Made available in DSpace on 2016-03-22T17:27:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FERNANDAPEDROTTI_MESTRADO.pdf: 708081 bytes, checksum: 5ee01fbf7025bcd8bfa8448519f5340e (MD5) Previous issue date: 2014-11-13 / Background: Generalized Anxiety Disorder (GAD) is a common psychiatric disorder characterized by long term worry, tension, nervousness, fidgeting and symptoms of autonomic system hyperactivity. The neurobiology of this disorder is still unclear, although it has been consistently demonstrated that the environment and the genetic profile could increase its risk. We examined whether a polymorphism in the BDNF gene, which plays a role in neuroplasticity and memory, could increase the vulnerability to this disorder. Methods: In our study, 816 subjects from a population-based study were genotyped by qPCR for the BDNF functional variant rs6265 (Val66Met) and the BDNF serum levels were measured by ELISA. Results: Our results revealed a significant association between the Met allele and risk for GAD (p=0.014), but no differences were observed in the serum levels of BDNF according to diagnosis (p=0.531) or genotype distribution (p=0.197). The interaction between Val66Met genotype and GAD in explaining serum BDNF levels approached significance (F=3.93; p=0.048). The logistic regression analysis confirmed the independent association of Met allele as a risk factor to develop GAD after adjusting for confounders (β=1.92; 95% IC: 1.168-3.16; p=0.010. Conclusion: These results suggest that BDNF could be involved in the neurobiology of GAD and might represent a useful marker associated with the disease. Key words: Anxiety disorders, generalized anxiety disorder, brain-derived neurotrophic factor, BDNF serum levels, Val66Met polymorphism / O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) é uma doença crônica, caracterizada pelo excesso de ansiedade e preocupação somada à presença de outros sintomas, como tensão muscular, e irritabilidade (Hanrahan et al, 2013; Zargar et al, 2013). De acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV), esse transtorno normalmente inicia na adolescência e afeta cerca de 5,7% da população em geral com altas taxas de incidência em mulheres (Kessler et al, 2005; Tempesta et al, 2013). Além disso, o TAG tem considerável impacto na qualidade de vida, sendo responsável por prejuízos na vida social, profissional e familiar dos seus portadores (Zargar et al, 2013; Tempesta et al, 2013). O TAG, geralmente é acompanhado de comorbidades psiquiátricas como a depressão maior, outros transtornos de ansiedade, e abuso de álcool, sendo caracterizado por altas taxas de falha na terapêutica, o que dificulta a resposta ao tratamento, bem como a resposta a psicoterapia (Zargar et al, 2013; Grant et al, 2005). O TAG é uma doença complexa na qual ocorre a interação de múltiplos fatores ambientais, biológicos e genéticos, cuja neurobilogia exata permanece ainda desconhecida (Zargar et al, 2013; Chen et al, 2006). O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), membro da família das neurotrofinas, age sobre certos neurônios do SNC e periférico, desempenhando um papel importante na sobrevivência, diferenciação e crescimento neuronal durante o desenvolvimento e na idade adulta (Gratacos et al, 2007; Egan et al, 2004). No cérebro está presente em regiões específicas como hipocampo, neocortex e hipotálamo, regiões-chave na regulação do humor e comportamento, bem como na aprendizagem e memória, indicando um envolvimento direto na patofisiologia das doenças psiquiátricas (Yoshii and Constantine-Paton, 2010; Lu et al, 2008). Estudos clínicos e pré-clínicos com transtornos de ansiedade demonstram que alterações no gene e nos níves de BDNF podem estar associados a doença (Hartmann et al., 2001; Rasmusson et al., 2002; Molle et al., 2012). Porém os estudos nesta área são escassos e inconsistentes, mas indicam que indivíduos com TAG apresentam uma maior frequência do alelo Met (Suliman et al, 2013; Ball et al, 2013). Dessa forma, uma melhor compreensão de alguns fatores genéticos envolvidos nos transtornos de ansiedade poderá permitir avanços não só ao nível de tratamento, mas também de prevenção e diagnóstico, podendo algumas alterações neurobiológicas vir a integrar os critérios de diagnóstico e monitoramento da doença, hoje exclusivamente semiológicos, e contribuir, assim, para a explicação da heterogeneidade desta patologia

Objetivos: Estudar a confiabilidade e validade de uma versão brasileira dos módulos Episódio Depressivo Maior (EDM) e Transtorno de Ansiedade Generalizado (TAG) do Mini International Neuropsychiatric Interview TRACKING (MINI-TRACKING); comparar a evolução de pacientes com diagnóstico de EDM e TAG seguidos por equipes de Estratégia de Saúde da Família (ESF) com acesso ao modelo de Cuidado Colaborativo (CC) em Saúde Mental versus um grupo de pacientes seguidos por equipes sem acesso ao CC. Metodologia: O estudo envolveu quatro equipes de ESF vinculadas à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), sendo duas com acesso ao CC e duas sem CC. Um total de 147 pacientes foram entrevistados com o objetivo de rastrear transtornos mentais com a aplicação do WHO-5 e do COOP-WONCA Quadro Sentimentos. Após a confirmação diagnóstica de EDM e/ou TAG, com a entrevista MINI, 42 pacientes foram selecionados e concordaram em participar da pesquisa. Estes pacientes foram acompanhados por doze meses por um médico de família (MF), que aplicou periodicamente a cada oito a doze semanas os módulos EDM e/ou TAG do MINI-TRACKING. Para avaliação da fidedignidade e da validade concorrente, um psiquiatra (cego quanto ao diagnóstico do MF e quanto a qual equipe seguia o paciente) aplicou, com intervalo máximo de 72h do MF, os mesmos módulos do MINI-TRACKING, o PHQ-9 e/ou o GAD-7. Resultados: Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os pacientes das equipes com e sem CC no que se refere as características clínicodemográficas. Os itens individuais dos dois módulos do MINI-TRACKING mostraram boa fidedignidade inter-avaliadores (Kappa entre 0,78 e 0,98), bem como seus escores totais (Coeficiente Intra-classe de 0,996 e 0,993 para EDM e TAG, respectivamente). Os módulos EDM e TAG mostraram também boa validade concorrente com as escalas PHQ-9 e GAD-7 (coeficiente de Pearson 0,994 e 0,976, respectivamente). Trinta pacientes (quinze de equipes com CC e 15 de equipes sem CC) completaram as cinco avaliações no decorrer de um ano de seguimento. A ANOVAmr destes pacientes mostrou diferenças significativas no fator tempo e na interação tempo x intervenção, com diminuição significativamente maior dos escores do MINI-TRACKING nos pacientes seguidos pelas equipes com CC. Conclusão: Os módulos EDM e TAG do MINI-TRACKING são uma opção confiável para o seguimento de pacientes com estes diagnósticos. Este estudo também mostrou, de forma preliminar, que o CC em saúde mental é uma estratégia eficaz na redução de sintomas dos pacientes com EDM e TAG na Atenção Primária. / Objectives: To study the reliability and validity of a Brazilian version of the Mini International Neuropsychiatric Interview - TRACKING (MINI-TRACKING) modules for Major Depressive Episode (MDE) and Generalized Anxiety Disorder (GAD); To compare the outcomes of patients diagnosed with MDE and GAD followed by teams of the Family Health Strategy (FHS) with access to the Mental Health Collaborative Care model (CC) versus a group of patients followed by teams without access to CC. Methodology: The study involved four FHS teams of the Faculty of Medicine of Ribeirão Preto (FMRP), two of them with access to CC and two without it. A total of 147 patients were tracked for mental disorders with the application of the WHO-5 and the COOP-WONCA Chart Feelings. After confirming the diagnosis of MDE and/or GAD using the MINI interview, 42 patients were selected and agreed to participate. These patients were followed for twelve months by a family physician (FP), who applied regularly every eight to twelve weeks the MDE and/or the GAD MINI-TRACKING modules. To assess the reliability and concurrent validity, a psychiatrist (blind to the diagnosis and to which team the patient was followed) also applied the same modules of the MINI-TRACKING, the PHQ-9 and/or the GAD-7, with a maximum interval of 72 hours of the FP. Results: There was no statistically significant difference between the patients with and without CC teams regarding demographic and clinical characteristics. The individual items of the two MINI-TRACKING modules showed good inter-rater reliability (kappa between 0.78 and 0.98), as well as their total scores (Intra-class coefficient of 0.996 and 0.993 for MDE and GAD, respectively). The MDE and GAD modules also showed good concurrent validity with PHQ-9 and GAD-7 scales (Pearson coefficient 0.994 and 0.976, respectively). Thirty patients (fifteen with CC and 15 without CC) completed the five assessments during one year of follow up. The repeated-measures analysis of variance (rmANOVA) showed significant differences in the time factor and the interaction time x intervention, decrease significantly higher of the MINI-TRACKING scores in the patients followed by teams with CC. Conclusion: MINI-TRACKING MDE and GAD modules are a reliable option for following patients with these diagnoses. This study also showed, preliminarily, that CC in Mental Health is an effective strategy in reducing symptoms in Primary Care patients with MDE and GAD.

Objetivos: Estudar a confiabilidade e validade de uma versão brasileira dos módulos Episódio Depressivo Maior (EDM) e Transtorno de Ansiedade Generalizado (TAG) do Mini International Neuropsychiatric Interview TRACKING (MINI-TRACKING); comparar a evolução de pacientes com diagnóstico de EDM e TAG seguidos por equipes de Estratégia de Saúde da Família (ESF) com acesso ao modelo de Cuidado Colaborativo (CC) em Saúde Mental versus um grupo de pacientes seguidos por equipes sem acesso ao CC. Metodologia: O estudo envolveu quatro equipes de ESF vinculadas à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), sendo duas com acesso ao CC e duas sem CC. Um total de 147 pacientes foram entrevistados com o objetivo de rastrear transtornos mentais com a aplicação do WHO-5 e do COOP-WONCA Quadro Sentimentos. Após a confirmação diagnóstica de EDM e/ou TAG, com a entrevista MINI, 42 pacientes foram selecionados e concordaram em participar da pesquisa. Estes pacientes foram acompanhados por doze meses por um médico de família (MF), que aplicou periodicamente a cada oito a doze semanas os módulos EDM e/ou TAG do MINI-TRACKING. Para avaliação da fidedignidade e da validade concorrente, um psiquiatra (cego quanto ao diagnóstico do MF e quanto a qual equipe seguia o paciente) aplicou, com intervalo máximo de 72h do MF, os mesmos módulos do MINI-TRACKING, o PHQ-9 e/ou o GAD-7. Resultados: Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os pacientes das equipes com e sem CC no que se refere as características clínicodemográficas. Os itens individuais dos dois módulos do MINI-TRACKING mostraram boa fidedignidade inter-avaliadores (Kappa entre 0,78 e 0,98), bem como seus escores totais (Coeficiente Intra-classe de 0,996 e 0,993 para EDM e TAG, respectivamente). Os módulos EDM e TAG mostraram também boa validade concorrente com as escalas PHQ-9 e GAD-7 (coeficiente de Pearson 0,994 e 0,976, respectivamente). Trinta pacientes (quinze de equipes com CC e 15 de equipes sem CC) completaram as cinco avaliações no decorrer de um ano de seguimento. A ANOVAmr destes pacientes mostrou diferenças significativas no fator tempo e na interação tempo x intervenção, com diminuição significativamente maior dos escores do MINI-TRACKING nos pacientes seguidos pelas equipes com CC. Conclusão: Os módulos EDM e TAG do MINI-TRACKING são uma opção confiável para o seguimento de pacientes com estes diagnósticos. Este estudo também mostrou, de forma preliminar, que o CC em saúde mental é uma estratégia eficaz na redução de sintomas dos pacientes com EDM e TAG na Atenção Primária. / Objectives: To study the reliability and validity of a Brazilian version of the Mini International Neuropsychiatric Interview - TRACKING (MINI-TRACKING) modules for Major Depressive Episode (MDE) and Generalized Anxiety Disorder (GAD); To compare the outcomes of patients diagnosed with MDE and GAD followed by teams of the Family Health Strategy (FHS) with access to the Mental Health Collaborative Care model (CC) versus a group of patients followed by teams without access to CC. Methodology: The study involved four FHS teams of the Faculty of Medicine of Ribeirão Preto (FMRP), two of them with access to CC and two without it. A total of 147 patients were tracked for mental disorders with the application of the WHO-5 and the COOP-WONCA Chart Feelings. After confirming the diagnosis of MDE and/or GAD using the MINI interview, 42 patients were selected and agreed to participate. These patients were followed for twelve months by a family physician (FP), who applied regularly every eight to twelve weeks the MDE and/or the GAD MINI-TRACKING modules. To assess the reliability and concurrent validity, a psychiatrist (blind to the diagnosis and to which team the patient was followed) also applied the same modules of the MINI-TRACKING, the PHQ-9 and/or the GAD-7, with a maximum interval of 72 hours of the FP. Results: There was no statistically significant difference between the patients with and without CC teams regarding demographic and clinical characteristics. The individual items of the two MINI-TRACKING modules showed good inter-rater reliability (kappa between 0.78 and 0.98), as well as their total scores (Intra-class coefficient of 0.996 and 0.993 for MDE and GAD, respectively). The MDE and GAD modules also showed good concurrent validity with PHQ-9 and GAD-7 scales (Pearson coefficient 0.994 and 0.976, respectively). Thirty patients (fifteen with CC and 15 without CC) completed the five assessments during one year of follow up. The repeated-measures analysis of variance (rmANOVA) showed significant differences in the time factor and the interaction time x intervention, decrease significantly higher of the MINI-TRACKING scores in the patients followed by teams with CC. Conclusion: MINI-TRACKING MDE and GAD modules are a reliable option for following patients with these diagnoses. This study also showed, preliminarily, that CC in Mental Health is an effective strategy in reducing symptoms in Primary Care patients with MDE and GAD.

Submitted by VINICIUS DIAS KUMPEL null (vinicius.biotec.assis@gmail.com) on 2016-05-10T13:33:15Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Repositório Institucional Unesp.pdf: 6874433 bytes, checksum: 343f11878b45b778f98411f90032c73f (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-13T11:50:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 kumpel_vd_me_assis.pdf: 6874433 bytes, checksum: 343f11878b45b778f98411f90032c73f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-13T11:50:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 kumpel_vd_me_assis.pdf: 6874433 bytes, checksum: 343f11878b45b778f98411f90032c73f (MD5) Previous issue date: 2016-03-17 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Ainda pouco se conhece a respeito da atividade serotonérgica sobre receptores 5-HT1A no hipocampo ventral na regulação de diferentes tipos de ansiedade. O Labirinto em T elevado (LTE) é um teste que avalia separadamente dois subtipos de ansiedade: a ansiedade generalizada e o pânico, respectivamente através da avaliação dos comportamentos defensivos de esquivas inibitórias e das fugas. Assim, este estudo teve por objetivo investigar o envolvimento de receptores 5-HT1A no HV sobre a manifestação dos transtornos de ansiedade generalizada (TAG) e pânico (TP) no LTE, tendo como parâmetro a ativação de receptores gabaérgicos (GABAA) nessa área do hipocampo. Foram conduzidos dois experimentos em ratos Wistar: o Experimento 1, visando avaliar o efeito do midazolam (10, 20 ou 40nmol) - um benzodiazepínico que potencializa a ação do GABA em receptores GABAA; e o Experimento 2, para avaliar o efeito de 8-OH-DPAT (0,6, 3 ou 15nmol) – um agonista de receptores 5-HT1A. Animais dos grupos controles nos dois experimentos foram tratados com salina. Dez minutos após as microinjeções foram submetidos ao LTE para avaliação das latências (em segundos) para esquivas e fugas. Imediatamente após, os animais foram colocados no centro da arena para avaliação da atividade motora (número de quadrados percorridos). Os resultados apontaram que a maior dose de midazolam microinjetada no hipocampo ventral causou ansiólise, comprovada pela diminuição na latência das esquivas em relação aos animais controles e àqueles tratados com 10nmol do mesmo fármaco. Resultado semelhante foi constatado nas três doses de 8-OH-DPAT. Não se observou qualquer alteração nas fugas, e nem na atividade motora dos animais tratados com qualquer um dos fármacos testados. Essas evidências comportamentais indicam que a ativação de receptores 5-HT1A no HV diminuiu o comportamento de esquiva dos animais, sem afetar as respostas de fugas, semelhantemente ao que se observou em decorrência da ação do midazolam sobre receptores GABAA. Esses resultados indicam um envolvimento desses receptores na regulação do TAG, mas não do TP. / The little is known about the serotoninergic activity on 5-HT1A receptors in the ventral hippocampus in the regulation of different types of anxiety. The Elevated T Maze (ETM) is a test that evaluates separately two subtypes of anxiety: generalized anxiety and panic, respectively by evaluating the defensive behaviors of inhibitory avoidance and escapes. Therefore this study aimed to investigate the involvement of 5-HT1A receptors in VH on the manifestation of generalized anxiety disorder (GAD) and Panic (PD) in ETM, having as parameter the activation of gabaergic receptors (GABAA) in that area of the hippocampus. Two experiments were conducted in rats: Experiment 1, to evaluate the effect of midazolam (10, 20 or 40nmol) – a benzodiazepine that potentiates the action of the GABA on GABAA receptors; and Experiment 2 to evaluate the effect of 8-OH-DPAT (0.6, 3 or 15nmol) - an agonist of 5-HT1A receptors. Animal control groups in both experiments were treated with saline. Ten minutes after microinjection, the animals were submitted for evaluation to the ETM latencies (in seconds) for avoidances and escapes. Immediately after, the animals were placed in the center of the arena to eavaluation of motor activity (number of covered squares). The results showed that the highest dose of midazolam microinjected in the ventral hippocampus caused anxiolysis, evidenced by the decrease in latency of avoidances compared to controls and those treated animals 10nmol of the same drug. A similar result was observed at all three doses of 8-OH-DPAT. There was no change in the escapes, nor the motor activity of animals treated with any of the drugs tested. These behavioral evidence indicates that activation of 5-HT1A receptors in VH decreases the behavior of avoidance of the animals without affecting the escape response, similar to what was observed due to the action of midazolam on the GABAA receptors. These results indicate an involvement of these receptors in the regulation of GAD, but not of PD.

Submitted by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2013-12-16T18:16:55Z No. of bitstreams: 1 Tese. Karina Araújo. 2013.pdf: 1139255 bytes, checksum: db79657880bc4804261a241d43cae1bd (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2013-12-16T18:17:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese. Karina Araújo. 2013.pdf: 1139255 bytes, checksum: db79657880bc4804261a241d43cae1bd (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-16T18:17:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese. Karina Araújo. 2013.pdf: 1139255 bytes, checksum: db79657880bc4804261a241d43cae1bd (MD5) / Trabalho e família são domínios que concentram a maioria das relações sociais estabelecidas na vida adulta e a multiplicidade de papéis sociais desempenhados por mulheres e homens. O conflito trabalho-família, que emerge da incompatibilidade das demandas entre estas esferas, tem sido associado a efeitos deletérios à saúde, afetando de forma assimétrica mulheres e homens. Há escassez de estudos desta natureza no Brasil e a realização desta investigação com dados do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) pretendeu contribuir para o conhecimento sobre determinantes sociais da saúde de adultos brasileiros, sob a perspectiva de gênero. O objetivo foi analisar as associações entre conflito trabalho-família e excesso de peso corporal e ansiedade em mulheres e homens no Brasil. Foram utilizados dados da linha de base da coorte ELSA-Brasil, realizada entre 2008 e 2010, quando foram coletados entrevistas, medidas e exames clínicos. Foram escolhidas e incluídas nas análises variáveis relacionadas aos domínios do trabalho e da família. Foram realizadas análises psicométricas de itens para mensurar o construto conflito trabalho-família, além de modelos de regressão logística para testes de associação entre exposição e desfechos. As análises foram estratificadas por sexo. Gênero foi a categoria analítica que orientou as discussões dos resultados, que estão apresentados sob a forma de três artigos para publicação em revistas de circulação nacional e internacional. O primeiro artigo apresenta a análise de propriedades psicométricas dos itens para mensuração do conflito entre trabalho e família, cujos resultados foram aceitáveis e deram origem às variáveis de exposição dos demais artigos. No segundo artigo foi testada a hipótese de associação entre conflito trabalho-família-tempo para si e transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Os resultados evidenciaram associação positiva entre a percepção de alto conflito trabalho-família-tempo para si e TAG, de maior magnitude entre as mulheres. No terceiro artigo realizou-se o teste da hipótese de associação entre tempo insuficiente para cuidado pessoal e lazer e o excesso de peso corporal. Evidenciou-se associação positiva entre tempo insuficiente para o cuidado pessoal e lazer e a ocorrência de sobrepeso e obesidade entre mulheres que referiram maior jornada semanal de trabalho profissional. A abordagem do conflito entre trabalho e família e sua relação com desfechos de saúde deve ser aprofundada em estudos futuros.

Submitted by JOSIMARÍ CRISTIANE TIEMANN ARAÚJO (marietiemannpharma@gmail.com) on 2018-07-30T15:47:21Z No. of bitstreams: 1 Disssertação_Josy PDF.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) / Approved for entry into archive by Laura Akie Saito Inafuko (linafuko@assis.unesp.br) on 2018-07-30T18:58:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tiemann-araujo_jc_me_assis.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-30T18:58:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tiemann-araujo_jc_me_assis.pdf: 1879909 bytes, checksum: b868bf7a67063f92000e7e3e22b828b0 (MD5) Previous issue date: 2018-03-04 / Fármacos antidepressivos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina são utilizados no tratamento da ansiedade, pânico e outros transtornos mentais. Os efeitos desejados ocorrem somente após administração crônica, em torno de 3 a 4 semanas após o início do tratamento, com aumento dos sintomas de ansiedade no início da terapia farmacológica, ocasionando a descontinuidade do uso desses fármacos. Além disso, há relatos de resistência a esse tipo de tratamento. Visando encontrar soluções para tais problemas, fundamentados em estudos que mostraram que mecanismos opioides favorecem a atividade inibitória da serotonina em neurônios da Substância Cinzenta Pereiaquedutal Dorsal que modulam a fuga/pânico, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da Buprenorfina, um agonista parcial de receptores µ-opioide e antagonista de receptores κ-opioide, como agente ansiolítico e anti-pânico, como também avaliar se o efeito ansiolítico e antipânico da Fluoxetina seriam antecipados pela associação com a Buprenorfina. Foram realizados 3 experimentos utilizando ratos machos Wistar com peso médio de 200g no início das sessões experimentais: 1. Tratamento agudo com Buprenorfina IP nas doses (0,015mg/Kg, 0,03mg/Kg 0,3mg/Kg), tendo como controle positivo o Alprazolam IP (4mg/Kg); 2. Tratamento subcrônico 3 dias com Buprenorfina IP (0,3mg/Kg); 3. Tratamento agudo com Buprenorfina (0,3mg/Kg) - associado ao tratamento subcrônico com Fluoxetina 3 dias IP, (10mg/Kg). Após os tratamentos, os animais foram submetidos à avaliação comportamental no Labirinto em T Elevado (LTE) e, subsequentemente, ao Campo Aberto e no Teste de Transição Claro-Escuro. No experimento 1 o teste comportamental foi repetido 24 horas após a primeira avaliação comportamental. Os resultados mostraram que a Buprenorfina nas doses maiores diminuiu a latência das esquivas, sem alteração das fugas no LTE, diferentemente do que se constatou no tratamento agudo com o Alprazolam, o qual diminuiu também as esquivas, mas aumentou a latência nas fugas, efeitos esses interpretados respectivamente como, ansiolítico e panicolítico. Vinte e quatro horas depois não se constatou mais efeito do Alprazolam, e o efeito da Buprenorfina sobre as esquivas só foi identificado na maior dose e apenas na LB. Em nenhuma das duas situações houve aumento de atividade motora. No teste de Transição Claro-Escuro não se constatou efeito expressivo nas condições estudadas, apenas possibilitou a escolha da maior dose para a continuidade do estudo, já que a intermediária aumentou a atividade motora nesse teste 24h após a injeção. A Buprenorfina administrada subcronicamente também diminuiu as esquivas, sem afetar a latência das fugas e o comportamento motor no campo aberto. Também não se identificou alterações no Teste de Transição Claro-escuro. A Buprenorfina antecipou o efeito ansiolítico da Fluoxetina, sem afetar as respostas relacionadas com a manifestação do pânico. Entretanto não houve confirmação dos achados no outro teste de ansiedade. Conclui-se que a Buprenorfina, administrada de forma aguda e subcrônica, diminuiu os comportamentos defensivos relacionados com a ansiedade generalizada, e antecipou o efeito ansiolítico da Fluoxetina, podendo se constituir em uma opção relevante no tratamento dos transtornos de ansiedade na clínica, devido à sua baixa capacidade de causar efeitos adversos e também diante da possibilidade de antecipar os efeitos benéficos da fluoxetina, apenas com uma injeção / Antidepressant drugs such as selective serotonin reuptake inhibitors are used in the treatment of anxiety, panic and other mental disorders. The desired effects occur only after chronic administration, around 3 to 4 weeks after starting treatment, with increased anxiety symptoms at the beginning of pharmacological therapy, causing the discontinuation of the use of these drugs. In addition, there are reports of resistance to this type of treatment. Aiming to find solutions for such problems, based on studies that showed that opioid mechanisms favor the serotonin inhibitory activity in SCPD neurons that modulate scape / panic, the present study aimed to investigate the effect of Buprenorphine, a partial agonist of μ receptors - opioid and antagonist κ receptor - opioid as anxiolytic and anti-panic agents as well as assessing whether the anxiolytic and antipanic effect of Fluoxetine would be anticipated by association with Buprenorphine.Three experiments were performed using male Wistar rats weighing 200g at the beginning of the experimental sessions: 1. Acute treatment with Buprenorphine IP at doses (0,015mg / kg, 0,03mg / kg 0,3mg / kg) or Alprazolam IP (4mg / kg); 2. Subchronic treatment 3 days with Buprenorphine IP (0,3mg / kg); 3. Acute treatment with Buprenorphine (0,3mg / kg) - associated to the subchronic treatment with Fluoxetine 3 days IP, (10mg / kg). After the treatments, the animals were submitted to behavioral evaluation in the elevated T maze (LTE) and subsequently to the Open Field and the Light-Dark Transition Test. In experiment 1 the behavioral test was repeated 24 hours after the first behavioral evaluation. The results showed that Buprenorphine in the larger doses decreased the manifestation of the elusions, without alterations of the scapes in the LTE, differently from what was observed in the acute treatment with Alprazolam, which also reduced the elusive ones, but increased the latency in the scapes, interpreted respectively as anxiolytic and panicolitic. Twenty-four hours later no effect of Alprazolam was found, and the effect of Buprenorphine on the avoidance was only identified at the highest dose and only at LB. There was no increase in motor activity in either of the two situations. In the Light-Dark Transition test, no significant effect was observed in the conditions studied, it only allowed the choice of the highest dose for the continuity of the study, since the intermediary increased the motor activity in this test 24 hours after the injection.Subchronic administration of buprenorphine also decreased the avoidances without affecting the scapes and motor behavior in the open field. Also, no changes were identified in the Light-Dark Transition Test. Buprenorphine anticipated the anxiolytic effect of Fluoxetine, without affecting the responses related to the manifestation of panic. However, there was no confirmation of the findings in the other anxiety test. It was concluded that acute and subchronic administration of Buprenorphine decreased the defensive behaviors related to generalized anxiety, and anticipated the anxiolytic effect of Fluoxetine, which may constitute a relevant option in the treatment of anxiety disorders in the clinic due to the its low ability to cause adverse effects and also the possibility of anticipating the beneficial effects of fluoxetine with an injection alone

Submitted by MARIA EULÁLIA BALEOTTI null (mabaleotti@yahoo.com.br) on 2017-05-06T05:24:22Z No. of bitstreams: 1 Maria Eulalia Baleotti - Unesp - Dissertação versão final _M1_ _T1_.pdf: 975486 bytes, checksum: 875b7d0e99029d3a312012a165ce439c (MD5) / Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido não contém o certificado de aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-05-08T16:42:03Z (GMT) / Submitted by MARIA EULÁLIA BALEOTTI null (mabaleotti@yahoo.com.br) on 2017-05-09T02:13:09Z No. of bitstreams: 1 Maria Eulalia Baleotti - Unesp - Dissertação versão final _M1_ _T1_.pdf: 1404968 bytes, checksum: ed93838350a715d82b43c32074f22275 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-05-10T17:49:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 baleotti_ma_me_assis.pdf: 1404968 bytes, checksum: ed93838350a715d82b43c32074f22275 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-10T17:49:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 baleotti_ma_me_assis.pdf: 1404968 bytes, checksum: ed93838350a715d82b43c32074f22275 (MD5) Previous issue date: 2017-03-07 / Fármacos antidepressivos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs; exemplos: fluoxetina e escitalopram) são drogas de primeira escolha no tratamento dos Transtornos de Ansiedade Generalizada (TAG) e do Transtorno do Pânico (TP). No entanto, apesar de eficazes na terapêutica, esses fármacos apresentam limitações no seu uso, tais como: os efeitos desejados ocorrem somente após administração crônica, em torno de 3 a 4 semanas após o início do tratamento; a proporção relativamente alta de pacientes que não respondem à medicação e o frequente aumento nos níveis de ansiedade desse pacientes no início do tratamento, levando à descontinuidade do uso destas drogas. Nesse sentido, há grande interesse na busca de novas estratégias de tratamento, identificando outros sistemas de neurotransmissão que possam estar relacionados à etiologia e, consequentemente, ao tratamento desses transtornos de ansiedade. Estudos prévios apontaram o envolvimento de opioides endógenos na modulação da ansiedade. Mais especificamente em relação ao TP, já se constatou que mecanismos opioides favorecem a atividade inibitória da serotonina em neurônios da Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal (SCPD) que modulam a fuga/pânico, possivelmente por meio da formação de heterodímeros entre receptores 5-HT1A e μ-opioide. Com base em tais aspectos, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da Buprenorfina, um agonista parcial de receptores µ-opioide e antagonista de receptores κ-opioide, sobre a manifestação de comportamentos defensivos relacionados com o TAG e com o TP. O uso de agonistas parciais justifica-se pela possibilidade de atenuar efeitos adversos sobrevindos do uso contínuo de agonistas plenos para os receptores µ-opioide, tais como a euforia, a tolerância e a dependência. Para isto, foram conduzidos dois experimentos utilizando ratos Wistar, seguindo-se em cada um deles dois tipos de avaliação: Teste de analgesia, como parâmetro da eficácia do fármaco e testes comportamentais Labirinto em T Elevado (LTE), Campo Aberto e Transição Claro-Escuro. No primeiro experimento foi implantado cirurgicamente um adesivo de Buprenorfina (5mg) entre a pele e o tecido subcutâneo, cujas avaliações foram conduzidas 27 horas após o implante. No segundo experimento utilizou-se um extrato liofilizado da Buprenorfina a partir dos adesivos, em 3 doses diferentes: 1,5 mg/kg; 3,0 mg/kg; 6,0 mg/kg. Todas as avaliações ocorreram 10 minutos após as injeções intraperitoneais. Os resultados mostraram que a Buprenorfina nas doses e vias estudadas desinibiu o comportamento de esquivas inibitórias no LTE e o comportamento motor dos ratos no Teste do Campo Aberto, mas não afetou as fugas no LTE e nem outras manifestações comportamentais no Teste de Transição Claro-Escuro, exceto no implante do adesivo, quando se observou ansiólise nesse teste. Na administração por via IP, esses resultados ocorreram em todos os testes, mas somente na reexposição, 24 horas após a primeira avaliação comportamental. Em conclusão, a Buprenorfina nas doses e vias estudadas apresentou efeito analgésico e desinibiu o comportamento de esquivas e o comportamento motor dos ratos, mas não afetou as fugas, o que indica seu envolvimento na modulação de comportamentos defensivos apenas relacionados com a manifestação da ansiedade generalizada. Nesta dissertação, para maior aprofundamento do tema, foi inicialmente apresentada uma fundamentação teórica geral sobre as variáveis sob foco de investigação. Na sequência, foi exposto um artigo contendo uma fundamentação teórica mais específica, a descrição metodológica, bem como a análise e discussão dos resultados dos experimentos realizados. / Antidepressant drugs such as the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI; examples: fluoxetine and escitalopram) are first choice drugs for treating Generalized Anxiety Disorders (GAD) and Panic Disorder (PD). However, in spite of being therapeutically effective, such drugs present use limitations, such as: the desired effects occur only after chronic administration, within 3 to 4 weeks after the beginning of treatment; a relatively high proportion of patients who do not respond to the drug and the frequent increase of anxiety levels of such patients at the beginning of the treatment, leading to discontinuity in the use of such drugs. Along these lines, there is a great interest in the search of new treatment strategies, identifying other neurotransmission systems which may be related to the etiology and, consequently, to the treatment of such anxiety disorders. Previous studies pointed to the involvement of endogenous opioids in anxiety modulation. More specifically in relation to PD, one has found out that opioid mechanisms favor the inhibitory activity of serotonin in periaqueductal grey matter (dPAG) neurons which modulate escape/panic, probably by means of the formation of heterodimers between 5-HT1A and μ-opioide receptors. Based on such features, this study was carried out aiming at investigating buprenorfine effects, a partial μ-opioide receptor agonist and κ- opioidereceptor antagonist, on the manifestation of defensive behaviors related to GAD and PD. The use of partial agonists is justified by the possibility of attenuating adverse effects occurred after the continuous use of full agonists for μ- opioidereceptors, such as euphoria, tolerance and dependence. Therefore, two experiments werecarread out using Wistar rat, each one followed by two assessment types: analgesia test, as efficiency parameter of the drug and behavioral tests the elevated T-maze (ETM), Open Field and Light-Dark Transition. In the first experiment was surgically implanted a buprenorfine patch (5 mg) between the skin and the subcutaneous tissue, whose assessments were carried out 27 hours after the implantation. In the second experiment was used a buprenorfine extract based on the patches, with three different doses: 1.5 mg/kg; 3.0 mg/kg; 6.0 mg/kg. All the assessments were carried out 10 minutes after the intra-peritoneal injections. The results showed that buprenorfine administered in the studied doses and means uninhibited the inhibiting escape behavior in LTE and the motor behavior of rat in the Open Field Test, but did not affect escapes in LTE nor in other behavioral manifestations in the Light-Dark Transition Test, with the exception of the patch implant, when we were observed anxiolysis in this test. In the IP administration, such results occurredin all the tests, but only in the re-exposure, 24 hours after the first behavioral assessment. In conclusion, buprenorfine administered in doses and methods produced analgesic effect and impaired of the avoidance, but did not affected the escapes, which shows the involvement of this drug in the modulation of defensive behaviors only related whit manifestation of generalized anxiety. In this dissertation, presented a general theoretical foundation on the variables focused on the investigation and afterwards, a paper with a more specific theoretical foundation, the methodological description, as well as the analysis and discussion of the results yielded in the conducted experiments.

[pt] Os distúrbios de ansiedade compreendem uma ampla gama de condições psiquiátricas, incluindo transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e fobia específica. Nas últimas décadas, o uso de modelos animais de ansiedade ofereceu importantes insights sobre a interação dessas psicopatologias. Aqui nós investigamos se os ratos Cariocas de alto e baixo congelamento (CAC e CBC, respectivamente), um modelo animal de TAG, mostram fenótipos comportamentais de alto e baixo congelamento similar no condicionamento de medo ao som. Ratos adultos das linhagens CAC (n igual 16), CBC (n igual 16) e ratos Wistar normais (controle, CTL) foram testados em um paradigma de condicionamento clássico de medo ao som durante 3 dias. Respostas de congelamento foram medidas e usadas como evidência de condicionamento de medo. No geral, os ratos CAC e CBC, bem como os animais CTL, apresentaram um condicionamento de medo ao estímulo condicionado auditivo. No entanto, os animais CBC também mostraram uma rápida extinção ao estímulo condicionado auditivo. Discutimos esses resultados de acordo com dados comportamentais e neuronais observados em linhagens de roedores de alta e baixa ansiedade. / [en] Anxiety disorders comprise a broad range of psychiatric conditions, including general anxiety (GAD) and specific phobias. For the last decades the use of animal models of anxiety has offered important insights into the understanding of the association between these psychopathologies. Here we investigate whether Carioca high and low conditioned freezing rats (CHF and CLF, respectively), a GAD animal model of anxiety, show similar high and low freezing behavioral phenotypes for cued auditory fear conditioning. Adult CHF (n equal 16), CLF (n equal 16) and normal age-matched Wistar rats (control, CTL) were tested in a classical auditory cued fear conditioning paradigm over 3 days. Freezing responses were measured and used as evidence of fear conditioning. Overall, both CHF and CLF rats as well as CTL animals displayed fear conditioning to the auditory CS. However, CLF animals showed a rapid extinction to the auditory conditioned stimulus compared to CHF and CTL rats. We discuss these findings in the context of the behavioural and neuronal differences observed in rodent lines of high and low anxiety traits.