Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Marise Leite (marise_mg@yahoo.com.br) on 2016-03-23T14:31:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 19874 bytes, checksum: 38cb62ef53e6f513db2fb7e337df6485 (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) / Submitted by Marise Leite (marise_mg@yahoo.com.br) on 2016-03-23T14:50:01Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 9 bytes, checksum: 42dd12a06de379d3ffa39b67dc9c7aff (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2016-03-28T13:10:39Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 9 bytes, checksum: 42dd12a06de379d3ffa39b67dc9c7aff (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-28T13:11:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 9 bytes, checksum: 42dd12a06de379d3ffa39b67dc9c7aff (MD5) DISSERTAÇÃO_EfeitosAssociaçãoEntre.pdf: 5735779 bytes, checksum: faa343147d5b9cc4342908c0704f7715 (MD5) Previous issue date: 2015 / A obesidade é uma doença multifatorial que sofre influências genéticas, sociais e ambientais. O consumo de dietas ricas em carboidratos refinados tem sido associado a diferentes condições patológicas. Essa doença leva a hipóxia e, conseqüentemente, aumenta a produção de citocinas pro-inflamatórias resultando em um processo inflamatório generalizado. A suplementação de oxigênio pode ser utilizada no tratamento da hipóxia tecidual, no entanto, a exposição excessiva por longos períodos leva à lesão pulmonar aguda hiperóxica e, conseqüentemente, a liberação de citocinas pró-inflamatórias. O estudo analisou os efeitos da dieta rica em carboidratos refinados sobre o desequilíbrio redox e a inflamação em animais expostos à hiperóxia. Vinte e quatro (24) camundongos da linhagem BALB/c (machos, adultos, 5-7 semanas de idade) foram divididos em dois grupos: o primeiro grupo (G1) recebeu uma dieta padrão e o segundo grupo (G2) recebeu uma dieta rica em carboidratos refinados – 10% de açúcar, 45% de dieta padrão, 45% de leite condensado. A massa corporal dos animais e a ingestão alimentar foram mensuradas semanalmente durante 12 semanas. Após o tratamento dietético, G1 foi randomicamente dividido em grupo Controle (GC) e Grupo Hiperóxia (GH), e G2 foi randomicamente dividido em Grupo Dieta com alto teor de Carboidratos Refinados (GDC) e Grupo Dieta com alto teor de Carboidratos Refinados + Hiperóxia (GDCH). GH e GDCH foram expostos a 100% de oxigênio por 24h e GC e GDC foram apenas expostos ao ar ambiente por 24h. Após as exposições, os animais foram eutanasiados e amostras de sangue, lavado broncoalveolar (LBA), tecido adiposo e pulmões foram coletados para futuras análises. Houve um ganho de massa e adiposidade corporal, bem como o aumento da área dos adipócitos no GDC quando comparado ao GC. No LBA, houve um aumento do número de leucócitos totais no GDCH quando comparado ao GC e um diminuição do número de leucócitos totais no sangue do GDCH quando comparado ao GC. O GH apresentou maiores níveis da citocina IFN- .. no tecido adiposo, quando comparado aos demais grupos e maiores níveis de IL-10 e TNF-.. comparado ao GC e GDCH. A atividade da SOD e CAT no parênquima pulmonar diminuiu no grupo GDCH quando comparado ao GC. A dosagem de TBARS revelou um aumento progressivo da peroxidação lipídica nos grupos GH, GDC e GDCH em comparação ao GC, assim como um aumento de GDC comparado ao GH e do GDCH comparado ao GH e GDC. Uma dieta rica em carboidratos refinados associada à hiperóxia promoveu inflamação e desequilíbrio redox em camundongos adultos. _________________________________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Obesity is a multifactorial disease with genetic, social and environmental influences. The consumption of diets rich in refined carbohydrates has been associated with this pathological condition. This disease leads to hypoxia and, consequently, increases production of pro-inflammatory cytokines resulting in a generalized inflammatory process. The oxygen supplementation can be used for the treatment of tissue hypoxia, however, excessive exposure for long periods leads to hyperoxica acute lung injury and, consequently, the release of pro-inflammatory cytokines. This study analyzed the effects of high-refined carbohydrate-containing diet on the redox imbalance and inflammation in mice exposed to hyperoxia. Twenty-four BALB/c mice (males, adults, 5-7 weeks old) were divided into two groups: the first group (G1) received a standard diet and the second (G2) received a diet rich in refined carbohydrates - composed of 10% of sugar, 45% of standard diet and 45% of sweet condensed milk. The animal body weight and food intake were measured weekly for twelve weeks. After dietary treatment, G1 was randomly divided in Control Group (CG) and Hyperoxia Group (HG), and G2 was randomly divided in Refined Carbohydrate Diet Group (RCDG) and Refined Carbohydrate Diet + Hyperoxia Group (RCDHG). HG and RCDHG were exposed to 100% oxygen for 24 hours and CG and RCDG were just exposed to ambient air for 24 hours. After the exposures, the animals were euthanatized and blood, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) adipose tissue and lungs were collected for analyses. There was a weight gain and body adiposity as well as an increase of the area of adipocytes in GDC when compared to CG. In the BALF, there was an increase in the number of total leukocytes no GDCH when compared to GC and a decrease of the number of total leukocytes in the blood of GDCH when compared to GC. The GH showed higher levels of IFN- in adipose tissue when compared to other groups and higher levels of IL-10 and TNF- compared to GC and GDCH. SOD and CAT activity were decreased in GDCH group when compared to GC in pulmonary parenchyma. The TBARS assay showed a progressive increase of lipid peroxidation in GH, GDC and GDCH when compared to GC, as well as an increase of GDC when compared to GH and GDCH when compared to GH and GDC.A refined carbohydrate diet associated with hyperoxia promoted inflammation and redox imbalance in adult mice.

INTRODUÇÃO: A lesão pulmonar da nova displasia broncopulmonar se caracteriza por uma diminuição da septação alveolar e do desenvolvimento vascular, ocorre um bloqueio no desenvolvimento pulmonar e consequentemente uma diminuição da alveolarização. A lesão pulmonar ocorre devido à associação de diversos fatores, incluindo a prematuridade, defesas antioxidantes inadequadas, e a ativação da resposta inflamatória. A exposição prolongada ao oxigênio também resulta em anormalidades na formação e na morfologia dos alvéolos, com redução tanto do volume pulmonar como da área de superfície interna alveolar. O objetivo do presente estudo foi comparar dois modelos de indução de lesão pulmonar através da exposição à hiperoxia prolongada em coelhos. MÉTODOS: Coelhas grávidas da raça New-Zealand-White foram sedadas para realização do parto cesáreo no 28º dia de gestação (termo = 31dias), coelhos prematuros foram expostos ao ar ambiente ou FiO295%. Outro grupo nasceu no 29º dia de gestação e foi exposto ao ar ambiente ou a uma FiO2=80%. Os animais foram mantidos em incubadora com controle de temperatura e alimentação e uma fórmula especial de leite similar ao leite de coelha por 11 dias. Desta forma, foram constituídos quatro grupos de estudo: Ar ambiente com 28 dias de gestação (Ar 28); exposição ao oxigênio (FiO2 95%) com 28 dias de gestação (O2 28); ar ambiente com 29 dias de gestação (Ar 29); exposição ao oxigênio (FiO2 = 80%) com 29 dias de gestação (O2 29). Após o sacrifício os pulmões foram fixados com 30 cmH2O de pressão transtraqueal. As lâminas do tecido pulmonar foram submetidas às seguintes colorações: hematoxilina e eosina para análise morfométrica; Weigert, resorcina-orceína modificado para a análise das fibras elásticas e Picrosirius para análise do colágeno. Foi realizada a contagem do Intercepto Linear Médio (Lm), determinada a Área de Superfície Interna (ISA), o número de alvéolos por campo microscópico, o espessamento septal e a proporção de fibras elásticas e colágenas. Análise Estatística: As variáveis contínuas foram analisadas por ANOVA One Way e a análise da sobrevida foi realizada através de uma curva de Kaplan-Meyer. O nível de significância adotado foi de 0.05. RESULTADOS: A sobrevida nos grupos de 29 dias foi melhor quando comparados com o grupo 28 dias. A hiperoxia bloqueou o desenvolvimento normal do pulmão, demonstrado por um aumento no Lm, uma diminuição significativa na ISA, uma diminuição no número de alvéolos, um aumento na espessura do septo interalveolar e também um aumento na proporção de fibras elásticas e uma diminuição na proporção de fibras colágenas nos dois grupos de animais expostos ao oxigênio em relação aos grupos que permaneceram em ar ambiente. CONCLUSÕES: Em coelhos prematuros o uso de uma concentração de oxigênio menor e um dia a mais de gestação reduziu a taxa de mortalidade mantendo os achados histopatológicos compatíveis aos da displasia broncopulmonar em humanos / INTRODUCTION: The lung injury of the \"new\" bronchopulmonary dysplasia is characterized by a decrease in alveolar septation and vascular development, resulting in a pulmonary arrest and a decrease in alveolarization. Lung damage occurs due to the association of many factors, including prematurity, inadequate antioxidant defenses and activation of the inflammatory response. Prolonged exposure to oxygen also results in abnormalities in the formation and morphology of the alveoli, with reduced lung volume and alveolar internal surface area. The aim of this study was to compare two models of lung injury induced by prolonged exposure to hyperoxia in rabbits. METHODS: New Zealand-White pregnant rabbits were sedated to perform a cesarean section on day 28 of gestation (term = 31days), premature rabbits were exposed to room air or FiO295%. Another group of animals was born at day 29 of gestation and was exposed to room air or FiO2=80%. The animals were kept in an incubator with temperature control and fed with a special milk formula similar to rabbit milk for 11 days. Four study groups were formed: Room air and 28 days of gestation (Air 28); exposure to oxygen (FiO295%) and 28 days of gestation (O2 28); room air and 29 days of gestation (Air 29 ); exposure to oxygen (FiO2=80%) and 29 days of gestation (O2 29). For microscopic evaluation, after sacrifice the lungs were fixed in situ at a constant inflation pressure of 30 cm H20. Lung slices were processed for hematoxylin-eosin staining - for morphometric analysis, Weigert\'s resorcin-orcein modified for the analysis of elastic fibers and Picrosirius - for analysis of collagen. The mean linear intercept (Lm), the internal surface area (ISA), the number of alveoli, the septal thickness and the proportion of elastic and collagen fibers were quantified. Statistical analysis was by One Way ANOVA for continuous variables, survival analysis was performed using a Kaplan-Meyer plot. The level of significance was 0.05. RESULTS: Survival in both 29 days groups was better when compared with 28 days groups. Hyperoxia impaired the normal development of the lung, demonstrated by an increase in Lm, a significant decrease in ISA, a decrease in the alveoli number, an increase in the septal thickness and an increase in the proportion of fibers elastic and a decrease in the proportion of collagen fibers in oxygen exposed animals. CONCLUSIONS: In premature rabbits using a lower concentration of oxygen and one more day of gestation reduced the mortality rate maintaining the histopathological findings similar to bronchopulmonary dysplasia in humans

INTRODUÇÃO: A lesão pulmonar da nova displasia broncopulmonar se caracteriza por uma diminuição da septação alveolar e do desenvolvimento vascular, ocorre um bloqueio no desenvolvimento pulmonar e consequentemente uma diminuição da alveolarização. A lesão pulmonar ocorre devido à associação de diversos fatores, incluindo a prematuridade, defesas antioxidantes inadequadas, e a ativação da resposta inflamatória. A exposição prolongada ao oxigênio também resulta em anormalidades na formação e na morfologia dos alvéolos, com redução tanto do volume pulmonar como da área de superfície interna alveolar. O objetivo do presente estudo foi comparar dois modelos de indução de lesão pulmonar através da exposição à hiperoxia prolongada em coelhos. MÉTODOS: Coelhas grávidas da raça New-Zealand-White foram sedadas para realização do parto cesáreo no 28º dia de gestação (termo = 31dias), coelhos prematuros foram expostos ao ar ambiente ou FiO295%. Outro grupo nasceu no 29º dia de gestação e foi exposto ao ar ambiente ou a uma FiO2=80%. Os animais foram mantidos em incubadora com controle de temperatura e alimentação e uma fórmula especial de leite similar ao leite de coelha por 11 dias. Desta forma, foram constituídos quatro grupos de estudo: Ar ambiente com 28 dias de gestação (Ar 28); exposição ao oxigênio (FiO2 95%) com 28 dias de gestação (O2 28); ar ambiente com 29 dias de gestação (Ar 29); exposição ao oxigênio (FiO2 = 80%) com 29 dias de gestação (O2 29). Após o sacrifício os pulmões foram fixados com 30 cmH2O de pressão transtraqueal. As lâminas do tecido pulmonar foram submetidas às seguintes colorações: hematoxilina e eosina para análise morfométrica; Weigert, resorcina-orceína modificado para a análise das fibras elásticas e Picrosirius para análise do colágeno. Foi realizada a contagem do Intercepto Linear Médio (Lm), determinada a Área de Superfície Interna (ISA), o número de alvéolos por campo microscópico, o espessamento septal e a proporção de fibras elásticas e colágenas. Análise Estatística: As variáveis contínuas foram analisadas por ANOVA One Way e a análise da sobrevida foi realizada através de uma curva de Kaplan-Meyer. O nível de significância adotado foi de 0.05. RESULTADOS: A sobrevida nos grupos de 29 dias foi melhor quando comparados com o grupo 28 dias. A hiperoxia bloqueou o desenvolvimento normal do pulmão, demonstrado por um aumento no Lm, uma diminuição significativa na ISA, uma diminuição no número de alvéolos, um aumento na espessura do septo interalveolar e também um aumento na proporção de fibras elásticas e uma diminuição na proporção de fibras colágenas nos dois grupos de animais expostos ao oxigênio em relação aos grupos que permaneceram em ar ambiente. CONCLUSÕES: Em coelhos prematuros o uso de uma concentração de oxigênio menor e um dia a mais de gestação reduziu a taxa de mortalidade mantendo os achados histopatológicos compatíveis aos da displasia broncopulmonar em humanos / INTRODUCTION: The lung injury of the \"new\" bronchopulmonary dysplasia is characterized by a decrease in alveolar septation and vascular development, resulting in a pulmonary arrest and a decrease in alveolarization. Lung damage occurs due to the association of many factors, including prematurity, inadequate antioxidant defenses and activation of the inflammatory response. Prolonged exposure to oxygen also results in abnormalities in the formation and morphology of the alveoli, with reduced lung volume and alveolar internal surface area. The aim of this study was to compare two models of lung injury induced by prolonged exposure to hyperoxia in rabbits. METHODS: New Zealand-White pregnant rabbits were sedated to perform a cesarean section on day 28 of gestation (term = 31days), premature rabbits were exposed to room air or FiO295%. Another group of animals was born at day 29 of gestation and was exposed to room air or FiO2=80%. The animals were kept in an incubator with temperature control and fed with a special milk formula similar to rabbit milk for 11 days. Four study groups were formed: Room air and 28 days of gestation (Air 28); exposure to oxygen (FiO295%) and 28 days of gestation (O2 28); room air and 29 days of gestation (Air 29 ); exposure to oxygen (FiO2=80%) and 29 days of gestation (O2 29). For microscopic evaluation, after sacrifice the lungs were fixed in situ at a constant inflation pressure of 30 cm H20. Lung slices were processed for hematoxylin-eosin staining - for morphometric analysis, Weigert\'s resorcin-orcein modified for the analysis of elastic fibers and Picrosirius - for analysis of collagen. The mean linear intercept (Lm), the internal surface area (ISA), the number of alveoli, the septal thickness and the proportion of elastic and collagen fibers were quantified. Statistical analysis was by One Way ANOVA for continuous variables, survival analysis was performed using a Kaplan-Meyer plot. The level of significance was 0.05. RESULTS: Survival in both 29 days groups was better when compared with 28 days groups. Hyperoxia impaired the normal development of the lung, demonstrated by an increase in Lm, a significant decrease in ISA, a decrease in the alveoli number, an increase in the septal thickness and an increase in the proportion of fibers elastic and a decrease in the proportion of collagen fibers in oxygen exposed animals. CONCLUSIONS: In premature rabbits using a lower concentration of oxygen and one more day of gestation reduced the mortality rate maintaining the histopathological findings similar to bronchopulmonary dysplasia in humans

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial tem sido associada à hipersensibilidade quimiorreflexa arterial. A consequência dessa disfunção autonômica nessa população é a ativação simpática e vasoconstrição. De fato, a atividade nervosa simpática está aumentada e o fluxo sanguíneo muscular diminuído, em repouso e durante manobras fisiológicas como o exercício, em pacientes hipertensos. Contudo, o papel dos quimiorreceptores periféricos na resposta neurovascular durante o exercício não tem sido investigado nesses pacientes. OBJETIVO: Avaliar a influência dos quimiorreceptores periféricos no controle neurovascular da atividade nervosa simpática muscular (ANSM), condutância vascular no antebraço e pressão arterial em repouso, durante o exercício e a oclusão circulatória em pacientes com hipertensão arterial. MÉTODOS: Vinte e cinco sujeitos, na faixa etária entre 25 e 60 anos, sedentários, com índice de massa corporal menor que 30kg/m2 e não engajados em tratamento farmacológico participaram do estudo. Os participantes foram divididos em dois grupos, de acordo com o nível de pressão arterial clínica e classificados como hipertensos ou normotensos. Foram avaliados a ANSM (microneurografia), o fluxo sanguíneo muscular (pletismografia de oclusão venosa), a pressão arterial (oscilométrica), a frequência cardíaca (eletrocardiograma) e respiratória (cinta piezoelétrica) e a saturação de pulso de oxigênio (oxímetro). Todas as avaliações foram realizadas em repouso, durante o exercício de preensão de mão (30% da contração voluntária máxima) e durante a oclusão circulatória pós-exercício, em condições de normóxia (inalação de níveis ambientes com 21% de oxigênio) e hiperóxia (manobra que desativa os quimiorreceptores arteriais através da inalação da concentração de 100% de oxigênio). Em repouso, também foram avaliadas a variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial e o ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca. Foi considerada diferença significativa quando P<0,05. RESULTADOS: No repouso, a desativação dos quimiorreceptores periféricos diminuiu a ANSM (38±3 vs. 34±3 disparos/minuto, P=0,02), aumentou o fluxo sanguíneo muscular (2,2±0,3 vs. 2,4±0,3 ml/min/100ml, P=0,02) e tendeu a aumentar a condutância vascular do antebraço (P=0,06) nos pacientes hipertensos. Além disso, a desativação dos quimiorreceptores periféricos aumentou o ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca (8±2 vs. 10±2 ms/mmHg, P=0,03) nesses pacientes tornando-os semelhantes ao grupo normotenso, quando comparados em condição de hiperóxia. Durante o exercício físico, a desativação dos quimiorreceptores periféricos diminuiu a resposta da ANSM nos pacientes hipertensos (A.S.C.= 131±8 vs. 116±9 disparos, P=0,005). No entanto, nenhuma modificação significativa foi observada na condutância vascular do antebraço e na pressão arterial. Interessantemente, durante a oclusão circulatória, manobra que isola os metaborreceptores musculares, a desativação dos quimiorreceptores periféricos aumentou a ANSM no primeiro e segundo minuto de oclusão (?= -2±2 vs. 3±1 disparos/min; ?= -4±2 vs. 3±1 disparos/min, P(grupo)= 0,02). CONCLUSÃO: Em pacientes hipertensos, a desativação dos quimiorreceptores periféricos: 1- Diminui a ANSM e aumenta o fluxo sanguíneo muscular e o ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca em repouso; 2-Diminui a resposta da ANSM durante o exercício e; 3- Normaliza o controle metaborreflexo da ANSM. Analisados em conjunto, esses resultados demonstram a participação do mecanismo quimiorreflexo periférico no controle neurovascular não só em repouso, mas também, durante a manobra fisiológica de exercício nos pacientes hipertensos / INTRODUCTION: Hypertension has been associated with augmented arterial chemoreflex sensitivity. The consequence of this autonomic dysfunction is an increased sympathetic outflow and vasoconstriction. Indeed, sympathetic nerve activity is increased and forearm blood flow is decreased at rest and during physiological maneuvers such as exercise, in hypertensive patients. However, the role of peripheral chemoreceptors in neurovascular response during exercise has not been investigated in these patients. OBJECTIVES: To evaluate the influence of peripheral chemoreceptors on neurovascular control of muscle sympathetic nerve activity (MSNA), forearm vascular conductance and blood pressure at rest, during exercise and postexercise circulatory arrest in patients with hypertension. METHODS: Twenty-five subjects, age between 25 and 60 years old, sedentary, with body mass index less than 30 kg/m2 and not engaged in pharmacological treatment participated in the study. The participants were divided into two groups according to their clinical blood pressure levels and were classified as hypertensive or normotensive. Were evaluated MSNA (microneurography), forearm blood flow (venous occlusion plethysmography), blood pressure (oscillometric), heart rate (electrocardiogram), respiratory rate (piezoelastic strap) and oxygen saturation (oxymeter). The evaluations were performed at rest, during a handgrip exercise (30% of the maximal voluntary contraction) and during postexercise circulatory arrest, in normóxia (breathing ambient air, containing 21% of oxygen) and hyperoxia (breathing air containing 100% oxygen, maneuver that deactivates the peripheral chemoreceptors). At rest, the variability of heart rate and blood pressure and the baroreflex control of heart rate were also evaluated. Significant differences were assumed to be when P<0.05. RESULTS: At rest, the deactivation of the peripheral chemoreceptors decreased the MSNA (38±3 vs. 34±3 bursts/min, P=0.02), increased forearm blood flow (2.2±0.3 vs. 2.4±0.3 ml/min/100ml, P=0.02) and tended to increase forearm vascular conductance (P=0.06) in hypertensive patients. Besides, the deactivation of the peripheral chemoreceptors increased the baroreflex control of heart rate (8±2 vs. 10±2 ms/mmHg, P=0.03) in these patients, toward to the normotensive group levels, when compared during hyperoxia condition. During exercise, the deactivation of peripheral chemoreceptors decreased the MSNA response in hypertensive patients (A.U.C.= 131±8 vs. 116±9 bursts, P=0.005). However, no significant changes were observed in forearm vascular conductance and blood pressure responses. Interestingly, during postexercise circulatory arrest, when the metaboreflex control is isolated, the deactivation of peripheral chemoreceptors increased the MSNA during the first and second minute of circulatory arrest (?= -2±2 vs. 3±1 bursts/min; ?= -4±2 vs. 3±1 bursts/min, P(group)=0.02). CONCLUSION: In hypertensive patients, the deactivation of the peripheral chemoreceptors: 1- Decreases the MSNA and increases the forearm blood flow and baroreflex control of heart rate at rest; 2- Decreases the MSNA response during exercise; 3- Normalizes the metaboreflex control of MSNA. Taken together, these results demonstrate the participation of the peripheral chemorreflex mechanism in the neurovascular control not only at rest, but also during the physiological maneuver of exercise in hypertensive patients

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial tem sido associada à hipersensibilidade quimiorreflexa arterial. A consequência dessa disfunção autonômica nessa população é a ativação simpática e vasoconstrição. De fato, a atividade nervosa simpática está aumentada e o fluxo sanguíneo muscular diminuído, em repouso e durante manobras fisiológicas como o exercício, em pacientes hipertensos. Contudo, o papel dos quimiorreceptores periféricos na resposta neurovascular durante o exercício não tem sido investigado nesses pacientes. OBJETIVO: Avaliar a influência dos quimiorreceptores periféricos no controle neurovascular da atividade nervosa simpática muscular (ANSM), condutância vascular no antebraço e pressão arterial em repouso, durante o exercício e a oclusão circulatória em pacientes com hipertensão arterial. MÉTODOS: Vinte e cinco sujeitos, na faixa etária entre 25 e 60 anos, sedentários, com índice de massa corporal menor que 30kg/m2 e não engajados em tratamento farmacológico participaram do estudo. Os participantes foram divididos em dois grupos, de acordo com o nível de pressão arterial clínica e classificados como hipertensos ou normotensos. Foram avaliados a ANSM (microneurografia), o fluxo sanguíneo muscular (pletismografia de oclusão venosa), a pressão arterial (oscilométrica), a frequência cardíaca (eletrocardiograma) e respiratória (cinta piezoelétrica) e a saturação de pulso de oxigênio (oxímetro). Todas as avaliações foram realizadas em repouso, durante o exercício de preensão de mão (30% da contração voluntária máxima) e durante a oclusão circulatória pós-exercício, em condições de normóxia (inalação de níveis ambientes com 21% de oxigênio) e hiperóxia (manobra que desativa os quimiorreceptores arteriais através da inalação da concentração de 100% de oxigênio). Em repouso, também foram avaliadas a variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial e o ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca. Foi considerada diferença significativa quando P<0,05. RESULTADOS: No repouso, a desativação dos quimiorreceptores periféricos diminuiu a ANSM (38±3 vs. 34±3 disparos/minuto, P=0,02), aumentou o fluxo sanguíneo muscular (2,2±0,3 vs. 2,4±0,3 ml/min/100ml, P=0,02) e tendeu a aumentar a condutância vascular do antebraço (P=0,06) nos pacientes hipertensos. Além disso, a desativação dos quimiorreceptores periféricos aumentou o ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca (8±2 vs. 10±2 ms/mmHg, P=0,03) nesses pacientes tornando-os semelhantes ao grupo normotenso, quando comparados em condição de hiperóxia. Durante o exercício físico, a desativação dos quimiorreceptores periféricos diminuiu a resposta da ANSM nos pacientes hipertensos (A.S.C.= 131±8 vs. 116±9 disparos, P=0,005). No entanto, nenhuma modificação significativa foi observada na condutância vascular do antebraço e na pressão arterial. Interessantemente, durante a oclusão circulatória, manobra que isola os metaborreceptores musculares, a desativação dos quimiorreceptores periféricos aumentou a ANSM no primeiro e segundo minuto de oclusão (?= -2±2 vs. 3±1 disparos/min; ?= -4±2 vs. 3±1 disparos/min, P(grupo)= 0,02). CONCLUSÃO: Em pacientes hipertensos, a desativação dos quimiorreceptores periféricos: 1- Diminui a ANSM e aumenta o fluxo sanguíneo muscular e o ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca em repouso; 2-Diminui a resposta da ANSM durante o exercício e; 3- Normaliza o controle metaborreflexo da ANSM. Analisados em conjunto, esses resultados demonstram a participação do mecanismo quimiorreflexo periférico no controle neurovascular não só em repouso, mas também, durante a manobra fisiológica de exercício nos pacientes hipertensos / INTRODUCTION: Hypertension has been associated with augmented arterial chemoreflex sensitivity. The consequence of this autonomic dysfunction is an increased sympathetic outflow and vasoconstriction. Indeed, sympathetic nerve activity is increased and forearm blood flow is decreased at rest and during physiological maneuvers such as exercise, in hypertensive patients. However, the role of peripheral chemoreceptors in neurovascular response during exercise has not been investigated in these patients. OBJECTIVES: To evaluate the influence of peripheral chemoreceptors on neurovascular control of muscle sympathetic nerve activity (MSNA), forearm vascular conductance and blood pressure at rest, during exercise and postexercise circulatory arrest in patients with hypertension. METHODS: Twenty-five subjects, age between 25 and 60 years old, sedentary, with body mass index less than 30 kg/m2 and not engaged in pharmacological treatment participated in the study. The participants were divided into two groups according to their clinical blood pressure levels and were classified as hypertensive or normotensive. Were evaluated MSNA (microneurography), forearm blood flow (venous occlusion plethysmography), blood pressure (oscillometric), heart rate (electrocardiogram), respiratory rate (piezoelastic strap) and oxygen saturation (oxymeter). The evaluations were performed at rest, during a handgrip exercise (30% of the maximal voluntary contraction) and during postexercise circulatory arrest, in normóxia (breathing ambient air, containing 21% of oxygen) and hyperoxia (breathing air containing 100% oxygen, maneuver that deactivates the peripheral chemoreceptors). At rest, the variability of heart rate and blood pressure and the baroreflex control of heart rate were also evaluated. Significant differences were assumed to be when P<0.05. RESULTS: At rest, the deactivation of the peripheral chemoreceptors decreased the MSNA (38±3 vs. 34±3 bursts/min, P=0.02), increased forearm blood flow (2.2±0.3 vs. 2.4±0.3 ml/min/100ml, P=0.02) and tended to increase forearm vascular conductance (P=0.06) in hypertensive patients. Besides, the deactivation of the peripheral chemoreceptors increased the baroreflex control of heart rate (8±2 vs. 10±2 ms/mmHg, P=0.03) in these patients, toward to the normotensive group levels, when compared during hyperoxia condition. During exercise, the deactivation of peripheral chemoreceptors decreased the MSNA response in hypertensive patients (A.U.C.= 131±8 vs. 116±9 bursts, P=0.005). However, no significant changes were observed in forearm vascular conductance and blood pressure responses. Interestingly, during postexercise circulatory arrest, when the metaboreflex control is isolated, the deactivation of peripheral chemoreceptors increased the MSNA during the first and second minute of circulatory arrest (?= -2±2 vs. 3±1 bursts/min; ?= -4±2 vs. 3±1 bursts/min, P(group)=0.02). CONCLUSION: In hypertensive patients, the deactivation of the peripheral chemoreceptors: 1- Decreases the MSNA and increases the forearm blood flow and baroreflex control of heart rate at rest; 2- Decreases the MSNA response during exercise; 3- Normalizes the metaboreflex control of MSNA. Taken together, these results demonstrate the participation of the peripheral chemorreflex mechanism in the neurovascular control not only at rest, but also during the physiological maneuver of exercise in hypertensive patients

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-10-11T13:01:51Z No. of bitstreams: 1 carolinadelourdesjuliaovieira.pdf: 1329418 bytes, checksum: e45b4807f6fee58451c60f89e6788d07 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-10-16T13:55:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 carolinadelourdesjuliaovieira.pdf: 1329418 bytes, checksum: e45b4807f6fee58451c60f89e6788d07 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-16T13:55:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carolinadelourdesjuliaovieira.pdf: 1329418 bytes, checksum: e45b4807f6fee58451c60f89e6788d07 (MD5) Previous issue date: 2018-08-02 / A asma é considerada um problema de saúde pública mundial que envolve disparo de cadeia de eventos fisiopatológicos de difícil controle e tratamento. Estratégias terapêuticas vêm sendo estudadas para que a doença possa ser estabilizada e controlada. Porém, os eventos fisiopatológicos que envolvem a doença ainda não são totalmente esclarecidos. Tendo em vista esta premissa, estudos experimentais são necessários e estão em crescente desenvolvimento na comunidade científica com a finalidade de esclarecer o padrão de resposta inflamatória desencadeada no processo. Tanto em humanos quanto em camundongos BALB/c o processo fisiopatológico da asma desencadeia resposta celular clássica via células T helper 2 (Th2) com liberação de interleucinas (IL) inflamatórias. Além destes, infiltrado de macrófago, eosinófilos, mastócitos. Estudos evidenciam um desvio na via de desencadeamento desta resposta para via de células T helper 1 (Th1) mediada por IL-2 e interferon gama (IFN). A ativação da via celular Th17 também é citada, porém não totalmente elucidada quanto ao processo de imunorregulação. O objetivo do presente estudo foi verificar os mecanismos imunológicos pelos quais a hiperóxia leva a lesões em vias aéreas inferiores e parênquima pulmonar em modelo de asma experimental induzida por ovalbumina (OVA) em camundongos BALB/c. Para isto, realizamos a análise histopatológica do infiltrado inflamatório, do colágeno e do muco, por colorações histoquímicas, em amostras de tecido pulmonar, e quantificação dos níveis de interleucina 10 (IL-10), interleucina 22 (IL-22) e interleucina 17 (IL-17), pelo método ELISA, e nitrito (NO2), pelo método de Greiss, no lavado broncoalveolar. Os dados sugerem que a polarização para o fenótipo Th17 induzida pela hiperóxia é acompanhada por níveis mais altos no LBA, de IL-17, NO2, IL-10 e de IL-22. / Asthma is considered a worldwide public health problem that involves a chain of pathophysiological events of difficult control and treatment. Therapeutic strategies have been studied so that the disease can be stabilized and controlled. However, the pathophysiological events involving the disease are not yet fully understood. In view of this premise, experimental studies are necessary and are under increasing development in the scientific community in order to clarify the pattern of inflammatory response triggered in the process. Both in humans and in BALB/c mice the pathophysiological process of asthma triggers classical cell response via helper T (T 2) cells with release of inflammatory interleukins (IL). In addition, macrophage infiltrates, eosinophils, mast cells. Studies evidence a shift in the pathway of triggering this response to IL-2 and interferon gamma-mediated helper 1 (Th1) via pathway. Activation of the Th17 cell pathway is also cited, but not fully elucidated as to the immunoregulation process. The objective of our study was to verify the immunological mechanisms by which hyperoxia leads to lesions in the lower airways and pulmonary parenchyma in a model of experimental asthma induced by OVA in BALB / c mice. We performed the histopathological analysis of the inflammatory infiltrate, collagen and mucus, by histochemical staining, in lung tissue samples, and quantification of interleukin-10 (IL-10), interleukin-22 (IL-22) and interleukin-17 IL-17), by the ELISA method, and nitrite (NO2), by the method of Greiss, in bronchoalveolar lavage. The data suggest that the polarization for the Th17 phenotype induced by hyperoxia is accompanied by highest levels in the BAL of IL-17, NO2, IL-10 and IL-22.

INTRODUÇÃO: Baixos níveis séricos de fator de crescimento insulin-like I (IGF- 1) ao nascimento têm sido considerados um fator de risco para o desenvolvimento da retinopatia da prematuridade em recém-nascidos prematuros de extremo baixo peso. Isto se deve ao seu papel como fator permissivo para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) exercer sua função no desenvolvimento normal e patológico dos vasos da retina. OBJETIVO: Testar a hipótese de que a administração do JB-1 (um análogo do IGF-1 que inibe de forma potente a auto-fosforilação do receptor do IGF-1 pelo IGF-1) durante a hiperóxia previne a retinopatia induzida por oxigênio em nosso modelo experimental em ratos. MATERIAL E METODOS: Ratos recém-nascidos foram expostos a 50% de oxigênio com três episódios consecutivos de hipóxia (12% de oxigênio) do nascimento ao 14º dia de vida. Os ratos foram tratados com injeções subcutâneas de 1) JB-1 (1g/d) nos três primeiros dias de vida (JB-1 x3); 2) JB- 1(1g/d) por dias alternados do 1º ao 13º dias de vida (JB-1x7) 3) ou volume equivalente de solução salina. Grupos controles foram criados em ar ambiente nas mesmas condições, exceto pelo ciclo de hiperóxia/ hipóxia. Os grupos foram analisados após a exposição ao oxigênio no 14º dia de vida ou deixados em ar ambiente por mais sete dias até o sacrifício, no 21º dia de vida. Determinou-se as dosagens sistêmicas e oculares de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor tipo1 solúvel do fator de crescimento endotelial vascular (sVEGFR-1) e fator de crescimento insulin-like I (IGF-1), associados a análise da vascularização retiniana e do perfil dos genes relacionados à angiogênese retiniana. RESULTADOS: O tratamento com JB-1x3 resultou em supressão efetiva da retinopatia induzida por oxigênio, sem efeitos adversos no crescimento somático e foi associado a um aumento do sVEGFR-1 quando comparado com o JB-1x7. Ao contrário, o tratamento com JB-1x7 durante a exposição ao oxigênio levou à diminuição do peso corpóreo e níveis mais altos de IGF-1 e VEGF relacionados à presença de tortuosidades vasculares e neovascularização retiniana, quando comparado com as retinas que receberam apenas solução salina. CONCLUSÃO: O tratamento curto e sistêmico com JB-1 durante a hiperóxia resultou em prevenção da retinopatia induzida por oxigênio sem restrição do crescimento somático. Novos estudos devem ser realizados para determinar se o JB-1 pode ser usado em recém-nascidos de extremo baixo peso na prevenção da retinopatia da prematuridade / INTRODUCTION: Low serum insulin growth factor (IGF-1) levels at birth is a risk factor for the development of retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. This may be due to its role as a permissive factor for vascular endothelial growth factor (VEGF) function in normal and pathologic vascular development. OBJECTIVE: To test the hypothesis that JB-1 (an IGF-1 analog that potently inhibits the autophosphorylation of the IGF-1 receptor by IGF-1) administration during hyperoxia prevents oxygen induced retinopathy in our rat model. MATERIAL AND METHODS: Neonatal rats were exposed to 50% oxygen with brief, clustered, hypoxic (12% oxygen) episodes from birth to day 14. The pups were treated with subcutaneus injections of 1) JB-1 (1g/d) on the first, second, and third day (JB-1x3) 2) JB1 (1g/d) on alternate days from first to day 13 (JB- 1x7); or equivalent volume of saline. Control littermates were raised in room air with all conditions identical except for inspired oxygen. Groups were analyzed after hyperoxia/hypoxia cycling on day 14 or allowed to recover in room air until the 21st day. Systemic and ocular VEGF, soluble VEGFR-1, and IGF-1; retinal vasculature and gene profile of retinal angiogenesis were assessed. RESULTS: JB-1x3 treatment resulted in successful suppression of oxygeninduced retinopathy with no adverse effect on anthropometric growth, which was associated with increased sVEGFR-1 compared to JB-1x7. In contrast, intermittent and long exposure to JB-1 (JB-1x7) during the hyperoxia/hypoxia cycling period resulted in decreased body weight and higher ocular IGF-1 and VEGF levels as well as vascular tortuosity and retinal neovascularization compared with saline treated retinas. CONCLUSION: Systemic treatment with JB-1 during hyperoxia results in successful prevention of oxygen-induced retinopathy with little adverse effects on anthropometric growth. Further confirmatory studies are needed to determine whether systemic JB-1 should be used in extremely low birth weight infants to prevent retinopathy of prematurity

Submitted by Alison Vanceto (alison-vanceto@hotmail.com) on 2017-02-01T10:40:13Z No. of bitstreams: 1 TeseLAZ.pdf: 5426859 bytes, checksum: 033582b6221f018d86ae920b42835b76 (MD5) / Approved for entry into archive by Camila Passos (camilapassos@ufscar.br) on 2017-02-08T12:03:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseLAZ.pdf: 5426859 bytes, checksum: 033582b6221f018d86ae920b42835b76 (MD5) / Approved for entry into archive by Camila Passos (camilapassos@ufscar.br) on 2017-02-08T12:05:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseLAZ.pdf: 5426859 bytes, checksum: 033582b6221f018d86ae920b42835b76 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-08T12:05:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseLAZ.pdf: 5426859 bytes, checksum: 033582b6221f018d86ae920b42835b76 (MD5) Previous issue date: 2016-10-26 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / For adequate blood supply to match metabolic demand, vertebrates regulate blood pressure (BP) in order to maintain adequate perfusion of target organs avoiding ischemia and tissue damage like edema. Effective short-term BP regulation in anuran amphibians occurs through adjustments in heart rate (HR), peripheral vascular resistance, and changing pulsatile frequency of lymph hearts. In addition, pulmonary ventilation in anurans is directly linked to blood volume homeostasis by facilitating lymph fluid movement back into the cardiovascular system which takes place by changing pressure and volume within anurans' lymphatic sacs. It is apparent that an interaction between baroreflex regulation and breathing control exists in anuran amphibians. In the present study I used pharmacological methods (phenylephrine and sodium nitroprusside; infusion ramp and in bolus methods) to investigate baroreflex sensitivity at different temperatures in the cururu toad Rhinella schneideri. I evaluated the degree to which arterial baroreflex plays a role in pulmonary ventilation in the cururu toad. Baroreflex regulation in the toad R. schneideri was temperature dependent and influenced the toad’s ventilation. Hypotension and hypertension resulted in increases and decreases in HR, respectively, as well as increases and decreases in pulmonary ventilation mainly through adjustments in breathing frequency. In contrast to data from the literature, anuran amphibians seem to defend lower BP events primarily rather than hypertension independent of temperature. Anurans exhibit higher rates of transcapillary fluid filtration which means during hypertension fluid filtration is increased and excess interstitial fluid formation will be reclaimed by an efficient lymphatic system. Therefore, besides pulmonary ventilation's role in matching O2 delivery to demand (e.g. temperatures) in anurans, it also plays a role in BP regulation possibly owing to an interaction between baroreflex control and respiratory areas in the brain. / Para um adequado suprimento sanguíneo de modo a atender as diferentes demandas metabólicas, os vertebrados regulam a pressão arterial (PA) mantendo adequada perfusão dos órgãos evitando assim eventos isquêmicos ou outros danos teciduais, como edema. O controle efetivo da PA a curto prazo em anfíbios anuros se dá por ajustes da frequência cardíaca (FC), resistência vascular periférica e também por ajustes da frequência de pulsação dos corações linfáticos. Além disso, a ventilação pulmonar nos anuros está diretamente associada à homeostase do volume sanguíneo por meio da facilitação do transporte de fluído linfático de volta ao sistema cardiovascular, que se dá por meio da alteração de pressão e volume dos sacos linfáticos. Isso parece sugerir a existência de uma possível interação entre a regulação barorreflexa e o controle da respiração nos anfíbios anuros, como já observado para os mamíferos. No presente estudo utilizamos de um método farmacológico (fenilefrina e nitroprussiato de sódio: infusão em rampa e injeção in bolus) para investigar a sensibilidade barorreflexa em diferentes temperaturas no sapo cururu Rhinella schneideri. Também avaliamos o papel do barorreflexo arterial na modulação da ventilação pulmonar nesta mesma espécie. A regulação barorreflexa no sapo R. schneideri apresentou dependência térmica, além de afetar consideravelmente a ventilação dos sapos. A hipotensão e hipertensão resultaram em aumentos e reduções da FC, respectivamente, bem como na ventilação pulmonar, que se deu prioritariamente por meio de ajustes na frequência respiratória. Ao contrário dos dados da literatura, os anfíbios anuros parecem defender prioritariamente eventos de hipotensão ao invés da hipertensão, independente da temperatura testada. É importante salientar que os anuros apresentam alta taxa de filtração transcapilar, e que durante eventos de PA elevada, um aumento na formação de fluido transcapilar pulmonar seria recrutado por um eficiente sistema linfático, característico dos anuros. Portanto, apesar da função da ventilação pulmonar em corresponder à disponibilidade de O2 em diferentes demandas metabólicas (e.g. temperatura), também parece apresentar participação na regulação da PA, possivelmente devido a uma interação entre o barorreflexo e as áreas respiratórias no sistema nervoso central.

INTRODUÇÃO: Baixos níveis séricos de fator de crescimento insulin-like I (IGF- 1) ao nascimento têm sido considerados um fator de risco para o desenvolvimento da retinopatia da prematuridade em recém-nascidos prematuros de extremo baixo peso. Isto se deve ao seu papel como fator permissivo para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) exercer sua função no desenvolvimento normal e patológico dos vasos da retina. OBJETIVO: Testar a hipótese de que a administração do JB-1 (um análogo do IGF-1 que inibe de forma potente a auto-fosforilação do receptor do IGF-1 pelo IGF-1) durante a hiperóxia previne a retinopatia induzida por oxigênio em nosso modelo experimental em ratos. MATERIAL E METODOS: Ratos recém-nascidos foram expostos a 50% de oxigênio com três episódios consecutivos de hipóxia (12% de oxigênio) do nascimento ao 14º dia de vida. Os ratos foram tratados com injeções subcutâneas de 1) JB-1 (1g/d) nos três primeiros dias de vida (JB-1 x3); 2) JB- 1(1g/d) por dias alternados do 1º ao 13º dias de vida (JB-1x7) 3) ou volume equivalente de solução salina. Grupos controles foram criados em ar ambiente nas mesmas condições, exceto pelo ciclo de hiperóxia/ hipóxia. Os grupos foram analisados após a exposição ao oxigênio no 14º dia de vida ou deixados em ar ambiente por mais sete dias até o sacrifício, no 21º dia de vida. Determinou-se as dosagens sistêmicas e oculares de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor tipo1 solúvel do fator de crescimento endotelial vascular (sVEGFR-1) e fator de crescimento insulin-like I (IGF-1), associados a análise da vascularização retiniana e do perfil dos genes relacionados à angiogênese retiniana. RESULTADOS: O tratamento com JB-1x3 resultou em supressão efetiva da retinopatia induzida por oxigênio, sem efeitos adversos no crescimento somático e foi associado a um aumento do sVEGFR-1 quando comparado com o JB-1x7. Ao contrário, o tratamento com JB-1x7 durante a exposição ao oxigênio levou à diminuição do peso corpóreo e níveis mais altos de IGF-1 e VEGF relacionados à presença de tortuosidades vasculares e neovascularização retiniana, quando comparado com as retinas que receberam apenas solução salina. CONCLUSÃO: O tratamento curto e sistêmico com JB-1 durante a hiperóxia resultou em prevenção da retinopatia induzida por oxigênio sem restrição do crescimento somático. Novos estudos devem ser realizados para determinar se o JB-1 pode ser usado em recém-nascidos de extremo baixo peso na prevenção da retinopatia da prematuridade / INTRODUCTION: Low serum insulin growth factor (IGF-1) levels at birth is a risk factor for the development of retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. This may be due to its role as a permissive factor for vascular endothelial growth factor (VEGF) function in normal and pathologic vascular development. OBJECTIVE: To test the hypothesis that JB-1 (an IGF-1 analog that potently inhibits the autophosphorylation of the IGF-1 receptor by IGF-1) administration during hyperoxia prevents oxygen induced retinopathy in our rat model. MATERIAL AND METHODS: Neonatal rats were exposed to 50% oxygen with brief, clustered, hypoxic (12% oxygen) episodes from birth to day 14. The pups were treated with subcutaneus injections of 1) JB-1 (1g/d) on the first, second, and third day (JB-1x3) 2) JB1 (1g/d) on alternate days from first to day 13 (JB- 1x7); or equivalent volume of saline. Control littermates were raised in room air with all conditions identical except for inspired oxygen. Groups were analyzed after hyperoxia/hypoxia cycling on day 14 or allowed to recover in room air until the 21st day. Systemic and ocular VEGF, soluble VEGFR-1, and IGF-1; retinal vasculature and gene profile of retinal angiogenesis were assessed. RESULTS: JB-1x3 treatment resulted in successful suppression of oxygeninduced retinopathy with no adverse effect on anthropometric growth, which was associated with increased sVEGFR-1 compared to JB-1x7. In contrast, intermittent and long exposure to JB-1 (JB-1x7) during the hyperoxia/hypoxia cycling period resulted in decreased body weight and higher ocular IGF-1 and VEGF levels as well as vascular tortuosity and retinal neovascularization compared with saline treated retinas. CONCLUSION: Systemic treatment with JB-1 during hyperoxia results in successful prevention of oxygen-induced retinopathy with little adverse effects on anthropometric growth. Further confirmatory studies are needed to determine whether systemic JB-1 should be used in extremely low birth weight infants to prevent retinopathy of prematurity

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-05-05T17:26:06Z No. of bitstreams: 1 akinoricardozonagato.pdf: 3623412 bytes, checksum: 052499ef93e153d7b083782377a73cd1 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-06-07T15:40:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 akinoricardozonagato.pdf: 3623412 bytes, checksum: 052499ef93e153d7b083782377a73cd1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-07T15:40:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 akinoricardozonagato.pdf: 3623412 bytes, checksum: 052499ef93e153d7b083782377a73cd1 (MD5) Previous issue date: 2016-03-23 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Estudos prévios têm demonstrado que o dano e estresse oxidativo induzido pela hiperóxia levam ao aumento de interleucina-6 (IL6), fator de necrose tumoral-alfa (TNFα) e fator de crescimento transformador beta (TGFβ) em pulmões de camundongos. Juntos, a IL6 e TGFβ têm sido conhecidos por direcionar a diferenciação do fenótipo para as células T-helper 17 (Th17). No estudo corrente nós testamos a hipótese que a hiperóxia promove a polarização de células T para o fenótipo Th17 na resposta inflamatória aguda das vias aéreas induzida por ovalbumina (OVA). A inflamação das vias aéreas foi induzida em camundongos BALB/c, fêmeas, através da sensibilização intraperitonial e instilação intranasal de OVA, acompanhado de metacolina (MetCo). Depois do ataque com MetCo, os animais foram expostos a condições de hiperóxia em uma câmara de inalação durante 24h. Os animais do grupo controle permaneceram em normóxia ou receberam hidróxido de alumínio em salina tamponada. Depois de 24h de hiperóxia, o número de macrófagos (Mᶲ) e linfócitos diminuiu nos animais com inflamação induzida por OVA, enquanto o número de neutrófilos (PMN) aumentou. Os resultados mostraram que a expressão de Fator de transcrição nuclear derivado de eritróide 2 (Nrf2), óxido nítrico sintase induzida (iNOS), Fator de transcrição Tbet (Tbet) e interleucina-17 (IL17) aumentou depois de 24h de hiperóxia tanto em Mᶲ alveolares quanto em células epiteliais pulmonares, comparados com os animais que permaneceram em ar ambiente e com inflamação induzido por OVA. A hiperóxia, isoladamente, levou ao aumento dos níveis de Fator de necrose tumoral (TNFα) e Quimiocina ligante CC5 (CCL5), enquanto a hiperóxia depois da inflamação por OVA levou a diminuição dos níveis de CCL2. O extravasamento de células inflamatórias peribronquiolar e perivascular foi observado após a inflamação pulmonar e hiperóxia. A hiperóxia promoveu a polarização da resposta imune em direção ao fenótipo Th17, resultando em estresse oxidativo e dano tecidual, e migração de PMN e Mᶲ para os pulmões e vias aéreas. Esses achados sugerem que controlar o estresse oxidativo induzido pela hiperóxia pode contribuir importantemente no controle da inflamação aguda das vias aéreas induzida por OVA. / Previous studies have demonstrated that hyperoxia-induced stress and oxidative damage to the lungs of mice lead to an increase in IL6, TNFα and TGFβ expression. Together, IL6 and TGFβ have been known to direct T cell differentiation towards the TH17 phenotype.In the current study, we tested the hypothesis that hyperoxia promotes the polarization of T cells to the TH17 cell phenotype in response to ovalbumin-induced acute airway inflammation. Airway inflammation was induced in female BALB/c mice by intraperitoneal sensitization and intranasal introduction of ovalbumin, followed by challenge methacholine. After the methacholine challenge, animals were exposed to hyperoxic conditions in an inhalation chamber for 24 h. The controls were subjected to normoxia or aluminum hydroxide dissolved in phosphate buffered saline. After 24 h of hyperoxia, the number of macrophages and lymphocytes decreased in animals with ovalbumin-induced airway inflammation, whereas the number of neutrophils increased after ovalbumin-induced airway inflammation. The results showed that expression of Nrf2, iNOS, Tbet and IL17 increased after 24 of hyperoxia in both alveolar macrophages and in lung epithelial cells, compared with both animals that remained in room air, and animals with ovalbumin-induced airway inflammation. Hyperoxia alone without the induction of airway inflammation lead to increased levels of TNFα and CCL5, whereas hyperoxia after inflammation lead to decreased CCL2 levels. Histological evidence of extravasation of inflammatory cells into the perivascular and peribronchial regions of the lungs was observed after pulmonary inflammation and hyperoxia. Hyperoxia promotes polarization of the immune response towards the TH17 phenotype, resulting in tissue damage associated with oxidative stress, and the migration of neutrophils to the lung and airways. Elucidating the effect of hyperoxia-induced oxidative stress is relevant to preventing or treating ovalbumin-induced acute airway inflammation.