Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Με την εργασία έγινε μελέτη του σηματοδοτικού μονοπατιού Sonic Hedgehog σε 96 περιστατικά καρκίνου πνεύμονα με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας. Επίσης μελετήσαμε την πιθανή συμμετοχή του μεταγραφικού παράγοντα FoxM1 στο καρκίνωμα του πνεύμονα και την πιθανή συσχέτισή του με το μονπάτι του Hedgehog. Έγινε μελέτη της έκφρασης των μορίων Shh, Ptch1, Smo, Gli1, Gli2 και FoxM1. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν μια έντονη έκφραση των μορίων του μονοπατιού και αυξημένα ποσοστά ενεργοποίησής του. Επίσης βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τα πλακώδη καρκινώματα και με τα χαμηλού grade καρκινώματα. Ανάλογη σημαντική συσχέτιση βρέθηκε και με το φύλο,συχνότερα ενεργοποιημένο μονοπάτι στους άντρες. Ακόμα ανιχνεύτηκε μια συσχέτιση της έκφρασης του FoxM1 με το ενεργοποιημένο μονοπάτι. / The hedgehog (HH)-signaling pathway is implicated in developmental processes and its aberrant activation in adult tissues has been associated with malignancy. The aim of this study was to determine the expression pattern of HH-signaling molecules in lung carcinomas, as well as the involvement of the transcription factor FOXM1, that controls cell proliferation, in this process. Paraffin-embedded tissue sections of 96 lung cancer cases and adjacent non-neoplastic lung parenchyma were immunohistochemically analyzed with anti-SHH, anti-Patched1 (PTCH1), anti-Smoothened (SMO), anti-GLI1, anti-GLI2 and anti-FOXM1 antibodies. Correlations of HH molecules with clinicopathological parameters and FOXM1 expression were evaluated. All the HH-signaling molecules examined were overexpressed in lung cancer compared with the adjacent non-neoplastic lung parenchyma. HH pathway activity and expression of PTCH1 and SMO were significantly higher in squamous cell carcinomas compared to other histological types. Activation of HH pathway and PTCH1 expression were correlated with tumor grade being higher in low grade tumors. There was a significant correlation of lymph node metastases with expression of SMO in all histological types and with the gender higher in men. Overexpression of FOXM1 in lung cancer was also significantly correlated with PTCH1, SMO and GLI1 expression. In conclusion, HH-signaling pathway is activated in lung cancer and correlates with histological type, prognostic parameters of the tumors as well as with the increased expression of FOXM1.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le diabète de type 2 (DT2) résulte d’une résistance à l’insuline par les tissus périphériques et par un défaut de sécrétion de l’insuline par les cellules β-pancréatiques. Au fil du temps, la compensation des îlots de cellules β pour la résistance à l’insuline échoue et entraine par conséquent une baisse progressive de la fonction des cellules β. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à la compensation de la cellule β. Toutefois, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la compensation de la masse de la cellule β reste à ce jour inconnue. Le but de ce mémoire était d’identifier précisément quel mécanisme pouvait amener à la compensation de la cellule β en réponse à un excès de nutriments et plus précisément à l’augmentation de sa prolifération et de sa masse. Ainsi, avec l’augmentation de la résistance à l’insuline et des facteurs circulants chez les rats de six mois perfusés avec du glucose et de l’intralipide, l’hypothèse a été émise et confirmée lors de notre étude que le facteur de croissance HB-EGF active le récepteur de l’EGF et des voies de signalisations subséquentes telles que mTOR et FoxM1 impliquées dans la prolifération de la cellule β-pancréatique. Collectivement, ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la compensation de la masse de la cellule β dans un état de résistance à l’insuline et peuvent servir de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir ou ralentir le développement du DT2. / Type 2 diabetes (T2D) results from insulin resistance in peripheral tissues and impaired insulin secretion from the pancreatic β-cell. Over the time, compensation of the β cell islets for insulin resistance fails, and therefore leads to a gradual decline in β-cell function. Several factors may contribute to β-cell compensation. However, the cellular and molecular mechanisms underlying β-cell compensation remain unknown. The purpose of this thesis was to identify what mechanism could lead to β cell compensation in response to nutrients excess and specifically the increase in proliferation and β-cell mass. Thus, with increasing insulin resistance and circulating factors in the 6 month rats infused with glucose + intralipid, the hypothesis was made and confirmed in our study that the growth factor HB-EGF would activate the EGF receptor, and subsequent signaling pathways such as mTOR and FoxM1, both involved in the proliferation of the pancreatic beta-cell. Collectively, these results allow us to understand better the molecular mechanisms involved in the β cell compensation in the insulin resistance state and may serve as a potential new therapeutic approach to prevent or delay T2D development.