As neurotrofinas têm sido relacionadas com inúmeros aspectos fisiológigos incluindo neuritogênese, neurogênese e potenciação sináptica tanto em neurônios imaturos como pós-natais. Da mesma forma, estas substâncias tem sido implicadas como potencialmente envolvidas em transtornos neurológicos e psiquiátricos, entre os quais os chamados transtornos afetivos e, em nosso caso, especificamente, o Transtorno de Humor Bipolar (THB). Este estudo é o primeiro experimento que avalia os níveis da Neurotrofina-3 (NT-3) em pacientes com THB e no modelo animal de mania. E segue a linha de pesquisa das alterações fisiopatológicas no THB do grupo de investigação do Laboratório de Psiquiatria Experimental, coordenada pelo Prof. Dr. Flávio Kapczinski, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de NT-3 em pacientes, coletamos sangue destes em estado maníaco, deprimido e eutímico e comparamos com controles hígidos para doença neurológica e psiquiátrica e história familiar de doença neurológica e psiquiátrica. Para o modelo animal utilizamos o modelo desenvolvido pelo Dr. Benicio Frey (nosso grupo), valendo-se da D-ANF como indutor de mania. Neste modelo testamos tanto o uso preventivo como reversivo de Li e VPT sobre o NT-3, comparando com Solução Salina e ANF.

As neurotrofinas têm sido relacionadas com inúmeros aspectos fisiológigos incluindo neuritogênese, neurogênese e potenciação sináptica tanto em neurônios imaturos como pós-natais. Da mesma forma, estas substâncias tem sido implicadas como potencialmente envolvidas em transtornos neurológicos e psiquiátricos, entre os quais os chamados transtornos afetivos e, em nosso caso, especificamente, o Transtorno de Humor Bipolar (THB). Este estudo é o primeiro experimento que avalia os níveis da Neurotrofina-3 (NT-3) em pacientes com THB e no modelo animal de mania. E segue a linha de pesquisa das alterações fisiopatológicas no THB do grupo de investigação do Laboratório de Psiquiatria Experimental, coordenada pelo Prof. Dr. Flávio Kapczinski, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de NT-3 em pacientes, coletamos sangue destes em estado maníaco, deprimido e eutímico e comparamos com controles hígidos para doença neurológica e psiquiátrica e história familiar de doença neurológica e psiquiátrica. Para o modelo animal utilizamos o modelo desenvolvido pelo Dr. Benicio Frey (nosso grupo), valendo-se da D-ANF como indutor de mania. Neste modelo testamos tanto o uso preventivo como reversivo de Li e VPT sobre o NT-3, comparando com Solução Salina e ANF.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2012-10-22T08:48:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 235300.pdf: 4136601 bytes, checksum: 0dab6f3ff684295f3f50f7305aca2559 (MD5) / A proposta deste estudo foi investigar os mecanismos envolvidos nas respostas hipernociceptivas induzidas pela avulsão do plexo braquial em camundongos. A avulsão do plexo braquial (APB) em camundongos suíços, C57/BL6 e J192 resultou no aumento persistente da sensibilidade mecânica e térmica na para traseira direita e cauda. Este modelo é caracterizado também pela ausência de resposta na pata cirurgiada, bem como de sinais de prostração, entretanto é capaz de causar um déficit de coordenação motora numa fase mais tardia. A citocina TNF , avaliada através da utilização de animais com deleção gênica para o seu receptor p55 ou do anticorpo anti-TNF e a talidomida, demonstrou ter um papel fundamental na instalação das respostas hipernociceptivas mecânica e térmica após a APB. Os fatores neurotróficos NGF, GDNF, BDNF e NT-3 também parecem participar da gênese das alterações na sensibilidade mecânica dos animais, uma vez que seus respectivos anticorpos foram capazes de retardar o aparecimento da hipernocicepção. Entretanto, apenas o BDNF parece ter um papel importante na manutenção do quadro hipernociceptivo induzido pela APB. Com base nos resultados obtidos com animais com deleção gênica para os receptores B1 ou B2, bem como com antagonistas seletivos para cada receptor (R-715 e o SSR240612; HOE-140), podemos sugerir que o receptor B1 participa da perpetuação das respostas hipernociceptivas, envolvendo principalmente estruturas supra-espinhais numa fase mais tardia da patologia. Em contrapartida, o receptor B2 não parece estar significativamente envolvido na gênese e na manutenção da hipernocicepção mecânica e térmica induzidas pela APB. Estes dados contribuem para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos na dor neuropática.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:11:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 318377.pdf: 1702430 bytes, checksum: 5f9dc47f3437a12ab7108d0335c34fd8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Alguns dos fatores envolvidos na patogênese da depressão são: níveis reduzidos de neurotrofinas, aumento do estresse oxidativo e morte de células neuronais; que levam a alterações estruturais no sistema límbico. O objetivo deste estudo foi investigar o mecanismo neuroprotetor do antidepressivo duloxetina, in vivo e in vitro. Inicialmente, foi avaliado o efeito da administração crônica (21 dias) de duloxetina (10mg/kg v.o.) sobre a expressão gênica de neurotrofinas e de proteínas apoptóticas, no córtex e no hipocampo de camundongos. A duloxetina aumentou o RNAm de BDNF e FGF-2 no córtex e no hipocampo; e de NT-3, Bcl-2 e Bcl-xL no córtex. Mais importante, o tratamento com duloxetina reduziu a expressão gênica das proteínas pró-apoptóticas Bax e p53 no hipocampo e de Bad no córtex. A duloxetina (2 ?M) reduziu o estresse oxidativo (níveis de espécies reativas de oxigênio [ROS]) em células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) e preveniu da morte celular induzida pela rotenona. O efeito da duloxetina em reduzir os níveis de ROS e a morte celular foi prevenido pelo LY294002, um inibidor da via PI3K/Akt. Além disso, a duloxetina reverteu a inibição de Akt induzida por rotenona em células de neuroblastoma humano. Em conclusão, os dados in vivo e in vitro sugerem que estão envolvidos no efeito terapêutico da duloxetina: a ativação da via PI3K/Akt e aumento da expressão de neurotrofinas e de proteínas anti-apoptóticas e a redução das pró-apoptóticas e do estresse oxidativo. Estes fatores em conjunto atuariam na neuroplasticidade e na sobrevivência neuronal na depressão <br>

As neurotrofinas têm sido relacionadas com inúmeros aspectos fisiológigos incluindo neuritogênese, neurogênese e potenciação sináptica tanto em neurônios imaturos como pós-natais. Da mesma forma, estas substâncias tem sido implicadas como potencialmente envolvidas em transtornos neurológicos e psiquiátricos, entre os quais os chamados transtornos afetivos e, em nosso caso, especificamente, o Transtorno de Humor Bipolar (THB). Este estudo é o primeiro experimento que avalia os níveis da Neurotrofina-3 (NT-3) em pacientes com THB e no modelo animal de mania. E segue a linha de pesquisa das alterações fisiopatológicas no THB do grupo de investigação do Laboratório de Psiquiatria Experimental, coordenada pelo Prof. Dr. Flávio Kapczinski, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de NT-3 em pacientes, coletamos sangue destes em estado maníaco, deprimido e eutímico e comparamos com controles hígidos para doença neurológica e psiquiátrica e história familiar de doença neurológica e psiquiátrica. Para o modelo animal utilizamos o modelo desenvolvido pelo Dr. Benicio Frey (nosso grupo), valendo-se da D-ANF como indutor de mania. Neste modelo testamos tanto o uso preventivo como reversivo de Li e VPT sobre o NT-3, comparando com Solução Salina e ANF.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-24T23:17:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 287243.pdf: 5088883 bytes, checksum: b94ed2b232417a37bf4d239f2c8e2c90 (MD5) / As neurotrofinas regulam a plasticidade do sistema nervoso adulto, promovendo a sobrevivência de neurônios e estimulando sua regeneração após lesão. Meta: Este trabalho foi focado em avaliar a expressão de RNA-m das neurotrofinas (Fator de Crescimento de Nervo - NGF, Fator Neurotrófico Cerebral - BDNF e neurotrofina 3 - NT-3) no nervo mediano de ratos Wistar submetidos à sutura término-terminal imediata após neurotmese. Material e métodos: Ratos Wistar foram usados no experimento. O nervo mediano foi seccionado e os animais receberam três pontos de sutura epiperineural após a neurotmese. O estudo do RNA-m para BDNF, NT-3 e NGF no nervo mediano foi analisado nos períodos de 2, 7, 14, 30 e 60 dias após o procedimento cirúrgico usando RT-PCR. Também foi feita a análise histológica do nervo mediano usando coloração por hematoxilina-eosina - HE. Análise estatística: A diferença estatística entre os grupos foi conduzida com a análise de variância (ANOVA), seguida por teste t de "Student's" e/ou Dunnett's ou teste de correlação de Pearson. Para todos os testes foi utilizada análise bicaudal. Valores de p menor que 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados: Os resultados mostraram um aumento da expressão do nível de RNA-m para BDNF e NT-3 60 dias após o procedimento cirúrgico (P=0,03). Houve também aumento na expressão de RNA-m para NGF, que foi detectado aos 7 dias e manteve-se elevado até 60 dias após o procedimento cirúrgico (p=0,0004). Conclusão: Estes resultados confirmam e aumentam a evidência de que a sutura imediata término-terminal é eficiente na recuperação funcional do nervo mediano lesado, uma vez que esta técnica induz a liberação de RNA-m para neurotrofinas que estão relacionadas à regeneração do nervo. / Neurotrophins regulate the adult nervous system plasticity promoting the survival of neurons and stimulating nerve regeneration after injury. Aim: This work aimed to evaluate the neurotrophins (nerve growth factors (NGF), brain derived nerve factor (BDNF) and neurotrophin-3 (NT-3)) in the timing of RNAm expression in the median nerve in Wistar rat submitted to primary end-to-end repair after neurotmesis. Material and Methods: Wistar rat were used thought the experiments. The rat median nerve was sectioned and the animals received primary end-to-end sutures with three epiperineurial stitches after neurotimesis. The study of RNAm to BDNF, NT-3 and NGF in the median nerve was analised 2 to 60 days after surgical procedure using the RT-PCR. Also histological analysis of the median nerve was performed using hematoxilin-eosin (HE) Statistical analysis. Statistical differences between groups were conducted with the analysis of variance (ANOVA), following by Dunnett's and/or Student's t-tests or Pearson rank correlation test. P-values of less than 0.05 were considered statistically significant, and all tests were two-tailed. Results: The results showed an enhancement of mRNA expression levels to BDNF and NT-3 at 60 days after surgical procedure (P = 0.03). Also an increase of RNAm for NGF was detected at 7 to 60 days (p = 0.0004). Conclusion: These results confirm and extend the evidence that the immediate end-to-end suture procedure is efficient in the functional recovery of the injured median nerve, because this technique induces the neurotrophins RNAm release that are related to the nerve regeneration.

Dissertação apresentado ao Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / O envelhecimento é uma etapa do desenvolvimento humano em que ocorre um processo de transformação do organismo, caracterizada por alterações físicas, psicológicas e sociais do indivíduo. Essas alterações podem desencadear neurodegeneração, como na doença de Alzheimer (DA), caracterizada por perda progressiva de memória e diminuição de várias funções cognitivas, sendo um processo associado à perda de neurônios e perda sináptica, com consequentes respostas inflamatórias, anormalidades mitocondriais e plasticidade neuronal marcadamente reduzida, que levam a prejuízos na memória. Perda da plasticidade neuronal e danos de memória são características comuns no envelhecimento e na DA, e podem estar associados à redução nos níveis de neutrofinas. Contudo, pouco se sabe o papel das neurotrofinas no processo de envelhecimento e DA. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar os níveis das neurotrofinas fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF) e fator de crescimento do nervo (NFG), além da memória de ratos submetidos ao modelo animal de DA pela administração crônica oral, diariamente uma vez ao dia de D-galactose (D-gal) (100 mg/kg) durante 1, 2, 4, 6 e 8 semanas. Para tal, foram utilizados ratos Wistar machos adultos. Para avaliação da memória, os animais foram submetidos ao teste de esquiva inibitória de múltiplos treinos ao final de 1, 2, 4, 6 e 8 semanas de tratamento com D-gal e 24hs após a última administração de D-gal, os animais foram submetidos à eutanásia por decapitação com guilhotina e foram dissecadas as estruturas cerebrais hipocampo e córtex pré-frontal, para avaliação dos níveis de neurotrofinas. Os resultados obtidos demonstraram que os animais tiveram redução de memória apenas na curva de 4 semanas de tratamento com D-gal, quando comparado ao seu grupo controle. Os níveis de BDNF aumentaram em hipocampo e córtex pré-frontal na 1 e 2 semanas de tratamento com D-gal. Porém, houve uma diminuição dos níveis desta neurotrofina em córtex pré-frontal em 4, 6 e 8 semanas de tratamento quando comparado aos seus respectivos controles. Os níveis de NGF encontraram-se aumentados após 1 e 2 semanas de tratamento com D-gal nas duas estruturas e diminuíram apenas em córtex préfrontal após 6 e 8 semanas de tratamento. Os níveis de GDNF em hipocampo encontraram-se aumentados em 1 semana e diminuídos após 8 semanas de tratamento com este monossacarídeo. Em córtex préfrontal, houve diminuição deste fator neurotrófico apenas após 4, 6 e 8 semanas de tratamento com D-gal, quando comparado aos controles. Com isso, pode-se sugerir que a administração oral de D-gal pode causar comprometimento cognitivo e redução dos níveis de fatores neurotróficos em animais, podendo mimetizar alterações semelhantes ao envelhecimento e DA.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas. / Made available in DSpace on 2012-10-26T09:02:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 301068.pdf: 2128022 bytes, checksum: a8820cfc2c84d377564f8014a290113d (MD5) / Introdução: As lesões de nervos periféricos envolvem uma série de eventos complexos referentes ao tecido lesado, incluindo comprometimento da sinalização axonal, alteração funcional no corpo celular neuronal, ativação de células da glia, e inflamação sistêmica. O que se deseja é a total regeneração de nervos periféricos e completa recuperação da função motora e proprioceptiva. Objetivos: 1) Avaliar em ratos Wistar regeneração do nervo mediano submetido a diferentes procedimentos de reconstrução (sutura epiperineural término-terminal (SS), sutura epiperineural imediata sob tensão aliviada (STA) e sutura epiperineural imediata sob tensão (SST), por meio de testes funcionais e dosagem de fatores de crescimento neural. 2) Avaliar os resultados do reparo do nervo mediano em seres humanos com enxertia nervosa e comparar ao reparo que utiliza o suporte com tela externa aplicada aos cotos nervosos, utilizando-se o método de sutura nervosa sob tensão aliviada (STA). Métodos e Resultados: 1) Estudo experimental: Quatro grupos experimentais (10 animais/grupo) foram avaliados, baseados no modelo de regeneração nervosa do nervo mediano do rato Wistar (SS, SST e STA). A análise da função do nervo mediano foi aferida pelo retorno da mobilidade das articulações interfalangeanas e metacarpofalangeanas diariamente. O Grasping Test foi avaliado de 30 a 180 dias após o procedimento cirúrgico. A recuperação da atrofia do grupamento muscular flexo-pronador do membro torácico do rato Wistar foi aferido 180 dias após. A expressão do RNAm para as neurotrofinas NT-3 e NGF, foram avaliadas pela técnica PCR-RT após 180 dias. Nos grupos SS e STA a média e o erro padrão da média (e.p.m.) do dia de retorno da função de flexão dos dedos do membro torácico foi de 13,8 ± 0,38 e 13,7 ± 0,30, respectivamente. Para o grupo SST não se observou nenhum sinal de regeneração. A regeneração do nervo mediano observada indiretamente pelo Grasping Test ocorreu ao longo do período de 180 dias de observação nos grupos SS e STA, sem a menor evidência de regeneração no grupo SST. Neste protocolo experimental observou-se recuperação significativa da atrofia muscular da musculatura flexo-pronadora nos grupos SS e STA quando comparados ao grupo controle (P < 0,01). Os resultados demonstraram que houve nos grupos SS e STA, houve aumento significativo da expressão do RNAm para NGF e NT-3 no período de 180 dias pós cirurgia (P < 0,01). Não houve recuperação da expressão de neurotrofinas no grupo experimental SST. 2) Estudo clínico: Neste estudo foi comparado um grupo de pacientes (n = 4) utilizando a técnica da STA com a tela de polipropileno e um grupo de pacientes submetido à enxertia nervosa (n = 6). O nervo mediano foi objeto destas reconstruções, e a evolução da regeneração foi acompanhada pelo retorno do tato epicrítico e a funcionalidade do músculo abductor curto do polegar. Os resultados obtidos no estudo clínico demonstraram a superioridade do retorno da sensibilidade bem como da força de apreensão do abductor curto do polegar nos pacientes submetidos à reconstrução cirúrgica com a técnica da sutura sob tensão aliviada após 12 meses de acompanhamento pós-cirúrgico. Conclusão: os resultados apresentados demonstraram tanto em nível experimental como em pacientes que as vantagens obtidas com a reconstrução nervosa utilizando-se o método de sutura sob tensão aliviada por meio de um suporte externo,comparando-se funções motoras e sensitivas, em perdas nervosas segmentares é comparável à sutura direta imediata, evitando-se a utilização de enxertia nervosa e as comorbidades inerentes a área doadora de nervos.

As pesquisas em lesão medular tiveram um avanço significativo nas últimas duas décadas. Várias substâncias têm sido testadas, dentre elas, os fatores neurotróficos que são proteínas que auxiliam na maturação e desenvolvimento do sistema nervoso. O objetivo deste estudo foi conduzir testes que propiciem a análise dos efeitos da recuperação funcional locomotora e regeneração axonal em ratos submetidos a testes experimentais com a utilização da substância neurotropina-4. O estudo consistiu de 30 ratos adultos jovens, da raça Wistar, que foram submetidos à lesão medular ao nível de TX, provocado por um aparelho denominado NYU impactor. Os ratos foram divididos em dois grupos de 15 ratos cada, denominados de grupo controle e grupo tratamento, que receberam aplicação de água destilada e 1g de neurotropina-4, respectivamente. Estes foram avaliados funcionalmente pela escala BBB e submetidos à análise histológica. Concluiu-se que a neurotropina-4 promove a recuperação locomotora funcional e diminui os efeitos secundários da lesão medular, comparativamente ao grupo controle / Research into spinal cord injury has advanced significantly over the past two decades. Many substances have been tested, including the neurotrophics factors, which are proteins that aid in the maturation and development of the nervous system. The objective of this study was to conduct tests that provide the analysis of the effects of the locomotor functional recovery and axonal regeneration in rats subjected to experimental tests with the use of the substance neurotrophin-4. The study consisted of thirty young adult rats, Wistar race, which received TX level of spinal cord injury through a device called NYU impactor. The rats were divided into two groups of fifteen rats each, called the control group and treatment group, which received application of distilled water and 1 g Neurotrophin-4, respectively. They were evaluated functionally by the BBB scale and submitted to the histological analysis. It was concluded that the Nt-4 promotes the recuperation of the locomotor function and reduces the side effects of spinal cord injury, compared to the control group

O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica, altamente incapacitante e sua fisiopatologia não esta bem esclarecida. Apresenta altas taxas de comorbidades clínicas e risco de suicídio trazendo prejuízos e custos significativos para o indivíduo com a doença e para a sociedade. Existem evidências que relacionam o TB à alterações no fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF- 1) e nos sistemas endócrino e imune. O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de IGF-1 em pacientes bipolares comparados com indivíduos controle e sua relação com a inflamação. Foram selecionados 31 pacientes com TB e 33 controles saudáveis. Foram avaliadas as concentrações séricas de IGF-1, hormônio do crescimento (GH), insulina e fator de necrose tumoral α (TNF-α). Como resultado deste estudo, observamos que os níveis séricos de IGF-1 estavam aumentados em pacientes com TB em relação aos controles (p = 0,001). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas dosagens de insulina, GH e TNF- α. Este estudo sugere uma associação entre IGF-1 na fisiopatologia do transtorno bipolar. É possível que este aumento periférico esteja relacionado com um aumento da resistência do IGF- 1 no SNC, reduzindo assim a sua ação neuroprotetora. / Bipolar disorder (BD) is a chronic, highly debilitating and its pathophysiology is not well understood. It offers high rates of clinical comorbidities and suicide risk causing losses and significant costs to the individual with the disease and society. There is evidence that relates to changes in TB-like growth factor type 1 insulin (IGF-1) and the endocrine and immune systems. The aim of this study was to evaluate serum levels of IGF-1 in bipolar patients compared with control subjects and their relationship to inflammation. We selected 31 patients with TB and 33 healthy controls. Serum concentrations of IGF-1, growth hormone, were evaluated (GH), insulin and tumor necrosis factor α (TNF-α). As a result of this study, we observed that serum levels of IGF-1 were increased in TB patients compared to controls (p = 0.001). No statistically significant differences were found between groups in insulin dosages, GH, and TNF-α. This study suggests an association between IGF-1 in the pathophysiology of bipolar disorder. It is possible that this increase is associated with peripheral increased IGF-1 resistance in the CNS, thus reducing its neuroprotective action.