Depression and post-traumatic stress disorder are common psychiatric comorbidities related to stress. These conditions are frequently treated with antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI’s). However, there are individual differences in susceptibility to stress-induced psychopathologies and response to antidepressants. Therefore, there is a need to identify biologic factors that predict vulnerability to stress and response to treatment. Furthermore, few studies have examined the neural correlates of antidepressant treatment response in a stress-susceptible animal model. This dissertation had three specific aims: 1) to characterize behavioral predictors of stress vulnerability by studying three dimensions of temperament (reward dependence, novelty-specific activity and harm avoidance) before stress exposure using a stress-susceptible rat strain, 2) to identify the neural network effects of response and non-response to SSRI treatment using a stress-susceptible animal model, and 3) to determine the neurophysiologic correlates of helplessness susceptibility. This was examined via measurement of regional brain metabolic capacity and functional connectivity within relevant neural circuits, and measurements of corticosterone and heart rate. These effects were studied in rats that underwent inescapable shock exposure followed by escape testing. Holtzman rats showed greater predisposition to helpless behavior following inescapable shock compared to Sprague Dawley and Long-Evans strains. Also, increased activity in a novel environment and low heart rate appeared to be markers of helplessness susceptibility in Holtzman rats. Limbic-cortical network effects were identified that distinguished between responders and non-responders to antidepressant treatment in the Holtzman strain. Finally, hypermetabolism of the lateral habenula and a less interactive prefrontal-limbic cortex were identified in subjects with higher susceptibility towards helplessness within the Holtzman strain. Similar findings have been reported with other depression animal models and human neuroimaging studies. These findings support that the helpless dimension of mood disorders can be accurately modeled with the Holtzman rat strain and confirm that the lateral habenula and prefrontal cortex are key regions mediating the helpless phenotype and response to SSRI treatment. / text

Patients with MDD demonstrate impairments in various components of affective processing, which are believed to persist in the remitted phase of the illness and are believed to underlie the vulnerability for future relapse. Despite advances in neuropsychiatry, the neuroanatomical site of action of various treatment modalities remains unclear, leaving clinicians without an algorithm to guide optimal treatment selection for individual patients. This thesis sought to characterize differences in brain activation during affective processing between MDD treatment responders (RS) and non-responders (NR) by combining clinical and neuroimaging variables in a repeat-measure functional magnetic resonance imaging (fMRI) investigation. We induced increases in positive and negative affect using visual stimuli under fMRI conditions in 21 MDD subjects and 18 healthy controls (HC). Based on previous neuroimaging investigations and preclinical animal data, we hypothesized that increased activation of the amygdala and the pregenual cingulate during negative affect induction (NAI), and decreased activity of the ventral striatum during positive affect induction (PAI), would differentiate ultimate NR from RS. Following the first scan, treatment with fluoxetine and olanzapine was initiated in the MDD group, with follow-up scans at one- and six-weeks thereafter. We hypothesized that decreases in depressive symptoms would be associated with decreased activation of the ventromedial prefrontal cortex (PFC) and amygdala during NAI and increased activation of the hippocampus during PAI. Eleven MDD subjects met criteria for clinical remission at study endpoint. Based on trait differences between MDD and HC, we hypothesized that differences observed during NAI would be limited to brain regions involved in regulation of the affective state, including the dorsolateral PFC and the anterior midcingulate cortex. The results of the analyses confirmed the a-prior hypotheses and additionally demonstrated differential activation of the insular, medial temporal, and premotor cortex during repeat PAI and NAI between HC, RS, and NR. These findings provide: i) a neuroanatomical target of successful antidepressant therapy during PAI/NAI; ii) a differential effect of depressive symptoms and dispositional affect on brain activation during PAI/NAI; and iii) an a-prior method to differentiate RS from NR, and iv) demonstrate the need for additional treatment to prevent relapse in the remitted state.

Submitted by JOSIMARÍ CRISTIANE TIEMANN ARAÚJO (marietiemannpharma@gmail.com) on 2018-07-30T15:47:21Z No. of bitstreams: 1 Disssertação_Josy PDF.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) / Approved for entry into archive by Laura Akie Saito Inafuko (linafuko@assis.unesp.br) on 2018-07-30T18:58:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tiemann-araujo_jc_me_assis.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-30T18:58:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tiemann-araujo_jc_me_assis.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) Previous issue date: 2018-03-04 / Fármacos antidepressivos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina são utilizados no tratamento da ansiedade, pânico e outros transtornos mentais. Os efeitos desejados ocorrem somente após administração crônica, em torno de 3 a 4 semanas após o início do tratamento, com aumento dos sintomas de ansiedade no início da terapia farmacológica, ocasionando a descontinuidade do uso desses fármacos. Além disso, há relatos de resistência a esse tipo de tratamento. Visando encontrar soluções para tais problemas, fundamentados em estudos que mostraram que mecanismos opioides favorecem a atividade inibitória da serotonina em neurônios da Substância Cinzenta Pereiaquedutal Dorsal que modulam a fuga/pânico, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da Buprenorfina, um agonista parcial de receptores µ-opioide e antagonista de receptores κ-opioide, como agente ansiolítico e anti-pânico, como também avaliar se o efeito ansiolítico e antipânico da Fluoxetina seriam antecipados pela associação com a Buprenorfina. Foram realizados 3 experimentos utilizando ratos machos Wistar com peso médio de 200g no início das sessões experimentais: 1. Tratamento agudo com Buprenorfina IP nas doses (0,015mg/Kg, 0,03mg/Kg 0,3mg/Kg), tendo como controle positivo o Alprazolam IP (4mg/Kg); 2. Tratamento subcrônico 3 dias com Buprenorfina IP (0,3mg/Kg); 3. Tratamento agudo com Buprenorfina (0,3mg/Kg) - associado ao tratamento subcrônico com Fluoxetina 3 dias IP, (10mg/Kg). Após os tratamentos, os animais foram submetidos à avaliação comportamental no Labirinto em T Elevado (LTE) e, subsequentemente, ao Campo Aberto e no Teste de Transição Claro-Escuro. No experimento 1 o teste comportamental foi repetido 24 horas após a primeira avaliação comportamental. Os resultados mostraram que a Buprenorfina nas doses maiores diminuiu a latência das esquivas, sem alteração das fugas no LTE, diferentemente do que se constatou no tratamento agudo com o Alprazolam, o qual diminuiu também as esquivas, mas aumentou a latência nas fugas, efeitos esses interpretados respectivamente como, ansiolítico e panicolítico. Vinte e quatro horas depois não se constatou mais efeito do Alprazolam, e o efeito da Buprenorfina sobre as esquivas só foi identificado na maior dose e apenas na LB. Em nenhuma das duas situações houve aumento de atividade motora. No teste de Transição Claro-Escuro não se constatou efeito expressivo nas condições estudadas, apenas possibilitou a escolha da maior dose para a continuidade do estudo, já que a intermediária aumentou a atividade motora nesse teste 24h após a injeção. A Buprenorfina administrada subcronicamente também diminuiu as esquivas, sem afetar a latência das fugas e o comportamento motor no campo aberto. Também não se identificou alterações no Teste de Transição Claro-escuro. A Buprenorfina antecipou o efeito ansiolítico da Fluoxetina, sem afetar as respostas relacionadas com a manifestação do pânico. Entretanto não houve confirmação dos achados no outro teste de ansiedade. Conclui-se que a Buprenorfina, administrada de forma aguda e subcrônica, diminuiu os comportamentos defensivos relacionados com a ansiedade generalizada, e antecipou o efeito ansiolítico da Fluoxetina, podendo se constituir em uma opção relevante no tratamento dos transtornos de ansiedade na clínica, devido à sua baixa capacidade de causar efeitos adversos e também diante da possibilidade de antecipar os efeitos benéficos da fluoxetina, apenas com uma injeção / Antidepressant drugs such as selective serotonin reuptake inhibitors are used in the treatment of anxiety, panic and other mental disorders. The desired effects occur only after chronic administration, around 3 to 4 weeks after starting treatment, with increased anxiety symptoms at the beginning of pharmacological therapy, causing the discontinuation of the use of these drugs. In addition, there are reports of resistance to this type of treatment. Aiming to find solutions for such problems, based on studies that showed that opioid mechanisms favor the serotonin inhibitory activity in SCPD neurons that modulate scape / panic, the present study aimed to investigate the effect of Buprenorphine, a partial agonist of μ receptors - opioid and antagonist κ receptor - opioid as anxiolytic and anti-panic agents as well as assessing whether the anxiolytic and antipanic effect of Fluoxetine would be anticipated by association with Buprenorphine.Three experiments were performed using male Wistar rats weighing 200g at the beginning of the experimental sessions: 1. Acute treatment with Buprenorphine IP at doses (0,015mg / kg, 0,03mg / kg 0,3mg / kg) or Alprazolam IP (4mg / kg); 2. Subchronic treatment 3 days with Buprenorphine IP (0,3mg / kg); 3. Acute treatment with Buprenorphine (0,3mg / kg) - associated to the subchronic treatment with Fluoxetine 3 days IP, (10mg / kg). After the treatments, the animals were submitted to behavioral evaluation in the elevated T maze (LTE) and subsequently to the Open Field and the Light-Dark Transition Test. In experiment 1 the behavioral test was repeated 24 hours after the first behavioral evaluation. The results showed that Buprenorphine in the larger doses decreased the manifestation of the elusions, without alterations of the scapes in the LTE, differently from what was observed in the acute treatment with Alprazolam, which also reduced the elusive ones, but increased the latency in the scapes, interpreted respectively as anxiolytic and panicolitic. Twenty-four hours later no effect of Alprazolam was found, and the effect of Buprenorphine on the avoidance was only identified at the highest dose and only at LB. There was no increase in motor activity in either of the two situations. In the Light-Dark Transition test, no significant effect was observed in the conditions studied, it only allowed the choice of the highest dose for the continuity of the study, since the intermediary increased the motor activity in this test 24 hours after the injection.Subchronic administration of buprenorphine also decreased the avoidances without affecting the scapes and motor behavior in the open field. Also, no changes were identified in the Light-Dark Transition Test. Buprenorphine anticipated the anxiolytic effect of Fluoxetine, without affecting the responses related to the manifestation of panic. However, there was no confirmation of the findings in the other anxiety test. It was concluded that acute and subchronic administration of Buprenorphine decreased the defensive behaviors related to generalized anxiety, and anticipated the anxiolytic effect of Fluoxetine, which may constitute a relevant option in the treatment of anxiety disorders in the clinic due to the its low ability to cause adverse effects and also the possibility of anticipating the beneficial effects of fluoxetine with an injection alone

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:01Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-07-29. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:19Z : No. of bitstreams: 1 Publico-158.pdf: 944844 bytes, checksum: 11e50030a0a0e68e8344f966c5ddbd87 (MD5) / A busca por tratamentos “naturais” ou em conformidade com crenças e valores próprios, bem como experiências nas quais o tratamento com antidepressivos causou efeitos adversos desagradáveis ou pareceu ineficaz são razões apontadas por pacientes com depressão para o uso de alternativas ao tratamento convencional. O tratamento homeopático é uma dessas alternativas, apesar da falta de estudos clínicos que indiquem a eficácia de qualquer método de homeopatia no tratamento da depressão. Apesar de ter sido reconhecida como especialidade médica desde 1980, o ensino da homeopatia no Brasil era realizado à parte das escolas de medicina até 2003, quando a Faculdade de Medicina de Jundiaí (FMJ – Jundiaí, São Paulo) iniciou uma especialização em homeopatia segundo o método mais aperfeiçoado de Hahnemann. Os alunos são treinados em ambulatórios integrados ao sistema único de saúde de Jundiaí. Um desses ambulatórios é voltado ao tratamento homeopático da depressão, objeto dos dois artigos do presente estudo. O primeiro artigo relata o tratamento de uma série de 15 casos de depressão tratados durante 7 a 14 semanas com o método mais aperfeiçoado de Hahnemann. O escore de depressão, avaliado pela escala de depressão de Montgomery e Åsberg (MADRS) diminuiu da média basal de 24,87 (± 5,81) para 9,73 (± 8,16; p< 0,0001) na segunda avaliação e apenas um paciente não apresentou resposta e remissão do episódio depressivo. Estes resultados ressaltaram a necessidade de um estudo randomizado e controlado para avaliação do tratamento homeopático da depressão. O segundo artigo teve como objetivo investigar a não-inferioridade e tolerabilidade dos medicamentos homeopáticos na dinamização cinqüenta-milesimal (LM) em relação à fluoxetina, em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e double-dummy, uma vez que um estudo controlado com placebo não foi autorizado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Noventa e um pacientes com depressão moderada a grave foram aleatoriamente alocados para receber, durante oito semanas, uma potência LM de um medicamento individualizado em solução alcoólica (1 gota três vezes por semana) e cápsulas de placebo, ou 20 mg de fluoxetina por dia e gotas de álcool a 30 por cento. Aqueles que não responderam após 4 semanas de tratamento receberam, de maneira cega, 40 mg de fluoxetina/dia ou uma medicação homeopática diferente e respectivos placebos. As medidas de eficácia foram a evolução do escore médio MADRS e as taxas de resposta e remissão na 4ª e 8ª semanas de tratamento. Uma margem de 1,45 foi especificada para a análise de não-inferioridade com base em dados da literatura. A tolerabilidade foi avaliada por meio da escala de avaliação de efeitos adversos da Sociedade Escandinávia de Psicofarmacologia. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação à evolução dos escores médios de depressão na 4ª (p=0.654) e 8ª (p=0.965) semanas de tratamento. Também não houve uma diferença significativa nas taxas de resposta ou remissão nos dois grupos. A análise de não-inferioridade mostrou que as potências LM não foram inferiores à fluoxetina, uma vez que os limites superiores dos intervalos de confiança foram inferiores à margem de não-inferioridade: as diferenças médias (homeopatia – fluoxetina) foram -3,04 (95 por cento IC = -6,95; 0,86) e -2,4 (95 por cento IC = -6,05; 0,77) na 4a e 8a semanas, respectivamente. Tolerabilidade: não houve diferenças significativas entre as taxas de efeitos colaterais entre os dois grupos, apesar dos pacientes tratados com fluoxetina terem apresentado uma maior porcentagem de efeitos adversos perturbadores e uma maior tendência a serem excluídos por efeitos adversos. Conclusões: este estudo exemplifica a possibilidade de se realizarem estudos randomizados e controlados no tratamento homeopático da depressão e indica a não-inferioridade em relação à fluoxetina no tratamento da fase aguda da depressão moderada a grave. / Background: Homeopathy is a Complementary and Integrative Medicine used in depression. Aims: this study investigated the non-inferiority and tolerability of individualized homeopathic medicines (Q-potencies) in acute depression, using fluoxetine as active control. Methods: Ninety-one outpatients with moderate to severe depression were assigned to receive an individualized homeopathic medicine or fluoxetine 20 mg/day (up to 40 mg/day) in a prospective, randomized, double-blind double-dummy 8 week, single-center trial. Primary efficacy measure was the analysis of the mean change in the MADRS depression scores, using a non-inferiority test with margin of 1.45. Secondary efficacy outcomes were response and remission rates. Tolerability was assessed with the side effect rating scale of the Scandinavian Society of Psychopharmacology. Results: Mean MADRS scores differences were not significant at the 4th (p=0.654) and 8th weeks (p=0.965) of treatment. Non-inferiority of homeopathy was indicated because the upper limit of the confidence interval for mean difference in MADRS change was less than the non-inferiority margin: mean differences (homeopathy – fluoxetine) were -3.04 (95% CI = -6.95; 0.86) and -2.4 (95% CI = -6.05; 0.77) at weeks 4th and 8th, respectively. There were no significant differences between the percentages of response or remission rates in both groups. Tolerability: there were no significant differences between the side effects rates, although a higher percentage of patients treated with fluoxetine reported adverse side effects and a there was a trend toward greater treatment interruption for adverse effects in the fluoxetine group. Conclusions: This study illustrates the feasibility of randomized controlled double-blind trials of homeopathy in depression and indicates the non-inferiority of individualized homeopathic Q-potencies as compared to fluoxetine in acute treatment of outpatients with moderate to severe depression. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O uso de fármacos durante a lactação é uma prática comum; porém, os tratamentos farmacológicos impõem grandes dúvidas tanto aos profissionais quanto às nutrizes sobre a segurança do uso destes durante este período. A amamentação é uma forma de vínculo entre mãe e bebê e está associada a diversos benefícios nutricionais, imunológicos, cognitivos, psicoafetivos, econômicos e sociais. A depressão é um problema clínico importante durante o período pós-parto, e a vulnerabilidade para o início ou recorrência de sintomas depressivos aumenta a possibilidade de uso de psicofármacos enquanto ocorre a lactação. Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina são comumente prescritos para o tratamento destes quadros depressivos, entre eles fluoxetina, sertralina, citalopram e paroxetina, sendo que a maioria destes é excretada no leite materno e há grande variabilidade na quantidade de analitos que pode ser recebida pelo lactente. Bupropiona é um fármaco antidepressivo utilizado para o tratamento do tabagismo e quadros depressivos e tem sua excreção ao leite materno relatada em literatura. Métodos bioanalíticos para determinação da excreção de fármacos antidepressivos foram desenvolvidos e validados por cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massas e cromatografia líquida com detecção ultravioleta. Estes métodos demonstraram serem seletivos, lineares, precisos e exatos, com limites de quantificação de 5 ng/mL (fluoxetina, citalopram e bupropiona) e 20 ng/mL (sertralina e paroxetina) para método por LC-MS e de 200 ng/mL para todos os analitos no método por CLAE-UV. As amostras de leite materno foram coletadas em Banco de Leite de mães que declararam utilizar fluoxetina ou sertralina ou paroxetina e analisados. Os dados de concentração encontrados para os fármacos referidos estão dentro da faixa encontrada em literatura confirmando sua excreção no leite materno. Paroxetina apresentou valores abaixo do limite de quantificação. Das concentrações encontradas no leite materno, foram estimadas as doses absolutas e relativas no lactante, sendo que os resultados demonstraram baixos valores em relação a estas estimativas, podendo os fármacos analisados ser considerados seguros para manutenção do uso durante a lactação. Foi também detectada nas análises por LC-MS a presença de norfluoxetina, metabólito da fluoxetina, confirmando sua excreção nesta matriz. / The use of medications during lactation is a common practice; however pharmacological treatments impose serious doubts to both, professionals and nursing mothers, about the safety of drugs use during this period. Breastfeeding is a natural form of bonding between mother and baby and it is associated with many nutritional, immunological, cognitive, psychoemotional, social and economic benefits. Depression is a major clinical problem during the postpartum period and the vulnerability to onset or recurrence of depressive symptoms increases the possibility of psychotropic drug use during lactation. Selective inhibitors of serotonin reuptake are commonly prescribed for the treatment of depressive disorders, including fluoxetine, sertraline, citalopram and paroxetine. Most of these drugs are excreted in breast milk and there is great variability in the amount of analytes that can be received by the infant. Bupropion is an antidepressant used for tabagism treatment and for depression symptoms; it is also described in literature its excretion into breast milk. Bioanalytical methods for determining the excretion of antidepressants were developed and validated by liquid chromatography coupled to mass spectrometry and liquid chromatography with ultraviolet detection. These methods proved to be selective, linear, precise and accurate with quantification limits of 5 ng/mL (fluoxetine, citalopram e bupropion) and 20 ng/mL (sertraline e paroxetine) for LC-MS method and 200 ng/mL for all analytes in the CLAE-UV method. Human milk samples were collected in milk banks from mothers to which the antidepressants fluoxetine or sertraline or paroxetine were administered, and the concentrations in this matrix were verified. Found concentrations were within the range described in the literature confirming their excretion in the breast milk. Paroxetine presented values less than limit of quantification. From the found concentrations, the absolute and relative doses in nursing were estimated. The results showed low values for these estimates and so the analyzed drugs can be considered safe to continue use during lactation. The presence of norfluoxetine, a metabolite of fluoxetine, was also detected by LC-MS, confirming its excretion in this matrix.

O circuito neuronal relacionado à depressão na doença de Parkinson (DP), assim como os efeitos da terapia antidepressiva nestes pacientes, não é bem estabelecido. Os métodos de neuroimagem podem levar ao melhor conhecimento da patogênese e também dos mecanismos de ação relacionados a um tipo específico de tratamento. Para avaliar as diferenças da atividade neuronal, comparamos 21 pacientes com DP e diagnóstico de depressão e 16 sem depressão através de ressonância magnética funcional (RMf) em uma tarefa cognitiva que inclui percepção emocional e escolha forçada com duas opções. Estes 21 pacientes deprimidos foram aleatorizados em dois grupos de tratamento por 4 semanas: estimulação magnética transcraniana (EMT) ativa sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo ( 5 Hz EMT - 120% do limiar motor) com pílula placebo e EMT placebo com 20 mg diária de fluoxetina. Os pacientes foram submetidos a um experimento de RMf cujo paradigma foi relacionado a eventos apresentação visual de faces de conteúdo emocional. Os pacientes sem depressão realizaram RMf duas vezes (teste reteste) e os deprimidos quatro vezes (duas vezes antes e duas depois do tratamento). As imagens dos pacientes com DP e depressão demonstraram menor atividade no córtex pré-frontal medial quando comparados aos pacientes com DP sem depressão. Ambos os subgrupos de pacientes com DP e depressão apresentaram melhora significativa e similar dos sintomas da depressão. Após o tratamento com EMT ativa observou-se menor atividade do giro fusiforme esquerdo, do cerebelo e do córtex pré-frontal dorsolateral direito e maior atividade do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e do cíngulo anterior nas imagens de RMf quando comparados àquelas antes do tratamento. Por outro lado a fluoxetina determinou aumento da atividade do córtex pré-motor direito e do córtex pré-frontal medial direito em imagens de RMf realizadas após o tratamento. Observou-se efeito de interação entre os grupos (tempo (pré x pós) versus tipo de tratamento (fluoxetina x EMT)) no córtex préfrontal medial esquerdo sendo maior o aumento no grupo tratado com EMT. Nossos achados mostraram: 1) padrão diferente de atividade cerebral em pacientes com DP com e sem depressão; 2) efeitos antidepressivos da EMT e da fluoxetina foram semelhantes e significativos;e 3) em pacientes com DP e depressão os efeitos da EMT e fluoxetina são associados a diferentes mudanças da atividade cerebral, e em ambos as áreas encontradas são parte da rede neural relacionada à depressão. / The neural circuitry underlying depression in patients with Parkinson\'s disease (PD) is unknown, let alone the treatment effects of antidepressant therapy. Neuroimaging methods can give insights into the pathogenesis of depression and also in the mechanisms of action related to specific treatment choice. In order to evaluate differences between PD patients with and without concomitant depression we studied 21 patients with PD and depression and 16 PD patients without depression using fMRI. All patients were examined using an event-related fMRI paradigm based on visual presentation of faces with emotional content in a two options forced choice task. Furthermore the twenty-one PD depressed patients were randomized in two active treatment groups for 4 weeks: active rTMS over left dorsolateral prefrontal cortex (5 Hz rTMS - 120% motor threshold) with placebo pill and sham rTMS with fluoxetine 20 mg/day. Event-related fMRI with emotional stimuli was performed before and after treatment - in two sessions (test and re-test) at each time point. The same test-retest approach was adopted in the group of non-depressed PD patients. The analysis showed significant differences between depressed and non-depressed PD patients in the medial pre-frontal cortex, with reduced activation as detected by BOLD effect in the later group. The two groups of depressed PD patients showed a had a significant treatment effect, and with similar mood improvement. After rTMS treatment, there were brain activity decreases in left fusiform gyrus, cerebellum and right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and brain activity increases in left DLPFC and anterior cingulate gyrus as compared to baseline. In contrast, after fluoxetine treatment, there was brain activity increases in right premotor and right medial prefrontal cortex. There was a significant interaction effect between groups versus time in the left medial prefrontal cortex, suggesting that the activity in this area changed differently in the two treatment groups. Our findings show that medial prefrontal cortex is a critical area in the depression neural circuitry in PD. Antidepressant effects of rTMS and fluoxetine in PD are associated with changes in different areas of the depression-related neural network.

O uso de fármacos durante a lactação é uma prática comum; porém, os tratamentos farmacológicos impõem grandes dúvidas tanto aos profissionais quanto às nutrizes sobre a segurança do uso destes durante este período. A amamentação é uma forma de vínculo entre mãe e bebê e está associada a diversos benefícios nutricionais, imunológicos, cognitivos, psicoafetivos, econômicos e sociais. A depressão é um problema clínico importante durante o período pós-parto, e a vulnerabilidade para o início ou recorrência de sintomas depressivos aumenta a possibilidade de uso de psicofármacos enquanto ocorre a lactação. Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina são comumente prescritos para o tratamento destes quadros depressivos, entre eles fluoxetina, sertralina, citalopram e paroxetina, sendo que a maioria destes é excretada no leite materno e há grande variabilidade na quantidade de analitos que pode ser recebida pelo lactente. Bupropiona é um fármaco antidepressivo utilizado para o tratamento do tabagismo e quadros depressivos e tem sua excreção ao leite materno relatada em literatura. Métodos bioanalíticos para determinação da excreção de fármacos antidepressivos foram desenvolvidos e validados por cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massas e cromatografia líquida com detecção ultravioleta. Estes métodos demonstraram serem seletivos, lineares, precisos e exatos, com limites de quantificação de 5 ng/mL (fluoxetina, citalopram e bupropiona) e 20 ng/mL (sertralina e paroxetina) para método por LC-MS e de 200 ng/mL para todos os analitos no método por CLAE-UV. As amostras de leite materno foram coletadas em Banco de Leite de mães que declararam utilizar fluoxetina ou sertralina ou paroxetina e analisados. Os dados de concentração encontrados para os fármacos referidos estão dentro da faixa encontrada em literatura confirmando sua excreção no leite materno. Paroxetina apresentou valores abaixo do limite de quantificação. Das concentrações encontradas no leite materno, foram estimadas as doses absolutas e relativas no lactante, sendo que os resultados demonstraram baixos valores em relação a estas estimativas, podendo os fármacos analisados ser considerados seguros para manutenção do uso durante a lactação. Foi também detectada nas análises por LC-MS a presença de norfluoxetina, metabólito da fluoxetina, confirmando sua excreção nesta matriz. / The use of medications during lactation is a common practice; however pharmacological treatments impose serious doubts to both, professionals and nursing mothers, about the safety of drugs use during this period. Breastfeeding is a natural form of bonding between mother and baby and it is associated with many nutritional, immunological, cognitive, psychoemotional, social and economic benefits. Depression is a major clinical problem during the postpartum period and the vulnerability to onset or recurrence of depressive symptoms increases the possibility of psychotropic drug use during lactation. Selective inhibitors of serotonin reuptake are commonly prescribed for the treatment of depressive disorders, including fluoxetine, sertraline, citalopram and paroxetine. Most of these drugs are excreted in breast milk and there is great variability in the amount of analytes that can be received by the infant. Bupropion is an antidepressant used for tabagism treatment and for depression symptoms; it is also described in literature its excretion into breast milk. Bioanalytical methods for determining the excretion of antidepressants were developed and validated by liquid chromatography coupled to mass spectrometry and liquid chromatography with ultraviolet detection. These methods proved to be selective, linear, precise and accurate with quantification limits of 5 ng/mL (fluoxetine, citalopram e bupropion) and 20 ng/mL (sertraline e paroxetine) for LC-MS method and 200 ng/mL for all analytes in the CLAE-UV method. Human milk samples were collected in milk banks from mothers to which the antidepressants fluoxetine or sertraline or paroxetine were administered, and the concentrations in this matrix were verified. Found concentrations were within the range described in the literature confirming their excretion in the breast milk. Paroxetine presented values less than limit of quantification. From the found concentrations, the absolute and relative doses in nursing were estimated. The results showed low values for these estimates and so the analyzed drugs can be considered safe to continue use during lactation. The presence of norfluoxetine, a metabolite of fluoxetine, was also detected by LC-MS, confirming its excretion in this matrix.

Estudos prévios avaliando domínios neuropsicológicos, especialmente funções executivas, indicam a presença de déficits em portadores do Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC). No entanto, achados neste sentido são muitas vezes contraditórios. Estas divergências podem, em parte, ser explicadas a partir de limitações metodológicas como pareamento inadequado de pacientes e controles e o uso de medicamentos no momento da avaliação neuropsicológica. Este estudo teve os seguintes objetivos: 1) verificar o funcionamento neuropsicológico, especialmente das funções executivas, de pacientes portadores de TOC sem tratamento prévio comparados a controles normais; 2) identificar fatores neuropsicológicos preditivos de resposta a tratamento com terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) ou fluoxetina. Pacientes portadores de TOC (n=50) foram pareados com controles saudáveis (n=35) por gênero, idade, escolaridade, nível socioeconômico e lateralidade manual. Estes foram avaliados a partir de uma bateria neuropsicológica investigando: quociente intelectual, funções executivas, memória verbal e não verbal, habilidades sociais e funções motoras. Os pacientes portadores de TOC foram alocados em dois subgrupos: 26 foram submetidos a tratamento medicamentoso com fluoxetina e 24 foram submetidos a um protocolo de TCCG por 12 semanas. Encontramos déficits nos pacientes portadores de TOC quando comparados a controles saudáveis quanto à flexibilidade cognitiva (segundo teste de Hayling), funções motoras (pelo teste de Grooved pegboard) e habilidades sociais (pelo inventário de Del Prette). Algumas medidas neuropsicológicas foram preditivas de melhor resposta a ambos os tratamentos: maior número de respostas corretas no teste do California verbal learning test (CVLT) (Trials 1-5); maior rapidez na parte D 14 (Dots) do Victoria stroop test (VST); maior lentidão na parte W (Word) no VST e menor número de erros na parte C (Colors) do VST (principalmente à TCCG). Maior quociente intelectual (QI) verbal se associou com melhor resposta à TCCG. Menor número de respostas perseverativas no CVLT se associou com melhor resposta à TCCG e pior resposta à medicação. Concluindo, neste estudo portadores de TOC apresentaram déficits na flexibilidade mental, habilidades sociais e funções motoras. Medidas neuropsicológicas como QI verbal, memória verbal e controle inibitório foram preditivas de resposta ao tratamento. Padrões específicos das habilidades verbais e perserveração se associaram de forma diferenciada á resposta a TCCG ou à fluoxetina. Assim, a avaliação neuropsicológica, pode auxiliar não só na indicação do melhor tratamento, mas também alertar o clínico para aqueles pacientes com maiores chances de não resposta ao tratamento de primeira escolha, nos quais medidas adicionais devem ser associadas. / Previous studies assessing neuropsychological domains, especially executive functions, indicate the presence of deficits in patients with Obsessive Compulsive Disorder (OCD). However, findings in this sense are often contradictory. These discrepancies may partly be explained by methodological limitations such as inadequate matching of patients and controls and use of medication at the time of neuropsychological assessment. This study had two aims: 1) to assess the neuropsychological functioning, especially in executive functions in OCD patients without prior treatment compared with healthy controls and 2) to identify neuropsychological predictors of response to treatment with fluoxetine or cognitivebehavioral therapy in group (CBTG). Patients with OCD (n=50) were matched with healthy controls (n=35) by gender, age, education, socioeconomic status and handedness. Patients and controls were evaluated with a neuropsychological battery investigating: intellectual quotient (IQ), executive functions, motor functions, verbal memory and non-verbal, social skills and motor function. OCD patients were allocated into two subgroups: 24 were submitted to GCBT for 12 weeks and 26 underwent treatment with fluoxetine. We found deficits in OCD patients compared to healthy controls in cognitive flexibility (Hayling test), motor functions (Grooved pegboard test) and social skills (inventory of Del Prette). Some neuropsychological measures were predictive of a better response to both treatments: greater number of correct answers on the California verbal learning test (CVLT) (Trials 1-5); greater speed on board D (Dots) of the Victoria stroop test (VST); greater slowness on board W (Word) of VST and fewer errors on the board C (Colors) of VST (primarily in TCCG). Greater verbal IQ was associated with better response to CBTG. Fewer perseveration answers in the 17 CVLT was associated with better response to CBTG and worse response to fluoxetine. In conclusion, patients with OCD showed deficits in cognitive flexibility, social skills and motor functions compared to healthy controls. Neuropsychological measures such as verbal IQ, verbal memory and inhibitory control were predictive of treatment response. Specific patterns of verbal abilities and mental flexibility predicted different treatment response to GCBT or fluoxetine. Thus, neuropsychological assessment may provide important information for treatment choice in clinical settings and may alert clinicians to those patients that are most likely non-responders, in whom additional treatment modalities should be implemented.

O desenvolvimento de síndrome metabólica como decorrência do uso de psicofármacos vem recebendo grande atenção da literatura nos últimos anos. O uso de antipsicóticos atípicos foi fortemente associado a ganho de peso, desenvolvimento de diabetes tipo 2 e aumento da mortalidade em pacientes esquizofrênicos. Já o uso de antidepressivos, embora associado a alterações de peso, não foi suficientemente estudado quanto ao risco de desenvolvimento de síndrome metabólica. Este estudo objetivou investigar alterações do peso corporal e de parâmetros relacionados à síndrome metabólica em pacientes com transtorno de pânico tratados com clomipramina, fluoxetina ou placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com 83 pacientes seguidos ao longo de 24 semanas. Foram obtidas medidas de peso, relação cintura-quadril, glicemia, e níveis séricos de colesterol total, HDL e LDL colesteróis e triglicérides. Os resultados deste estudo permitiram concluir que, no tratamento do transtorno de pânico, não foram observadas alterações significativas de peso ou dos parâmetros bioquímicos associados à síndrome metabólica / The development of metabolic syndrome as a result of psychopharmacological treatment has been a highlight in medical literature on recent years. Atypical antipsychotics have been strongly associated with weight gain, type 2 diabetes and elevated mortality rates in schizophrenic patients. Although related to weight gain, antidepressants have not been as well studied concerning the risk of metabolic syndrome development. The objective of this study was to investigate changes in weight and in parameters associated with the metabolic syndrome in patients with panic disorder treated with clomipramine, fluoxetine or placebo. We conducted a randomized, double-blind, controlled study with 83 patients during 24 weeks. Measures were obtained for weight, waist-hip rate, glicemia and serum levels of total, HDL and LDL cholesterols, and triglycerides. The results of this study allowed the conclusion that, in the treatment of panic disorder, changes on weight or on the biochemical parameters related to metabolic syndrome were not significant

Este trabalho apresenta o desenvolvimento de diferentes métodos para a determinação de fluoxetina, norfluoxetina e bisfosfonatos, utilizando técnicas modernas de preparo de amostras. Dentre eles, um método simples e sensível, empregando microextração em fase sólida (SPME) e cromatografia líquida foi desenvolvido para a análise de fluoxetina e norfluoxetina em plasma. As condições de SPME foram otimizadas empregando planejamento fatorial. A extração foi realizada utilizando fibras com PDMS-DVB, e a etapa de dessorção foi realizada em uma nova interface homemade com sistema de aquecimento. Extração com sorção em barra de agitação (SBSE) com derivatização in-situ, combinada com dessorção com solventes ou dessorção térmica, acoplada à cromatografia gasosa e espectrometria de massas (GC-MS), foi também empregada para a determinação de fluoxetina em plasma. Avaliou-se a derivatização dos analitos in situ com cloroformato de etila, bem como os parâmetros tempo de extração, solvente e tempo de dessorção. A combinação de SBSE e LC-MS foi também avaliada. As amostras de plasma foram submetidas à precipitação de proteínas com ácido tricloroacético, extraídas com SBSE, e analizadas por LC-MS. Os métodos SPME-LC, SBSE-GC e SBSE-LC desenvolvidos foram completamente validados, demonstrando serem adequados para analisar fluoxetina em amostras de plasma. Métodos rápidos para a determinação de etidronato, clodronato, pamidronato e alendronato, baseados em cromatografia de troca iônica com detecção indireta no ultravioleta, foram também desenvolvidos. Os métodos são simples e demonstraram precisão, exatidão e especificidade. Além disso, os métodos validados empregam colunas de sílica, mais baratas e de mais disponibilidade do que as colunas poliméricas, frequentemente utilizadas em métodos descritos na literatura para o mesmo propósito. / This study describes different methods to analyze fluoxetine, norfluoxetine and bisphosphonates, employing modern sample preparation techniques. A simple and sensitive procedure using solid-phase microextraction (SPME) coupled with liquid chromatography was developed for the analysis of fluoxetine and norfluoxetine in plasma samples. SPME conditions were optimized employing a factorial design. The sampling step was performed using a PDMS-DVB fiber and desorption was carried out in a novel homemade heated interface. Stir bar sorptive extraction (SBSE) with in situ derivatization, in combination with either thermal or liquid desorption on-line coupled to gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS), was employed for the analysis of fluoxetine. In situ derivatization using ethylchloroformate was evaluated as well as parameters such as solvent polarity, time for analytes desorption, and extraction time. SBSE combined with liquid chromatography and mass spectrometry was also used to analyze fluoxetine in plasma. Plasma samples were first submitted to protein precipitation with trichloroacetic acid, subjected to SBSE, and thereafter analyzed by LC-MS. SPME-LC, SBSE-GC, and SBSE-LC methods were completely validated showing to be adequate to assess fluoxetine in plasma samples. Rapid methods for etidronate, clodronate, pamidronate and alendronate assay were also developed. The methods were based on ion chromatography with indirect ultraviolet detection, which avoids the need for chemical derivatization procedures. The methods were simple, rapid, and demonstrated precision, accuracy, and specificity. Furthermore, they employed silica-based columns, cheaper and more readily available than polymeric columns, frequently used in previous reported methods.