Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2001. / Bibliogr.: f. 62-66. Publié aussi en version électronique.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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La ménopause est un facteur de risques associé au développement des maladies métaboliques. Du fait de ce déficit hormonal, les femmes ménopausées pourraient présenter des risques particuliers une fois exposées à des agents chimiques capables de perturber le système endocrinien. Pour en savoir plus, nous avons mis au point un modèle de souris ovariectomisées supplémentées ou non en œstradiol (E2), et exposées de manière chronique à un mélange de polluants (TCDD, PCB153, DEHP et BPA) ajoutés à une alimentation obésogène. Chaque polluant est utilisé à une dose équivalente à la Dose Journalière Tolérable, et l’exposition recouvre différents stades de développement, incluant ou non la période maternelle (gestation + lactation). Nos résultats indiquent qu’en condition d’obésité induite par le régime, l’ovariectomie accentue la prise de poids, l’intolérance au glucose et l’insulino-résistance chez les souris femelles adultes. Ce phénotype est associé à une diminution de la signalisation œstrogénique dans le foie et une dérégulation de l’adipogenèse et de l’inflammation dans le tissu adipeux. De manière intéressante, le mélange de polluants réduit l’impact délétère de l’ovariectomie sur le phénotype métabolique, possiblement par une amélioration de la signalisation œstrogénique dans le foie et le tissu adipeux. Nos résultats suggèrent fortement que ces effets dépendent d’une exposition maternelle. En conclusion, nous montrons que notre mélange de polluants possède une activité œstrogéno-mimétique. Ceci pourrait avoir une implication dans la compréhension du rôle des polluants environnementaux dans le développement des maladies métaboliques chez la femme en transition ménopausique / Menopause is a risk factor associated with the development of metabolic diseases. Because of estrogen deficiency, postmenopausal women may be at particular risk when exposed to chemical agents that can disrupt the endocrine system. To get more insight, we have developed a model of ovariectomized mice supplemented or not with estradiol (E2), and chronically exposed to a mixture of pollutants (TCDD, PCB153, DEHP and BPA) added to an obesogenic diet. Each pollutant was used at a dose close to the Tolerable Daily Intake dose, and the exposure had covered different stages of development, including or not the maternal period (gestation + lactation). Our results indicate that in diet-induced obesity, ovariectomy triggered weight gain, increase glucose intolerance and insulin resistance. This phenotype was associated with decreased estrogenic signaling in liver and deregulation of adipogenesis and inflammation in adipose tissues. Interestingly, the mixture of pollutants reduced the deleterious impact of ovariectomy on the metabolic phenotype, possibly through an alleviation of estrogenic signaling in both liver and adipose tissues. These data were not reproduced in mice not exposed to pollutants during the maternal life. In conclusion, the mixture of pollutants displayed some estrogeno-mimetic activity. This could have implications in understanding the role of environmental pollutants in the development of metabolic diseases in women in menopausal transition.

Introduction: La ménopause est associée à l’insulino-résistance et augmente le risque de diabète de type 2 (DT2) chez les sujets sains. Cependant, peu d’informations existent à savoir comment la ménopause et l’activité physique peuvent influencer l’homéostasie du glucose chez des sujets insulino-résistants. Objectifs: Déterminer 1) l’effet du retrait des œstrogènes ovariens par ovariectomie sur l’homéostasie du glucose des rates ZDF (Zucker Diabetic Fatty; prédisposées au diabète de type 2) et 2) évaluer l’influence de l’activité physique volontaire sur ces réponses. Méthodologie: Vingt-quatre rates furent d’abord nourries et hébergées dans des cages conventionnelles les 28 premiers jours pour ensuite subir une ovariectomie (OVX, n=16) ou une opération simulée (SHAM-Inactive, n=8). Les rates ovariectomisées furent ensuite assignées au groupe entraîné volontairement dans une cage à roue (OVX-Active, n=8) ou demeurèrent sédentaires (OVX-Inactive, n=8) pendant les 44 jours suivants. Résultats: Au jour 56, la glycémie à l’état nourri fut significativement augmentée par l’ovariectomie (p<0,01) et ramenée au niveau initial chez les rates OVX-Active (p<0,01). L’ovariectomie diminua la captation de glucose induite par l’insuline dans le muscle de façon significative (0,63 ± 0,08 vs 1,13 ± 0,27 μmol•g-1•h-1). L’entraînement améliora la tolérance au glucose (p<0,01) ainsi que la prise de glucose induite par l’insuline dans le muscle (p<0,05). Conclusion: Le retrait des estrogènes ovariens par ovariectomie perturbe l’homéostasie du glucose chez les rates ZDF femelles, sans pour autant provoquer le diabète de type 2. L’activité physique a un effet bénéfique sur l’homéostasie du glucose malgré la perte d’estrogènes ovariens. / Introduction: Menopause is associated with insulin resistance and increased risks of type 2 diabetes in healthy human subjects. However, little is known about its effects on glucose homeostasis in insulin-resistant subjects. Aims: Our aim was to study 1) the effects of ovariectomy and 2) voluntary physical activity on glucose homeostasis in ZDF (Zucker diabetic fatty) female rats, a well-known animal model of insulin resistance and diabetes. Methodology: Twenty-four rats were fed and housed in standard cages during 28 days after which they either underwent an ovariectomy (Ovx) or a sham operation (SHAM-Inactive, n=8). The ovariectomized rats either engaged in voluntary wheel cage running (OVX-Active, n=8) or remained inactive (OVX-Inactive, n=8) for the following 44 days. Results: Fed glycaemia at day 56 was significantly increased by Ovx (p<0.01) and lowered back to control level in OVX-Active rats (p<0.01). Ovx significantly decreased insulin-stimulated muscle glucose uptake (0.63 ± 0.08 vs 1.13 ± 0.27 μmol•g-1•h-1). OVX-Inactive rats also showed increased triglyceride (p<0.001) and lower glycogen (p<0.001) contents in their liver whereas pancreatic insulin content was increased (p<0.05) as compared to SHAM-Inactive rats. Training markedly improved glucose tolerance (p<0.01) and insulin-stimulated muscle glucose uptake (p<0.05) as compared to SHAM-Inactive rats. Ovx-induced alterations in pancreatic insulin content (p<0.01) and liver glycogen (p<0.05) were improved by physical activity. Conclusion: Our data suggest that ovariectomy-induced loss of ovarian estrogens impairs glucose homeostasis in female ZDF rats without triggering overt type 2 diabetes. Physical activity improves glucose homeostasis despite the estrogen loss.

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Les estrogènes exercent une modulation des fonctions cérébrales, du développement au vieillissement. Nous avons d'abord étudié l'implication des récepteurs estrogéniques ERa et ERB dans l'effet de l'estradiol au cerveau dans un modèle de rattes ovariectomisées. Nous avons choisi l'approche des agonistes spécifiques des récepteurs estrogéniques. Au niveau du système dopaminergique, sur le récepteur D2 et sur le transporteur DAT, nous avons montré que ERP est le récepteur impliqué dans l'augmentation de la densité de ces marqueurs induite par l'estradiol au striatum. Au niveau du DAT, nous avons montré que le tamoxifène et le raloxifène reproduisait l'effet de l'estradiol chez des rattes ovariectomisées à long terme. Nous avons ensuite rapporté que sur le système glutamatergique, notamment sur les récepteurs ionotropiques NMDA et AMPA, ERa est le récepteur impliqué dans la diminution de la densité de AMPA et des niveaux d'ARNm de (ïluR2 au niveau du cortex, striatum et noyau accumbens. Sur NMDA, ERa est impliqué dans l'augmentation de la densité du récepteur ainsi que des niveaux d'ARNm de la sous-unité NMDAR2B induite par l'estradiol dans la sous région CA1 hippocampique. Cependant au niveau du cortex, il semble que ni ERa ni ERB ne soit impliqué dans la diminution de la densité de NMDA induite par l'estradiol. Nous avons par la suite observé que chez des rattes ovariectomisées à long ternie, ce modèle reproduisant la ménopause, l'estradiol induit une modulation de la densité et du couplage du récepteur 5-111',A au raphé, similaire à celui de certains antidépresseurs. Au niveau du cortex, l'estradiol ne module pas la densité mais le couplage du récepteur 5-HT1A. Les SERM tamoxifène et raloxifène n'ont pas reproduit l'effet de l'estradiol sur ce récepteur. A l'hippocampe l'estradiol induit des effets plus discrets. Enfin nous avons observé que l'estradiol augmente les niveaux d'ARNm de la préproenképhaline (PPE) au striatum et au noyau accumbens via ERa et ERB. Le tamoxifène et le raloxifène induisent eux aussi une augmentation des niveaux de PPE. Nous avons donc soulevé un coin du voile sur l'effet mécanistique de l'estradiol au cerveau via des effets génomiques ou non génomiques, médiés par Ella, ERB ou autre. D'autres études complémentaires permettront de compléter ces travaux.