Le projet de recherche est une étude prospective consistant à déterminer la séquence de récupération des fibres sensitives de la troisième division du nerf trijumeau (V3) suite à une ostéotomie sagittale mandibulaire bilatérale (OSMB). Dix-neuf sujets ont été recrutés entre les mois de mars et septembre 2008. Tous ont eu une chirurgie orthognathique d’OSMB afin de corriger une malocclusion. La sensibilité dans le territoire cutané innervé par V3 de chacun des sujets a été évaluée en pré-opératoire de même qu’à cinq autres reprises en post-opératoire (2, 4, 20, 36 et 52 semaines). Deux méthodes d’évaluation objectives de la récupération nerveuse sensitive ont été utilisées. La première consistait à utiliser un appareil nommé Neurometer afin de déterminer l’intensité minimale de courant électrique (Current Perception Threshold [CPT]) pouvant être ressentie spécifiquement par chacun des trois types de fibres nerveuses sensitives (A-Bêta, A-Delta et C) dans le territoire cutané de V3. La deuxième méthode consistait à utiliser les monofilaments de Semmes-Weinstein afin de déterminer le seuil minimal de pression (Von Frey) pouvant être ressenti dans le même territoire cutané. De plus, lors de chacun des rendez-vous post-opératoires, il a été demandé à chaque sujet de quantifier subjectivement sa sensibilité à l’aide d’une échelle visuelle analogue. Cela a permis de corréler les valeurs de CPT, les seuils de perception de la pression et l’évaluation subjective que le patient a de sa propre sensibilité. Il a été démontré que la séquence de récupération des fibres sensitives de V3 suite à une OSMB est la suivante : les fibres A-Delta récupèrent en premier, suivies des fibres C puis des fibres A-Bêta. / Prospective study determining the sequence of recuperation of the sensory nerve fibers in the third division of the trigeminal nerve (V3) after a bilateral sagittal split osteotomy (BSSO). Nineteen subjects were recruited from March to September 2008. Each of them had an orthognathic surgery of BSSO to correct their malocclusion. Sensitivity in the cutaneous territory innerved by the labiomental nerve of each subject was evaluated in the preoperative period and at five times in the postoperative period (2, 4, 20, 36, and 52 weeks). Two methods were used to evaluate the sensory nerve recuperation. The first method, done with an appliance named Neurometer, was used to determine the current perception threshold (CPT) that can be feeled specifically by each of the three sensory nerve fibers types (A Beta, A Delta and C) in the labiomental nerve of patients who had a BSSO. The second method, done with the Semmes-Weinstein monofilaments, was used to determine the minimal pression threshold that can be feeled over the same cutaneous territory. As an addition, at each and every post-operatory appointment, all subjects were asked to quantify subjectively their sensitivity over the same cutaneous territory with a visual analogue scale. The following sequence of recuperation of the sensory nerve fibers in the third division of the trigeminal nerve was demonstrated: the A-Delta fibers did recuperate first, followed by the C fibers and finally by the A-Beta fibers.

Ce travail évalue l’efficacité d’un peptide dérivé d’une protéine TSR dans la réparation des lésions traumatiques de la substance blanche du système nerveux central. Les propriétés neuroprotectrices ont été explorées sur l’activité anti-oxydante et anti-apoptotique. Le NX210 augmente la viabilité des cellules B104 exposées au peroxyde d’oxygène, un des principaux radicaux oxygénés de la réaction secondaire. Lemécanisme anti-apoptotique a été étudié par la mesure de l’activité anti-caspase. Le NX210 inhibe l’activité des caspases 3/7 selon un effet dose dépendant. Les propriétés neuroréparatrices ont été testées sur des modèles de lésions médullaires chez le rat. Dans un modèle de section médullaire, le NX210 stimule précocement la croissance axonale et la fasciculation. Deux molécules impliquées dans la fasciculation, les neurofilaments et la laminine, sont colocalisées au niveau de la repousse. L’efficacité clinique du NX210 a été testée sur un modèle de contusion médullaire. Le poids corporel était précocement et constamment supérieur chez les animaux traités par rapport aux témoins. L’amélioration motrice évaluée en «open-field» comprenait une augmentation de la distance parcourue et une diminution du temps passé dans les cellules centrales. Un score de BBB supérieur à 14 chez les animaux traités signait la restauration de la coordination des mouvements entre les membres thoraciques et les membres pelviens. La normalisation des réflexes pouvait être corrélée à la restitution du contrôle supraspinal, notamment par la repousse des fibres corticospinales, rubrospinales et extéroceptives. L’action sur le recrutement cellulaire a été étudiée sur un modèle de section du corps calleux en immunohistochimie. La réalisation d’une lésion proche de la zone subventriculaire permettait d’explorer le recrutement cellulaire à partir de cette niche à cellules souches. L’absence de cellule NeuN+ tendrait à démontrer l’absence de recrutement neuronal. Le marquage au MBP montrait des débris de myéline à distance du foyer lésionnel liés à des phénomènes de dégénérescence wallérienne ou d’excitoxicité. La présence de cellules GFAP+ etNG2+ sur le site lésionnel témoignait d’un recrutement astrocytaire et oligodendrocytaire. / In this work, we have studied the efficacy of a TSR-derived peptide in white matter repair. Neuroprotective properties were studied using two models of oxidative stress and apoptosis in vitro. NX210 increases cell viability after exposition to H2O2, one the main ROS that take part in the secondary lesion. Anti-oxidant action was mediated by the scavenger property of the molecule and the stimulation of signaling pathway. Anti-apoptotic action was assessed by measuring caspase 3/7 activity. NX210 inhibits caspase 3/7 activity according to a dose effect relation. Neurorepair was assessed using two separate rat models of spinal cord injury (SCI). In the model provided by section of both dorsal funiculi, NX210 stimulates early axonal growth that predominates on sensory fibers and displays a fasciculate organization. At the site of regrowth, neurofilaments were colocalized with laminin, a molecule involved in fasciculation and axonal guidance during embryogenesis. Clinical efficiency was assessed using a contusive model of SCI. Body weight was early and constantly increased in NX210 treated animals as compared to vehicle treated animals. Improvement in locomotor behavior was appraised with the open field tests. Path length was significantly increased while time spent in central cells was constantly decreased in NX210 treated animals. A BBB score above 14 only performed by NX210 treated animals was related to the restoration of coordination between forelimbs and hind limbs. Normalization of reflexes such as paw placement and toe spread in NX210 treated animals could becorrelated to the recovery of supraspinal control. The action on cell recruiting was assessed by immunohistochemistry using a rat model of corpus callosum section. The lesion was performed near the subventricular zone to study cell proliferation and migration from the stem cell niche to the site of injury. The lack of NeuN immunostaining confirmed the absence of neural cells recruitment. Myelin debris identified by MBP immunostaining were located at a distance from the site of injury. GFAP and NG2cells significantly more numerous in NX210 treated animals identified astrocyte and oligodendrocyte recruitment all around the lesion site.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'objectif de notre travail était dans un premier temps d'étudier les liens entre l'altération des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs chez des patients ayant une neuropathie périphérique. Notre deuxième objectif était d'évaluer la pertinence de certaines techniques neurophysiologiques pour mettre en évidence l'atteinte de ces petites fibres nerveuses. Notre première étude réalisée sur une large cohorte de patients présentant divers types de neuropathie a montré, grâce à une étude quantifiée de la sensibilité, qu'il n'y avait pas de corrélation entre la perte ou perte de fonction des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs. Ceci a été confirmé par notre deuxième étude portant sur une population plus homogène de patients ayant une neuropathie amyloïde familiale et étudiés avec une batterie neurophysiologique plus large. Ainsi, les douleurs neuropathiques des patients présentant une neuropathie périphérique sont probablement dues à la combinaison de facteurs d'hyperexcitabilité périphérique et de sensibilisation centrale et non directement liée à la perte en petites fibres. Il reste cependant pertinent de développer des techniques objectives d'exploration de ces petites fibres notamment dans un but de diagnostic clinique. Notre troisième étude a montré que certaines méthodes neurophysiologiques étaient particulièrement sensibles dans ce cadre en prenant pour exemple la détection d'anomalies précoces d'atteinte des petites fibres au cours de la neuropathie amyloïde familiale. Une batterie de tests comprenant l'enregistrement des potentiels évoqués laser, la mesure du seuil de détection du chaud et de la conductance cutanée, s'est avérée être la combinaison la plus pertinente, comme l'a montré notre quatrième étude sur une grande cohorte de patients susceptibles de présenter une neuropathie des petites fibres. / The aim of our work was initially to study the relationship between alterations in small diameter nerve fibers and the presence of pain in patients with peripheral neuropathy. Our second objective was to assess the relevance of some neurophysiological tests to characterize these alterations in small nerve fibers. Our first study of a large cohort of patients with various types of neuropathy showed, using quantitative sensory testing, that there was no correlation between the loss or loss of function of small nerve fibers and the presence of pain. This was confirmed by our second study focused on a more homogeneous population of patients with familial amyloid neuropathy and studied with a larger neurophysiological battery. Thus, neuropathic pain in patients with peripheral neuropathy is probably due to a combination of factors of peripheral hyperexcitability and central sensitization and not directly related to the loss of small nerve fibers. However, it remains relevant to develop techniques of objective investigation of these small nerve fibers for a purpose of clinical diagnosis. Our third study showed that some neurophysiological methods were particularly sensitive in this context, taking the example of the detection of early alteration of small nerve fibers in familial amyloid neuropathy. A battery of tests, including laser evoked potential recording, warm detection threshold and electrochemical skin conductance measurement, proved to be the most appropriate combination for this diagnostic purpose, as shown by our fourth study on a large cohort of patients likely to have a small fiber neuropathy.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Introduction : La chimiothérapie cytotoxique constitue une modalité thérapeutique de nombreux cancers. L’amélioration de la durée de survie des patients a fait apparaître des complications de ces traitements notamment sur le nerf périphérique. Il s’agit d’une complication fréquente et potentiellement sévère qui peut avoir un impact durable. Pourtant, bien que les chimiothérapies neurotoxiques soient connues, il n’existe pas de données précises permettant de prédire la tolérance individuelle. La détection précoce des polyneuropathies chimio-induites (PNCI) est donc capitale pour évaluer les facteurs favorisants. L’utilisation du TNSc (Total Neuropathy Score clinical version) et le Sudoscan® peut notamment permettre la détection de ces PNCI. En effet, le TNSc (Total Neuropathy Score clinical version), un score composite évaluant les petites et grosses fibres nerveuses. Celui-ci a été validé pour déterminer la sévérité de la PNCI. Selon le traitement, l’atteinte concerne les grosses fibres myélinisées ou les fibres fines amyéliniques (FFA). L’examen des grosses fibres est bien standardisé au moyen de l’EMG. Cependant il n’en est pas de même pour le diagnostic d’atteinte des FFA. Le Sudoscan® mesure la conductance cutanée (mesure chronoampérométrique) après une exposition à un courant continu inférieur à 100µA/6V permet d’apprécier la fonction sudomotrice. Des études dans le diabète ont montré que la fonction sudomotrice est directement liée à l’état des FFA, car ces fibres contrôlent les glandes sudoripares. Le Sudoscan® pourrait donc être utilisé pour la détection de PNCI.Objectifs i) Evaluer l’incidence des PNCI par le TNSc selon la dose et évaluer l’atteinte des FFA chez des patients au cours de traitement par Sels de platines ou Taxanes ou Alcaloïdes de pervenche; ii) étudier l’évolution dans le temps des PNCI par le TNSc et par Sudoscan® au cours de la chimiothérapie et à distance de son arrêt; iii) caractériser des facteurs de risque de PNCI; iv) comparer les TNSc et mesures chronoampérométriques selon les traitements reçus v) évaluer l’intérêt des conductances par rapport au TNSc.Résultats Une attention particulière a été portée aux patients sous Oxaliplatine (n=65) et Taxanes (n=28). Nous avons retrouvé une augmentation du TNSc chez tous les patients sous chimiothérapie neurotoxique. Pendant le suivi, 57% des patients sous Oxaliplatine et 58% des patients sous Taxanes atteignaient un TNSc correspondant à une neuropathie clinique. Aucune différence du TNSc entre les patients symptomatiques et asymptomatiques n’a été observée à distance de traitement par Oxaliplatine (≥4mois). De même, on ne retrouvait pas de différences du TNSc entre les patients symptomatiques et asymptomatiques à distance de traitement par Taxanes. D’autre part, l’étude des conductances n’a pas révélé d’évolution en fonction de la dose reçue pour les patients sous Oxaliplatine. En revanche, chez les patients sous Taxanes on retrouvait des différences significatives des conductances en fonction des doses reçues. La mesure la plus basse des pieds pendant le suivi est observée en moyenne 23 jours avant que le TNSc le plus élevé ne soit atteint (p=0,03). On ne retrouve pas de différences des conductances pendant le suivi entres les patients symptomatiques et asymptomatiques à distance de traitement par Oxaliplatine. Toutefois, les patients symptomatiques à distance de traitement par Taxanes avaient des conductances des pieds plus basses que les patients asymptomatiques à distance (p=0.004). Le TNSc est plus élevé selon la dose reçue chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques. Les conductances des mains et des pieds des patients diabétiques étaient significativement plus basses (p=0.003) chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques.Conclusion Ces résultats suggèrent que les mesures chronoampérométriques permettent de détecter et quantifier l’atteinte des FFA chez les patients recevant des Taxanes. / Introduction : Cytotoxic chemotherapy is a treatment modality for many cancers. The improved survival time of patients showed some complications of these cytotoxic treatments including chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). This is a common and potentially severe complication that can have a lasting impact on the quality of life. Although neurotoxic chemotherapies are known, there is no accurate data to predict individual tolerance. Early detection of CIPN is therefore essential to assess the contributing factors. To this end, the use of the TNSc (Total Neuropathy Score clinical view) and the Sudoscan® can improve the detection CIPN.Indeed, the TNSc (Total Neuropathy Score clinical view), a composite score assessing small and large nerve fibers, has been validated to evaluate the severity of CIPN. The nerve impairment concerns the large myelinated fibers or small fibers, depending on the treatment. The objective assessment of large fibers is standardized by means of the EMG (Electromyography), but it is not the same for the diagnosis of the small fibers impairment.On the other hand, the Sudoscan® measures skin conductance (chronoamperometric measurement) after exposure to a direct current of less than 100μA and 6V, and can assess the sudomotor function. Interestingly, studies in diabetes have shown that sudomotor function is directly related to the status of the small fibers that control the sweat glands. The Sudoscan® could thus be used for the detection of CIPN.Objectives: i) to evaluate the impact, depending on the dose received of chemotherapy, of CIPN by TNSc and assess the impairment of small fibers in patients during treatment with Platinum compounds or Taxanes or vinca alkaloids; ii) to study the evolution of the peripheral neurologic impairment by TNSC and skin conductance measurements during chemotherapy and after the end of the treatment; iii) to characterize risk factors for CIPN; iv) to assess the usefulness of conductance measurements compared to TNSc.Results: Particular attention has been given to patients treated with Oxaliplatin (n= 65) and Taxanes (n= 28), known to damage small fibers. We found an increased TNSc in all patients receiving neurotoxic chemotherapy. During follow-up, 57% of patients receiving Oxaliplatin and 58% of patients receiving Taxanes reach a TNSc corresponding to a clinical neuropathy. However, there was no difference of TNSc during the follow-up between symptomatic and asymptomatic patients, 4 months after the end of the treatment by Oxaliplatin. Similarly, we did not find differences of TNSc during the follow-up between symptomatic and asymptomatic patients, 4 months after the end of the treatment by Taxanes.Regarding conductance values, we didn’t observe changes depending on the dose received for patients treated by Oxaliplatin. However, in patients receiving Taxanes we found significant differences, based on the cumulative dose, for the hands and feet. Indeed, the lowest measure of the feet during the tracking is observed within an average of 23 days before the TNSc reached its highest value (p = 0.03). We didn’t find differences in conductance values during follow-up among symptomatic and asymptomatic patients 4 months after the end of their treatment. However, 4 months after the end of the chemotherapy, symptomatic patients treated with Taxanes had feet conductance values lower than asymptomatic patients (p= 0.004). The TNSc was higher in diabetic patients than in non-diabetic patients depending on the dose received during the follow-up. During the follow-up, the conductance values of the hands and feet were significantly lower (p= 0.003) for these patients than in nondiabetic ones.Conclusion: These results suggest that the chronoamperometric measurements can be useful in the detection and quantification of small fibers impairment in patients receiving Taxanes.

La compression nerveuse chronique (CNC) est un modèle d’étude expérimental définit pour l’examen du syndrome du canal carpien. Notre travail consistait à étudier chez le rat sain, l’effet d’une CNC de courte ou de longue durée sur la microcirculation cutanée, ainsi que la capacité de récupération fonctionnelle du nerf suite à une décompression, et les mécanismes moléculaires impliqués dans la régénération nerveuse. L’originalité de l’équipe de recherche est d’avoir montré un mécanisme physiologique original permettant d’étudier l’interaction neurovasculaire cutanée qui peut être observée sur le nerf. La PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) est un outil original de commande de la vasomotricité par les fibres C. Les dysfonctions neurovasculaires cutanées et nerveuses induites par une CNC de courte durée sont associés à l’altération des fibres C et, à des mécanismes angiogéniques et inflammatoires du nerf lésé. Ces atteintes sont réversibles après une décompression nerveuse, malgré une modification de la balance des facteurs angiogéniques, une augmentation de l’expression de facteurs inflammatoires et l’activité de protéines à profil apoptotique. La CNC de longue durée provoque des traumatismes plus importants auxquels s’ajoutent des atteintes vasculaires. Par conséquent la décompression du nerf sciatique n’a pas permis de rétablir les fonctions nerveuses périphériques. La PIV fournit un diagnostic précoce de l’atteinte nerveuse suivant sa réduction, synonyme d’une CNC de courte durée, ou de son abolition, synonyme d’une CNC longue durée. Ces niveaux d’atteintes nerveuses et inflammatoires pourraient être responsables ou non de la récupération fonctionnelle nerveuse / Chronic nerve compression (CNC) is an experimental study model for the examination of the carpal tunnel syndrome. Our work aimed to study the effect of short or long‐term CNC on the cutaneous blood flow, on the nerve ability to recover following to nerve release, and the molecular mechanisms involved in the nervous regeneration. For that purpose, our laboratory established an original physiological mechanism in the study of the relationship between vessel and nerve in the sciatic nerve but also at the periphery, in the cutaneous tissue. Therefore, PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) is an original tool of vasomotion linked to C‐fibers. Cutaneous and nervous neurovascular dysfunctions induced by a shortterm CNC were associated to cutaneous C‐fibers impairment and, angiogenic and inflammatory mechanisms of the injured nerve. These achievements are reversible after nerve release, even though the nerve showed a modification of the balance of angiogenic factors, an increase of the expression of inflammatory factors and the activity of proteins with apoptotic type. The long‐term CNC induced more important trauma that further affected the vascular function. Consequently the decompression of the sciatic nerve did not allow restoring the peripheral nervous function. PIV allows to early diagnosing nerve damage with a reduction referring to a short‐term CNC or an abolition referring to a long‐term CNC. Activation of the inflammatory pathway during CNC could compromise nerve recovery following nerve decompression

La sclérose en plaques est une maladie dégénérative qui peut affecter la vision ainsi que différentes structures du système visuel afférent. La partie de l'oeil plus souvent affectée par la sclérose en plaques est le nerf optique, sous forme de névrite optique. Une technologie, nommée TCO (tomographie par cohérence optique), permet de prendre une image du nerf optique et de ses fibres nerveuses qui s'étendent sur la rétine. Dans cette thèse, la TCO a permis d’obtenir une épaisseur des fibres nerveuses autour du nerf optique, ainsi qu’une épaisseur totale de la macula et de la couche de cellules ganglionnaires chez les patients atteints de sclérose en plaques, avec et sans histoire de nérite optique, et chez un groupe de patients contrôle. Les résultats démontrent que seule l’épaisseur de la couche de cellules ganglionnaires permet de différentier les patients avec sclérose en plaques sans histoire de névrite optique des patients contrôle. Une deuxième étude a évalué la qualité visuelle en mesurant la sensibilité aux contrastes ainsi que la qualité de vie reliée à la vision avec un questionnaire de qualité de vie. Les résultats démontrent qu’une nouvelle charte de sensibilité aux contrastes, plus facile à administrer en clinique, permet aussi de différentier les patients sans névrite optique du groupe contrôle. De plus, la qualité de vie des patients ayant eu un épisode de névrite optique semble significativement affectée, même si le pronostic est considéré très favorable et que l’acuité visuelle est « bonne » suite à une névrite optique. En conclusion, l’utilisation de l’OCT en plus de mesures sensibles de fonction visuelle, telle la sensibilité aux contrastes, et de qualité de vié peuvent contribuer à mieux détecter des dysfonctions oculo-visuelles subtiles, mais importantes chez les patients atteints de sclérose en plaques. / Multiple sclerosis (MS) is the most common neurological condition causing disability in working-age adults. The hallmark of MS related disability is axonal loss. Through new technologies, such as optical coherence tomography (OCT), the retinal nerve fibre layer (RNFL), composed of ganglion cell axons, can be visualized and studied non-invasively in cross-section. Furthermore, recent OCT advances allow precise retinal layer segmentation and macular imaging of the ganglion cell layer. In this thesis, these different OCT parameters were measured to see which layers would be most affected in MS patients without previous optic neuritis. Results show that macular ganglion cell layer thickness is the only OCT parameter that can differentiate this sub-group of patients from healthy controls. Visual function was then assessed using a newly available, easy to use contrast sensitivity chart that can be self-administered by patients. Results show that this chart is also capable of differentiating MS patients without optic neuritis from controls, but usually gives better contrast sensitivity scores than the Mars chart. Lastly, vision-specific quality of life was assessed and proved to be reduced in MS patients with prior optic neuritis, despite supposed favorable recovery and good visual acuity in patients with this diagnosis. In sum, the use of OCT imaging, as well as sensitive visual function and quality of life measures, could help detect subtle, yet important structural or functional visual changes in patients with MS. This could ultimately help better screen, manage and counsel this subset of patients.