Os acrocórdones (AC) são fibromas cutâneos pedunculados, de 2 a 6mm, encontrados, mais frequentemente, nas áreas de dobras de pele. Aventa-se que a insulina ou fatores de crescimento de insulina símile (IGF-1) sejam implicados na etiopatogenia dos AC. Sendo assim, foi sugerida a associação dessas lesões com a resistência à insulina (RI). O peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) é uma incretina com ação insulinotrópica e mostrou-se aumentado em pacientes obesos e diabéticos, porém nunca foi demonstrado na pele de pacientes com AC. O estudo da expressão tecidual de fatores de crescimento e incretinas na pele de pacientes com AC, confrontando com parâmetros de RI no sangue periférico, poderão vir a se tornar importantes ferramentas de investigação de em quais cenários clínicos os achados dermatológicos poderiam ou não implicar na necessidade de uma propedêutica laboratorial na detecção da RI. Os objetivos do estudo foram: Identificar a expressão do GIP e IGF-1 nas lesões de AC e na pele sã (sem lesões) dos mesmos pacientes, bem como na pele de pacientes sem acrocórdones (indivíduos controles) por meio de análises imunoistoquímicas, correlacionando esta expressão com o fenômeno de resistência a insulina. Foram estudados 57 pacientes com AC e comparou-se os resultados bioquímicos com grupo controle composto por 16 pacientes sem AC. Realizaram-se as reações imunoistoquímicas para o GIP e IGF-1 na pele de AC, na pele dos pacientes com AC em área não acometida por lesões e na pele controle remanescente de cirurgia plástica. Os resultados mostraram que os exames bioquímicos como glicemia, insulina, triglicerídeos e gama glutil aminotransferase (GGT) estavam aumentados no grupo com AC, bem como o índice HOMA-IR. A imunomarcação pelo IGF-1 não diferiu na pele dos 3 grupos, enquanto a imunomarcação do GIP na pele com AC foi maior que nor outros 2 grupos (controle e normal), com p<0.05. Quando o grupo de AC foi dividido em indivíduos com RI e sem RI, não houve diferença estatística na marcação do IGF-1, mas a marcação do GIP na epiderme foi menor nos pacientes que apresentavam RI / Acrochordons (AC) are pedunculated fibromas of the skin, 2 to 6mm found more often in areas of skin folds. It is suspected that insulin or insulin growth factor (IGF-1) are implicated in the pathogenesis of AC. Therefore, it was suggested that these lesions are associated with insulin resistance (IR). The glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) is an incretin with insulinotropic action and was increased in obese and diabetic patients, but has never been demonstrated in the skin of patients with AC. The study of tissue growth factors and incretins in the skin of patients with AC, confronting with IR parameters in peripheral blood, are likely to become important research tools for in wich clinical scenarios the dermatological findings might or might not result in the need of laboratory methods for the detection of IR. The study objectives were: to identify the expression of IGF-1 and GIP in AC lesions and healthy skin (no injuries) from the same patients as well as in the skin of patients without acrochordons (control subjects) by immunohistochemical analysis, correlating this expression with the phenomenon of insulin resistance. We studied 57 patients with AC and compared the biochemical results with the control group consisted of 16 patients without AC. Immunohistochemistry for GIP and IGF-1 was performed in the skin of AC, in the skin of patients with AC in the area not affected by the skin lesions and in control skin group remaining plastic surgery. The results showed that the biochemical tests as blood glucose, insulin, triglycerides and gamma glutil aminotransferase (GGT) were higher in the group with AC, and the HOMA-IR index too. The IGF-1 expression did not differ in the skin of the 3 groups, whereas GIP expression of skin with normal AC was higher than the other 2 groups (control and normal), with p <0.05. When the AC group was divided into individuals with and without IR, there was no difference in IGF-1 marking, but the marking on the skin of GIP was lower in patients with IR

O câncer de endométrio tem incidência crescente, principalmente nos países desenvolvidos, devido ao estilo de vida moderno, aumento de casos de obesidade e diabetes, e diversos outros fatores que, em conjunto, estão tornando esta neoplasia na mais comum no trato reprodutor feminino. Ele é bastante influenciado pelo estado hormonal e por fatores reprodutivos das pacientes. Assim, é mais frequente no período pós-menopausa, quando pode ocorrer um desequilíbrio na sinalização do estrogênio. A diabetes e a obesidade são causadas, principalmente, pelo excesso de triglicerídeos e glicose circulantes, e pela resistência à insulina. A hiperglicemia leva à produção excessiva de insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1), sendo que estes hormônios são considerados antiapoptóticos e promotores da proliferação celular. Sabe-se que eles agem por vias semelhantes e que, provavelmente, o mecanismo responsável pela proliferação provocada por eles está associado à via PI3K/Akt/mTOR. Desta forma, avaliamos a expressão gênica de 92 genes na rota de sinalização do IGF1R em câncer de endométrio (n=3) e endométrio normal (n=2), através da técnica de qRT-PCR (ensaio TaqMan® Array Human IGF1R Signaling). Dentro destes genes, alguns estão envolvidos diretamente com a via PI3K/Akt/MAPK, outros estão implicados em processos como proliferação, diferenciação, tumorigênese, apoptose, resposta imune, síntese proteica, entre outros. Avaliamos, também, os níveis proteicos do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1R), IGF1 e receptor da insulina (IR) pela técnica de imunohistoquímica, além da funcionalidade geral dos 4 genes mais diferencialmente expressos no câncer de endométrio Observamos que, dos 92 genes, 26 foram expressos somente no grupo câncer - CACNA1H, CRK, EIF2B5, ELK1, FRAP1 (MTOR), GYS1, HRAS, IGF2, IKBKB, IKBKE, ITPR3, KRAS, NFAT5, NFATC1, NFKB1, NFKBIB, NFKBIE, PIK3CA, PIK3CB, PLCB1, PLCB2, PLCG2, PRKCZ, RELB, SHC1 e YWHAZ; 46 tiveram expressão aumentada no grupo câncer de endométrio - AKT1, AKT2, ARAF, ATF4, BAD, BRAF, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CREB1, EIF4E, FOXO3, GSK3B, IGF1, IGF1R, IKBKG, IRS1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK3, MEF2C, MEF2D, NFATC2, NFATC3. NFKB2, NFKBIA, NRAS, PDPK1, PIK3CD, PIK3R1, PIK3R2, PLCG1, PPP3CA, PPP3R1, PRKCI, RAF1, RAPGEF1, RELA, RPS6, RPS6KB1, SOS1, YWHAB, YWHAE, YWHAH e YWHAQ, um não apresentou expressão em nenhum dos grupos (SLC2A4) e não foi possível analisar os restantes 20 genes, pois não foram expressos em todas as amostras. Quanto à expressão das proteínas IGF1R, IGF1 e IR, todas se mostraram mais expressas no câncer de endométrio e que se encontram localizadas principalmente no citoplasma das células. Assim, este trabalho mostra que a sinalização do IGF1R pode ter participação importante na aquisição do fenótipo maligno das células endometriais, e que o aumento das moléculas efetoras desta via no câncer de endométrio provavelmente está relacionado ao seu papel mitogênico. / Endometrial cancer has a growing incidence, especially in developed countries, because of the modern lifestyle, increased cases of obesity and diabetes, and several other factors that together make this disease the most common in the female reproductive tract. Endometrial cancer is strongly influenced by the hormonal state and by the reproductive factors of the patients. Thus, it is attributed to the postmenopausal period, when estrogen signaling can be unbalanced, and consequently lead to malignant proliferative patterns. Diabetes and obesity are caused mainly by the excess of circulating triglycerides and glucose, and by insulin resistance. Hyperglycemia leads to excessive production of insulin and IGF1.These hormones are considered to have antiapoptotic effects and to promote cell proliferation. It is known that they are very similar pathways, and the mechanism responsible for this proliferation is associated with the PI3K/Akt/mTOR pathway. Thus, we evaluated the expression of 92 genes in IGF1R signaling pathway in endometrial cancer (n = 3) and normal endometrium (n = 2), using qRT-PCR (TaqMan® Array Human IGF1R Signaling test). Within these genes, some are in the PI3K/Akt/MAPK pathways, others are involved in proliferation, differentiation, tumorigenesis, apoptosis, immune response, protein synthesis, among others We also evaluated the protein levels of IGF1R, IGF1 and IR by immunohistochemistry, as well as the general functionality of the 4 most differentially expressed genes in endometrial cancer. We found that 26 genes were expressed only in endometrial cancer - CACNA1H, CRK, EIF2B5, ELK1, FRAP1 (mTOR), GYS1, HRAS, IGF2, IKBKB, IKBKE, ITPR3, KRAS, NFAT5, NFATc1, NFKB1, NFKBIB, NFKBIE, PIK3CA, PIK3CB, PLCB1, PLCB2, PLCG2, PRKCZ, RELB, SHC1 and YWHAZ; 46 had increased expression in endometrial cancer, when compared to control group - AKT1, AKT2, ARAF, ATF4, BAD, BRAF, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CREB1, eIF4E, FOXO3, GSK3B, IGF1, IGF1R IKBKG, IRS1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK3 , MEF2C, MEF2D, NFATC2, NFATC3. NFKB2, NFKBIA, PIK3R1, PIK3R2, PLCG1, PPP3CA, PPP3R1, PRKCI, RAF1, RAPGEF1, RELA, RPS6, RPS6KB1, SOS1, YWHAB, YWHAE, YWHAH and YWHAQ, one showed no expression in neither groups (SLC2A4) and the other 20 were not expressed in all samples, so we decided not to analyze them. As for the expression of IGF1R, IGF1 and IR proteins, all them showed increased expression in endometrial cancer and were localized in the citoplasm. Thus, this work shows that IGF1R signaling may play an important role in the acquisition of a malignant phenotype by endometrial cells, and that the increase of these effectors in endometrial cancer is related to its mitogenic effects.

INTRODUÇÃO: Baixos níveis séricos de fator de crescimento insulin-like I (IGF- 1) ao nascimento têm sido considerados um fator de risco para o desenvolvimento da retinopatia da prematuridade em recém-nascidos prematuros de extremo baixo peso. Isto se deve ao seu papel como fator permissivo para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) exercer sua função no desenvolvimento normal e patológico dos vasos da retina. OBJETIVO: Testar a hipótese de que a administração do JB-1 (um análogo do IGF-1 que inibe de forma potente a auto-fosforilação do receptor do IGF-1 pelo IGF-1) durante a hiperóxia previne a retinopatia induzida por oxigênio em nosso modelo experimental em ratos. MATERIAL E METODOS: Ratos recém-nascidos foram expostos a 50% de oxigênio com três episódios consecutivos de hipóxia (12% de oxigênio) do nascimento ao 14º dia de vida. Os ratos foram tratados com injeções subcutâneas de 1) JB-1 (1g/d) nos três primeiros dias de vida (JB-1 x3); 2) JB- 1(1g/d) por dias alternados do 1º ao 13º dias de vida (JB-1x7) 3) ou volume equivalente de solução salina. Grupos controles foram criados em ar ambiente nas mesmas condições, exceto pelo ciclo de hiperóxia/ hipóxia. Os grupos foram analisados após a exposição ao oxigênio no 14º dia de vida ou deixados em ar ambiente por mais sete dias até o sacrifício, no 21º dia de vida. Determinou-se as dosagens sistêmicas e oculares de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor tipo1 solúvel do fator de crescimento endotelial vascular (sVEGFR-1) e fator de crescimento insulin-like I (IGF-1), associados a análise da vascularização retiniana e do perfil dos genes relacionados à angiogênese retiniana. RESULTADOS: O tratamento com JB-1x3 resultou em supressão efetiva da retinopatia induzida por oxigênio, sem efeitos adversos no crescimento somático e foi associado a um aumento do sVEGFR-1 quando comparado com o JB-1x7. Ao contrário, o tratamento com JB-1x7 durante a exposição ao oxigênio levou à diminuição do peso corpóreo e níveis mais altos de IGF-1 e VEGF relacionados à presença de tortuosidades vasculares e neovascularização retiniana, quando comparado com as retinas que receberam apenas solução salina. CONCLUSÃO: O tratamento curto e sistêmico com JB-1 durante a hiperóxia resultou em prevenção da retinopatia induzida por oxigênio sem restrição do crescimento somático. Novos estudos devem ser realizados para determinar se o JB-1 pode ser usado em recém-nascidos de extremo baixo peso na prevenção da retinopatia da prematuridade / INTRODUCTION: Low serum insulin growth factor (IGF-1) levels at birth is a risk factor for the development of retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. This may be due to its role as a permissive factor for vascular endothelial growth factor (VEGF) function in normal and pathologic vascular development. OBJECTIVE: To test the hypothesis that JB-1 (an IGF-1 analog that potently inhibits the autophosphorylation of the IGF-1 receptor by IGF-1) administration during hyperoxia prevents oxygen induced retinopathy in our rat model. MATERIAL AND METHODS: Neonatal rats were exposed to 50% oxygen with brief, clustered, hypoxic (12% oxygen) episodes from birth to day 14. The pups were treated with subcutaneus injections of 1) JB-1 (1g/d) on the first, second, and third day (JB-1x3) 2) JB1 (1g/d) on alternate days from first to day 13 (JB- 1x7); or equivalent volume of saline. Control littermates were raised in room air with all conditions identical except for inspired oxygen. Groups were analyzed after hyperoxia/hypoxia cycling on day 14 or allowed to recover in room air until the 21st day. Systemic and ocular VEGF, soluble VEGFR-1, and IGF-1; retinal vasculature and gene profile of retinal angiogenesis were assessed. RESULTS: JB-1x3 treatment resulted in successful suppression of oxygeninduced retinopathy with no adverse effect on anthropometric growth, which was associated with increased sVEGFR-1 compared to JB-1x7. In contrast, intermittent and long exposure to JB-1 (JB-1x7) during the hyperoxia/hypoxia cycling period resulted in decreased body weight and higher ocular IGF-1 and VEGF levels as well as vascular tortuosity and retinal neovascularization compared with saline treated retinas. CONCLUSION: Systemic treatment with JB-1 during hyperoxia results in successful prevention of oxygen-induced retinopathy with little adverse effects on anthropometric growth. Further confirmatory studies are needed to determine whether systemic JB-1 should be used in extremely low birth weight infants to prevent retinopathy of prematurity

O câncer de endométrio tem incidência crescente, principalmente nos países desenvolvidos, devido ao estilo de vida moderno, aumento de casos de obesidade e diabetes, e diversos outros fatores que, em conjunto, estão tornando esta neoplasia na mais comum no trato reprodutor feminino. Ele é bastante influenciado pelo estado hormonal e por fatores reprodutivos das pacientes. Assim, é mais frequente no período pós-menopausa, quando pode ocorrer um desequilíbrio na sinalização do estrogênio. A diabetes e a obesidade são causadas, principalmente, pelo excesso de triglicerídeos e glicose circulantes, e pela resistência à insulina. A hiperglicemia leva à produção excessiva de insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1), sendo que estes hormônios são considerados antiapoptóticos e promotores da proliferação celular. Sabe-se que eles agem por vias semelhantes e que, provavelmente, o mecanismo responsável pela proliferação provocada por eles está associado à via PI3K/Akt/mTOR. Desta forma, avaliamos a expressão gênica de 92 genes na rota de sinalização do IGF1R em câncer de endométrio (n=3) e endométrio normal (n=2), através da técnica de qRT-PCR (ensaio TaqMan® Array Human IGF1R Signaling). Dentro destes genes, alguns estão envolvidos diretamente com a via PI3K/Akt/MAPK, outros estão implicados em processos como proliferação, diferenciação, tumorigênese, apoptose, resposta imune, síntese proteica, entre outros. Avaliamos, também, os níveis proteicos do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1R), IGF1 e receptor da insulina (IR) pela técnica de imunohistoquímica, além da funcionalidade geral dos 4 genes mais diferencialmente expressos no câncer de endométrio Observamos que, dos 92 genes, 26 foram expressos somente no grupo câncer - CACNA1H, CRK, EIF2B5, ELK1, FRAP1 (MTOR), GYS1, HRAS, IGF2, IKBKB, IKBKE, ITPR3, KRAS, NFAT5, NFATC1, NFKB1, NFKBIB, NFKBIE, PIK3CA, PIK3CB, PLCB1, PLCB2, PLCG2, PRKCZ, RELB, SHC1 e YWHAZ; 46 tiveram expressão aumentada no grupo câncer de endométrio - AKT1, AKT2, ARAF, ATF4, BAD, BRAF, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CREB1, EIF4E, FOXO3, GSK3B, IGF1, IGF1R, IKBKG, IRS1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK3, MEF2C, MEF2D, NFATC2, NFATC3. NFKB2, NFKBIA, NRAS, PDPK1, PIK3CD, PIK3R1, PIK3R2, PLCG1, PPP3CA, PPP3R1, PRKCI, RAF1, RAPGEF1, RELA, RPS6, RPS6KB1, SOS1, YWHAB, YWHAE, YWHAH e YWHAQ, um não apresentou expressão em nenhum dos grupos (SLC2A4) e não foi possível analisar os restantes 20 genes, pois não foram expressos em todas as amostras. Quanto à expressão das proteínas IGF1R, IGF1 e IR, todas se mostraram mais expressas no câncer de endométrio e que se encontram localizadas principalmente no citoplasma das células. Assim, este trabalho mostra que a sinalização do IGF1R pode ter participação importante na aquisição do fenótipo maligno das células endometriais, e que o aumento das moléculas efetoras desta via no câncer de endométrio provavelmente está relacionado ao seu papel mitogênico. / Endometrial cancer has a growing incidence, especially in developed countries, because of the modern lifestyle, increased cases of obesity and diabetes, and several other factors that together make this disease the most common in the female reproductive tract. Endometrial cancer is strongly influenced by the hormonal state and by the reproductive factors of the patients. Thus, it is attributed to the postmenopausal period, when estrogen signaling can be unbalanced, and consequently lead to malignant proliferative patterns. Diabetes and obesity are caused mainly by the excess of circulating triglycerides and glucose, and by insulin resistance. Hyperglycemia leads to excessive production of insulin and IGF1.These hormones are considered to have antiapoptotic effects and to promote cell proliferation. It is known that they are very similar pathways, and the mechanism responsible for this proliferation is associated with the PI3K/Akt/mTOR pathway. Thus, we evaluated the expression of 92 genes in IGF1R signaling pathway in endometrial cancer (n = 3) and normal endometrium (n = 2), using qRT-PCR (TaqMan® Array Human IGF1R Signaling test). Within these genes, some are in the PI3K/Akt/MAPK pathways, others are involved in proliferation, differentiation, tumorigenesis, apoptosis, immune response, protein synthesis, among others We also evaluated the protein levels of IGF1R, IGF1 and IR by immunohistochemistry, as well as the general functionality of the 4 most differentially expressed genes in endometrial cancer. We found that 26 genes were expressed only in endometrial cancer - CACNA1H, CRK, EIF2B5, ELK1, FRAP1 (mTOR), GYS1, HRAS, IGF2, IKBKB, IKBKE, ITPR3, KRAS, NFAT5, NFATc1, NFKB1, NFKBIB, NFKBIE, PIK3CA, PIK3CB, PLCB1, PLCB2, PLCG2, PRKCZ, RELB, SHC1 and YWHAZ; 46 had increased expression in endometrial cancer, when compared to control group - AKT1, AKT2, ARAF, ATF4, BAD, BRAF, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CREB1, eIF4E, FOXO3, GSK3B, IGF1, IGF1R IKBKG, IRS1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK3 , MEF2C, MEF2D, NFATC2, NFATC3. NFKB2, NFKBIA, PIK3R1, PIK3R2, PLCG1, PPP3CA, PPP3R1, PRKCI, RAF1, RAPGEF1, RELA, RPS6, RPS6KB1, SOS1, YWHAB, YWHAE, YWHAH and YWHAQ, one showed no expression in neither groups (SLC2A4) and the other 20 were not expressed in all samples, so we decided not to analyze them. As for the expression of IGF1R, IGF1 and IR proteins, all them showed increased expression in endometrial cancer and were localized in the citoplasm. Thus, this work shows that IGF1R signaling may play an important role in the acquisition of a malignant phenotype by endometrial cells, and that the increase of these effectors in endometrial cancer is related to its mitogenic effects.

O interesse pela associação entre os hábitos alimentares e os fatores de crescimento e o câncer de mama foi recentemente elucidado. O risco e prognóstico do câncer de mama estar associado à composição corporal, fatores dietéticos, glicemia, fator de crescimento semelhante à insulina 1 e fator de crescimento vascular endotelial. Nosso objetivo foi identificar se o consumo de carnes vermelhas, leite de vaca e derivados, cereais integrais e refinados, linhaça, soja, chá verde, vegetais e frutas e os níveis séricos de glicose, IGF-1 e VEGF apresentam associação com os fatores prognósticos clínicos e patológicos do câncer de mama. Pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia responderam a um questionário de freqüência alimentar semiquantitativo, e foram coletados dados antropométricos e sobre o estilo de vida. Amostras de sangue para dosagem de VEGF, IGF-1 e glicose foram coletadas antes do início da administração da quimioterapia. Os fatores prognósticos e dados da patologia foram coletados a partir dos prontuários. 61 pacientes entraram no estudo Foram analisados os dados de 59 pacientes. Houve associação entre glicemia de jejum e a circunferência da cintura (CC) (r2 = 0,16; β = 1,2; IC 95% 0,3-1,2; p = 0,002) e índice de massa corporal (r2 = 0,12; β = 1,295; IC 95% 0,4-2,1; p = 0,005), bem como entre glicemia de jejum e relação cintura-quadril(RCQ) (r2 = 0,07; β = 0,001; IC 95% 0-0,02; p = 0,04). Houve associação do maior tamanho do tumor e maior CC com a ingestão de mais de 226,1g de cereais refinados por dia (p <0,05). Houve associação do maior IMC, RCQ e CC com a ingestão de mais de 140,1 g de carne vermelha por dia (p <0,05).Nós encontramos resultados interessantes relacionados com a composição corporal e os níveis de glicemia de jejum e também com a composição corporal e ingestão de maiores quantidades de carne vermelha. Tumores de maior tamanho e maior CC foram relacionados à ingestão de cereais refinados, chamando a atenção para a necessidade de mais estudos avaliando o consumo deste grupo de alimentos em pacientes com câncer de mama. / Interest in the association of food habits, serum growth factors and breast cancer has been recently raised. Breast cancer risk and prognosis seems to be linked to body composition, dietary factors, serum glucose, insulin-like growth factor 1 and vascular endothelium growth factor. We aimed to identify whether the consumption of red meat, dairy products, whole and refined grains, fruits and vegetables and the levels of blood glucose, IGF-1 and VEGF were associated with prognostic factors in patients with breast cancer. Patients with breast cancer submitted to chemotherapy completed a semiquantitative foodfrequency questionnaire, and anthropometric and lifestyle data were collected. VEGF, IGF-1 and blood glucose were collected before chemotherapy administration. Breast cancer prognostic factors were collected from the pathology archives. 61 patients entered the study. Data were available for 59 patients. There was association between fasting glucose and waist circumference (WC) (r2=0.16; β=1.2; 95%CI 0.3-1.2; p=0.002) and body mass index (r2=0.12; β=1.295; 95%CI 0.4-2.1; p=0.005) as well as between fasting glucose and waist-to-hip ratio (r2=0.07; β=0.001; 95%CI 0-0.02; p=0.04). There was association of larger tumor size and larger WC with the ingestion of more than 226.1 g of processed refined grains per day (p<0.05). There was association of larger BMI, WHR and WC with the ingestion of more than 140.1 g of red meat per day (p<0.05). We have found interesting findings related to body composition and fasting glucose levels as well as body composition and ingestion of higher amounts of red meat. Larger tumor size and larger WC were related to the ingestion of processed refined grains, drawing attention to the need of further studies evaluating this food group in patients with breast cancer.

Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G&#8594;A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G&#8594;A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.

O câncer de endométrio tem incidência crescente, principalmente nos países desenvolvidos, devido ao estilo de vida moderno, aumento de casos de obesidade e diabetes, e diversos outros fatores que, em conjunto, estão tornando esta neoplasia na mais comum no trato reprodutor feminino. Ele é bastante influenciado pelo estado hormonal e por fatores reprodutivos das pacientes. Assim, é mais frequente no período pós-menopausa, quando pode ocorrer um desequilíbrio na sinalização do estrogênio. A diabetes e a obesidade são causadas, principalmente, pelo excesso de triglicerídeos e glicose circulantes, e pela resistência à insulina. A hiperglicemia leva à produção excessiva de insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1), sendo que estes hormônios são considerados antiapoptóticos e promotores da proliferação celular. Sabe-se que eles agem por vias semelhantes e que, provavelmente, o mecanismo responsável pela proliferação provocada por eles está associado à via PI3K/Akt/mTOR. Desta forma, avaliamos a expressão gênica de 92 genes na rota de sinalização do IGF1R em câncer de endométrio (n=3) e endométrio normal (n=2), através da técnica de qRT-PCR (ensaio TaqMan® Array Human IGF1R Signaling). Dentro destes genes, alguns estão envolvidos diretamente com a via PI3K/Akt/MAPK, outros estão implicados em processos como proliferação, diferenciação, tumorigênese, apoptose, resposta imune, síntese proteica, entre outros. Avaliamos, também, os níveis proteicos do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1R), IGF1 e receptor da insulina (IR) pela técnica de imunohistoquímica, além da funcionalidade geral dos 4 genes mais diferencialmente expressos no câncer de endométrio Observamos que, dos 92 genes, 26 foram expressos somente no grupo câncer - CACNA1H, CRK, EIF2B5, ELK1, FRAP1 (MTOR), GYS1, HRAS, IGF2, IKBKB, IKBKE, ITPR3, KRAS, NFAT5, NFATC1, NFKB1, NFKBIB, NFKBIE, PIK3CA, PIK3CB, PLCB1, PLCB2, PLCG2, PRKCZ, RELB, SHC1 e YWHAZ; 46 tiveram expressão aumentada no grupo câncer de endométrio - AKT1, AKT2, ARAF, ATF4, BAD, BRAF, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CREB1, EIF4E, FOXO3, GSK3B, IGF1, IGF1R, IKBKG, IRS1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK3, MEF2C, MEF2D, NFATC2, NFATC3. NFKB2, NFKBIA, NRAS, PDPK1, PIK3CD, PIK3R1, PIK3R2, PLCG1, PPP3CA, PPP3R1, PRKCI, RAF1, RAPGEF1, RELA, RPS6, RPS6KB1, SOS1, YWHAB, YWHAE, YWHAH e YWHAQ, um não apresentou expressão em nenhum dos grupos (SLC2A4) e não foi possível analisar os restantes 20 genes, pois não foram expressos em todas as amostras. Quanto à expressão das proteínas IGF1R, IGF1 e IR, todas se mostraram mais expressas no câncer de endométrio e que se encontram localizadas principalmente no citoplasma das células. Assim, este trabalho mostra que a sinalização do IGF1R pode ter participação importante na aquisição do fenótipo maligno das células endometriais, e que o aumento das moléculas efetoras desta via no câncer de endométrio provavelmente está relacionado ao seu papel mitogênico. / Endometrial cancer has a growing incidence, especially in developed countries, because of the modern lifestyle, increased cases of obesity and diabetes, and several other factors that together make this disease the most common in the female reproductive tract. Endometrial cancer is strongly influenced by the hormonal state and by the reproductive factors of the patients. Thus, it is attributed to the postmenopausal period, when estrogen signaling can be unbalanced, and consequently lead to malignant proliferative patterns. Diabetes and obesity are caused mainly by the excess of circulating triglycerides and glucose, and by insulin resistance. Hyperglycemia leads to excessive production of insulin and IGF1.These hormones are considered to have antiapoptotic effects and to promote cell proliferation. It is known that they are very similar pathways, and the mechanism responsible for this proliferation is associated with the PI3K/Akt/mTOR pathway. Thus, we evaluated the expression of 92 genes in IGF1R signaling pathway in endometrial cancer (n = 3) and normal endometrium (n = 2), using qRT-PCR (TaqMan® Array Human IGF1R Signaling test). Within these genes, some are in the PI3K/Akt/MAPK pathways, others are involved in proliferation, differentiation, tumorigenesis, apoptosis, immune response, protein synthesis, among others We also evaluated the protein levels of IGF1R, IGF1 and IR by immunohistochemistry, as well as the general functionality of the 4 most differentially expressed genes in endometrial cancer. We found that 26 genes were expressed only in endometrial cancer - CACNA1H, CRK, EIF2B5, ELK1, FRAP1 (mTOR), GYS1, HRAS, IGF2, IKBKB, IKBKE, ITPR3, KRAS, NFAT5, NFATc1, NFKB1, NFKBIB, NFKBIE, PIK3CA, PIK3CB, PLCB1, PLCB2, PLCG2, PRKCZ, RELB, SHC1 and YWHAZ; 46 had increased expression in endometrial cancer, when compared to control group - AKT1, AKT2, ARAF, ATF4, BAD, BRAF, CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CREB1, eIF4E, FOXO3, GSK3B, IGF1, IGF1R IKBKG, IRS1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK3 , MEF2C, MEF2D, NFATC2, NFATC3. NFKB2, NFKBIA, PIK3R1, PIK3R2, PLCG1, PPP3CA, PPP3R1, PRKCI, RAF1, RAPGEF1, RELA, RPS6, RPS6KB1, SOS1, YWHAB, YWHAE, YWHAH and YWHAQ, one showed no expression in neither groups (SLC2A4) and the other 20 were not expressed in all samples, so we decided not to analyze them. As for the expression of IGF1R, IGF1 and IR proteins, all them showed increased expression in endometrial cancer and were localized in the citoplasm. Thus, this work shows that IGF1R signaling may play an important role in the acquisition of a malignant phenotype by endometrial cells, and that the increase of these effectors in endometrial cancer is related to its mitogenic effects.

O interesse pela associação entre os hábitos alimentares e os fatores de crescimento e o câncer de mama foi recentemente elucidado. O risco e prognóstico do câncer de mama estar associado à composição corporal, fatores dietéticos, glicemia, fator de crescimento semelhante à insulina 1 e fator de crescimento vascular endotelial. Nosso objetivo foi identificar se o consumo de carnes vermelhas, leite de vaca e derivados, cereais integrais e refinados, linhaça, soja, chá verde, vegetais e frutas e os níveis séricos de glicose, IGF-1 e VEGF apresentam associação com os fatores prognósticos clínicos e patológicos do câncer de mama. Pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia responderam a um questionário de freqüência alimentar semiquantitativo, e foram coletados dados antropométricos e sobre o estilo de vida. Amostras de sangue para dosagem de VEGF, IGF-1 e glicose foram coletadas antes do início da administração da quimioterapia. Os fatores prognósticos e dados da patologia foram coletados a partir dos prontuários. 61 pacientes entraram no estudo Foram analisados os dados de 59 pacientes. Houve associação entre glicemia de jejum e a circunferência da cintura (CC) (r2 = 0,16; β = 1,2; IC 95% 0,3-1,2; p = 0,002) e índice de massa corporal (r2 = 0,12; β = 1,295; IC 95% 0,4-2,1; p = 0,005), bem como entre glicemia de jejum e relação cintura-quadril(RCQ) (r2 = 0,07; β = 0,001; IC 95% 0-0,02; p = 0,04). Houve associação do maior tamanho do tumor e maior CC com a ingestão de mais de 226,1g de cereais refinados por dia (p <0,05). Houve associação do maior IMC, RCQ e CC com a ingestão de mais de 140,1 g de carne vermelha por dia (p <0,05).Nós encontramos resultados interessantes relacionados com a composição corporal e os níveis de glicemia de jejum e também com a composição corporal e ingestão de maiores quantidades de carne vermelha. Tumores de maior tamanho e maior CC foram relacionados à ingestão de cereais refinados, chamando a atenção para a necessidade de mais estudos avaliando o consumo deste grupo de alimentos em pacientes com câncer de mama. / Interest in the association of food habits, serum growth factors and breast cancer has been recently raised. Breast cancer risk and prognosis seems to be linked to body composition, dietary factors, serum glucose, insulin-like growth factor 1 and vascular endothelium growth factor. We aimed to identify whether the consumption of red meat, dairy products, whole and refined grains, fruits and vegetables and the levels of blood glucose, IGF-1 and VEGF were associated with prognostic factors in patients with breast cancer. Patients with breast cancer submitted to chemotherapy completed a semiquantitative foodfrequency questionnaire, and anthropometric and lifestyle data were collected. VEGF, IGF-1 and blood glucose were collected before chemotherapy administration. Breast cancer prognostic factors were collected from the pathology archives. 61 patients entered the study. Data were available for 59 patients. There was association between fasting glucose and waist circumference (WC) (r2=0.16; β=1.2; 95%CI 0.3-1.2; p=0.002) and body mass index (r2=0.12; β=1.295; 95%CI 0.4-2.1; p=0.005) as well as between fasting glucose and waist-to-hip ratio (r2=0.07; β=0.001; 95%CI 0-0.02; p=0.04). There was association of larger tumor size and larger WC with the ingestion of more than 226.1 g of processed refined grains per day (p<0.05). There was association of larger BMI, WHR and WC with the ingestion of more than 140.1 g of red meat per day (p<0.05). We have found interesting findings related to body composition and fasting glucose levels as well as body composition and ingestion of higher amounts of red meat. Larger tumor size and larger WC were related to the ingestion of processed refined grains, drawing attention to the need of further studies evaluating this food group in patients with breast cancer.

Os acrocórdones (AC) são fibromas cutâneos pedunculados, de 2 a 6mm, encontrados, mais frequentemente, nas áreas de dobras de pele. Aventa-se que a insulina ou fatores de crescimento de insulina símile (IGF-1) sejam implicados na etiopatogenia dos AC. Sendo assim, foi sugerida a associação dessas lesões com a resistência à insulina (RI). O peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) é uma incretina com ação insulinotrópica e mostrou-se aumentado em pacientes obesos e diabéticos, porém nunca foi demonstrado na pele de pacientes com AC. O estudo da expressão tecidual de fatores de crescimento e incretinas na pele de pacientes com AC, confrontando com parâmetros de RI no sangue periférico, poderão vir a se tornar importantes ferramentas de investigação de em quais cenários clínicos os achados dermatológicos poderiam ou não implicar na necessidade de uma propedêutica laboratorial na detecção da RI. Os objetivos do estudo foram: Identificar a expressão do GIP e IGF-1 nas lesões de AC e na pele sã (sem lesões) dos mesmos pacientes, bem como na pele de pacientes sem acrocórdones (indivíduos controles) por meio de análises imunoistoquímicas, correlacionando esta expressão com o fenômeno de resistência a insulina. Foram estudados 57 pacientes com AC e comparou-se os resultados bioquímicos com grupo controle composto por 16 pacientes sem AC. Realizaram-se as reações imunoistoquímicas para o GIP e IGF-1 na pele de AC, na pele dos pacientes com AC em área não acometida por lesões e na pele controle remanescente de cirurgia plástica. Os resultados mostraram que os exames bioquímicos como glicemia, insulina, triglicerídeos e gama glutil aminotransferase (GGT) estavam aumentados no grupo com AC, bem como o índice HOMA-IR. A imunomarcação pelo IGF-1 não diferiu na pele dos 3 grupos, enquanto a imunomarcação do GIP na pele com AC foi maior que nor outros 2 grupos (controle e normal), com p<0.05. Quando o grupo de AC foi dividido em indivíduos com RI e sem RI, não houve diferença estatística na marcação do IGF-1, mas a marcação do GIP na epiderme foi menor nos pacientes que apresentavam RI / Acrochordons (AC) are pedunculated fibromas of the skin, 2 to 6mm found more often in areas of skin folds. It is suspected that insulin or insulin growth factor (IGF-1) are implicated in the pathogenesis of AC. Therefore, it was suggested that these lesions are associated with insulin resistance (IR). The glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) is an incretin with insulinotropic action and was increased in obese and diabetic patients, but has never been demonstrated in the skin of patients with AC. The study of tissue growth factors and incretins in the skin of patients with AC, confronting with IR parameters in peripheral blood, are likely to become important research tools for in wich clinical scenarios the dermatological findings might or might not result in the need of laboratory methods for the detection of IR. The study objectives were: to identify the expression of IGF-1 and GIP in AC lesions and healthy skin (no injuries) from the same patients as well as in the skin of patients without acrochordons (control subjects) by immunohistochemical analysis, correlating this expression with the phenomenon of insulin resistance. We studied 57 patients with AC and compared the biochemical results with the control group consisted of 16 patients without AC. Immunohistochemistry for GIP and IGF-1 was performed in the skin of AC, in the skin of patients with AC in the area not affected by the skin lesions and in control skin group remaining plastic surgery. The results showed that the biochemical tests as blood glucose, insulin, triglycerides and gamma glutil aminotransferase (GGT) were higher in the group with AC, and the HOMA-IR index too. The IGF-1 expression did not differ in the skin of the 3 groups, whereas GIP expression of skin with normal AC was higher than the other 2 groups (control and normal), with p <0.05. When the AC group was divided into individuals with and without IR, there was no difference in IGF-1 marking, but the marking on the skin of GIP was lower in patients with IR

Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G→A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G→A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.