaios de citometria de fluxo foi revelado que, quando tratados com os compostos, as cÃlulas HL60 promoviam a externalizaÃÃo da fosfatidil serina no qual na concentraÃÃo de 1ÂM foi considerado estatisticamente significante para o composto 1 (12,38% de cÃlulas em apoptose, p<0,001) e para o composto 3 (42,67%, p<0,001). Foi obervado ainda que os compostos ativam caspase 8 (via extrÃnseca), com 21,78% (P<0,001) de cÃlulas em apoptose para o composto 1 (2ÂM) e 47,5% (p<0,001) para o composto 3 (1ÂM); ativaram tambÃm caspase 9 (intrÃnseca), com 17,10% (p<0,001) de cÃlulas em apoptose para o composto 1 (1ÂM) e 33,55% (p<0,001) para o composto 3 (1(P<0,001)M); e conseqÃentemente ativaram as caspases 3 e 7, envolvidas no processo final da morte celular por apoptose, com 30,05% (p<0,001) de cÃlulas em apoptose para o composto 1 (2ÂM) e 53,19% (p<0,001) para o composto 3 (1ÂM). Foi observada intensa fragmentaÃÃo de DNA em cÃlulas tratadas com ambos os compostos, onde jà na concentraÃÃo de 1ÂM foi observado 23,13% (p<0,001, composto 1) e 61,02% (p<0,001, composto 3) de DNA fragmentado. Os composto nÃo foram capazes de induzir a formaÃÃo de espÃcies reativas de oxigÃnio (EROs) e ou causar danos diretos ou indiretos à fita de DNA. Conclui se que ambos podem ser considerados como molÃculas com potencial citotÃxico, destacando o composto 3 por sua maior citotoxicidade e seletividade. E ainda, esses dados reforÃam a importÃncia de sintetizar e estudar anÃlogos sintÃticos com atividades cada vez mais seletivas para o tratamento do cÃncer. / Benzothiazole are compounds consisted of a benzene ring with a thiazole ring that present significant anticancer activity, especially the fenil substituted. Due to molecular modeling, a common method for drug design in medicinal chemistry and a useful technique for the development of new drugs, the substituted synthesis of Benzothiazole presented great advantage for the treatment of specific types of cancer. In the present study it was evaluated the cytotoxic potential of four of synthetic benzothiazole analogues with malignant and non malignant cell lines. The results demonstrated that all the tested analogues presented cytotoxic activity, however compound 1 (CI50 = 1,65ÂM) was chosen to give continuity to the assays because it is the prototype of the others, and compound 3 (CI50 = 1,01ÂM) was chosen due to its higher cytotoxicity compared to the others and for presenting a selectivity towards malignant cell line when compared to a non malignant cell line, peripheral mononuclear blood cells(PMBC). A series of assays was then carried out in vitro, where it aimed to clarify effects involved in this cytotoxic activity. The cell line HL60 was chosen to conduct the experiments for it was the most sensitive cell line to the exposure of compounds. In the viability assay a reduction in the number of viable cells was observed in the concentration of 1ÂM for compound 1 (56.54% viable cells, p < 0.001) and compound 3 (38.45% viable cells, p< 0.001). The morphology of HL-60 cells evaluated with the use of the May-GrÃnwald-Giemsa dye showed cellular death with characteristics of apoptosis which was further confirmed with the orange acridine and ethidium bromide differential count assay (LA/BE), where it was considered statistically significant from the concentration of 2ÂM for compound 1, with 79,92% (p< 0.001) of cells with characteristics of apoptosis and for compound 3 in the concentration of 1ÂM with 28,86% (P< 0.001). In the flow cytometry assays it was observed that, when treated with the tested compounds, HL60 cells promoted the externalizaÃÃo of phosphatidyl serine in which in the concentration of 1ÂM it was considered statistically significant for compound 1 (12.38% of cells in apoptosis, p< 0.001) and for compound 3 (42.67%, p< 0.001). It was observed that the compounds activated caspase 8 (Extrinsic pathway), with 21,78% (P< 0.001) of cells with characteristics of apoptosis for compound 1 (2ÂM) and 47.5% (p< 0.001) for compound 3 (1ÂM); they also activated caspase 9 (intrinsic pathway), with 17,10% (p< 0.001) of cells with characteristics of apoptosis for compound 1 (1ÂM) and 33.55% (p< 0.001) for compound 3 (1ÂM); consequently, it was activated caspases 3 and 7, involved in the final process of apoptosis, with 30,05% (p< 0.001) of cells with characteristics of apoptosis for compound 1 (2ÂM) and 53.19% (p< 0.001) for compound 3 (1ÂM). Intense DNA fragmentation was observed in cells treated with the tested compounds, where in the concentration of 1ÂM it was observed 23.13% (p 0.001<, composition 1) and 61.02% (p 0.001<, composition 3) of fragmented DNA. The compounds were not able to generate reactive oxygen species (ROS) and cause direct or indirect damage to the DNA strand. In conclusion, both tested compounds can be considered as molecules with cytotoxic potential, highlighting compound 3 for its slightly higher cytotoxicity and selectivity. These data strengthen the importance to synthesize and to study synthetic compounds with more selective activities for the treatment of cancer.

Orientador: Rinaldo Poncio Mendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-03T13:08:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_FlavioRibeirodos_M.pdf: 1703017 bytes, checksum: 5d9cb5a09c57a55dd5146515e81318f0 (MD5) Previous issue date: 1976 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Antonio Carlos Neder / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-03T12:29:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_FlavioRibeirodos_D.pdf: 1033996 bytes, checksum: b7704a4663be8d24dd65575cd493484d (MD5) Previous issue date: 1976 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Ciências