Noch immer gibt es trotz neuester medizinischer Operationstechniken Patienten, bei denen eine Fraktur zu einer verzögerten Heilung führt oder gar nicht heilt. Indizien häufen sich, dass das Immunsystem, seine Zellen und Zytokine eine wichtige Rolle im Prozess der Heilung einer Fraktur spielen könnten. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des adaptiven Immunsystems auf die Fraktur-heilung untersucht. Dazu wurde der Heilungsverlauf in Wildtyp Mäusen mit RAG1-/- Mäusen, Mäusen ohne reife B- und T-Lymphozyten, verglichen. Histologische, immunhistologische sowie Mikroarray Analysen der verschiedenen Tierstämme lassen darauf schließen, dass T-Lymphozyten einerseits der Schlüssel für ein gutes Heilungsergebnis sind, andererseits ihr Fehlen maßgeblich zu einer Veränderung der Heilung führt. Diese resultierte darin, dass die Knorpelphase verkürzt war und eine ungeordnete Bildung von Geflechtknochen einsetzte. / Despite of advanced methods in trauma surgery some patients suffer from a delayed healing or a non-union one. There is more and more evidence that the immune system with its cells and mediators could play an important role in such healing situations. Hence this thesis investigated the role of the adaptive immune system in the process of fracture healing comparing healing in wildtype mice and RAG1-/- mice. RAG1-/- mice do not have mature B- and T-lymphocytes. Histological, immunohistological and microarry analyses of different mice strains reveal that T lymphocytes are the key cell for a normal healing outcome. Their absence leads to a different healing outcome with a diminished cartilage phase and an irregular distribution of woven bone in the whole callus region.

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Um experimentell zu klären, ob bestimmte Vibrationsfrequenzen zur osteoanabolen Stimulation des Knochens und speziell zur Verbesserung der Frakturheilung bei Osteoporose geeigneter sind als andere, wurde in dieser Arbeit die Frakturheilung an der proximalen Tibiametaphyse der ovarektomierten Ratte unter einer vertikalen Vibrationsbehandlung mit Frequenzen von 35, 50, 70 und 90 Hz vergleichend untersucht. Die Tiere wurden dafür nach Tibiaosteotomie und Plattenosteosynthese über 30 Tage für jeweils 15 Minuten der für ihre Gruppe spezifischen Vibrationsfrequenz ausgesetzt. Die Amplitude der Vibration betrug dabei stets 0,5 mm. Die quantitative Analyse des Frakturkallus mittels Mikroradiographie und Micro-CT ergab deutliche Anhaltspunkte für eine überlegene osteoanabole Potenz der 70Hz-Vibration in Gestalt einer gegenüber allen anderen Vibrationsgruppen signifikant erhöhten endostalen Kallusdichte sowie einer gegenüber der nichtvibrierten OVX-Gruppe signifikant erhöhten periostalen Kallusdichte und -dicke. Auch kortikaler und trabekulärer Knochen profitierten von der 70Hz-Vibration, was sich in der unter dieser Frequenz - zumindest hinsichtlich der Belastbarkeit - besten Kallusqualität widerspiegelte.  Die 35Hz-Vibration kann die Kallusbildung ebenfalls anregen und damit auch die biomechanischen Eigenschaften des Kallus (Steifheit) verbessern. Kallus und kortikaler Knochen werden durch 35 Hz aber schlechter stimuliert als durch alle anderen untersuchten Frequenzen. Die 50Hz-Vibration verbessert die biomechanischen Eigenschaften in ähnlicher Weise, sie stimuliert Kallus und Kortikalis dabei etwas besser als 35 Hz, aber deutlich schlechter als 70 Hz. Auch die 90Hz-Vibration hat einen stimulierenden Effekt auf Kallus, Kortikalis und trabekulären Knochen, insbesondere die Kallusstimulation ist aber wieder deutlich schlechter als unter der Frequenz von 70 Hz. Die 90Hz-Vibration hat zudem eine übermäßige Reizung des Kallus zur Folge, die sich in den schlechtesten biomechanischen Eigenschaften aller untersuchten Frequenzen manifestiert.  Als Synthese der mit den verschiedenen Untersuchungsverfahren dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse kann eine Überlegenheit der Vibrationsfrequenz von 70 Hz für die Stimulation der Frakturheilung bei Osteoporose festgestellt werden. Diese Ergebnisse am Rattentiermodell sollten - vor Beginn einer klinischen Studie - am Großtiermodell verifiziert werden.

Eine Analyse der wirkenden Belastungen im intakten als auch frakturierten Knochen liegt bisher nicht vor. Hypothese der vorliegenden Arbeit ist, dass ein besseres Verständnis der mechanischen Beanspruchungen die Basis für eine Optimierung der Rahmenbedingungen der Frakturheilung bildet. Ziel dieser Arbeit ist es, am Beispiel der unteren Extremität die wirkenden Belastungen zu analysieren und für exemplarische Situationen im Hinblick auf ihre Bedeutung für die Frakturheilung zu diskutieren. Ausgehend von ersten validierten Analysen der muskuloskelettalen Belastungen wird auf die Bedeutung der Weichteile für die Beanspruchung langer Röhrenknochen eingegangen. Dem schliessen sich Betrachtungen über die mechanischen Rahmenbedingungen bei der Versorgung von Tibiafrakturen mit unterschiedlichen Osteosyntheseformen an: Unaufgebohrte Marknagelung, interne Fixation und externe Fixation mit Ringfixateur. Abschliessend werden am Beispiel von Messungen der Frakturspaltbewegungen weitere Einflüsse auf die mechanischen Rahmenbedingungen der Heilung diskutiert. Durch die vorliegende Arbeit wird die Bedeutung der ausgeglichenen Muskelaktivität für die mechanischen Rahmenbedingungen der Frakturheilung illustriert. Es werden Grenzindikationen für den Einsatz einzelner Implantate aufgezeigt und mögliche Konzepte für die Nachbehandlung diskutiert. Langfristig werden die aufgezeigten Verfahren in präoperativen Planungen zum Einsatz kommen und beanspruchungsgerechte Osteosynthesen, Umstellungen und Korrekturen des muskuloskelettalen Systems ermöglichen. / Analyses of the loading conditions in intact and fractured long bones are so far not available. The hypothesis of the current work was that a better understanding of the mechanical loading may form the basis for an optimization of the boundary conditions during fracture healing. The goal was to determine the loading conditions in the lower limb and to discuss its significance for fracture healing. Based on a validated analysis of musculo-skeletal loading, the significance of the soft tissues for the mechanical loading conditions is discussed. The mechanical conditions are evaluated in fracture treatment by means of unreamed nailing, internal fixation and external fixation with a ring fixator. Finally, influences on the mechanical boundary conditions during healing are discussed using the example of fracture gap movements in patients treated by the Ilizarov method. The presented work illustrates the importance of the coordinated activity of muscles that leads to a balanced loading condition at the fracture during healing. Critical conditions for the bone as well as for the different implant types are described and possible concepts for a post operative treatment are discussed. In the long term, the demonstrated methods will allow preoperative planing of correction osteotomies and fracture treatment for individual patients and specific clinical situations.

Die Tibiaschaftfraktur ist eine häufig auftretende Verletzung. Der Fixateur externe findet bei der Versorgung von Tibiafrakturen große Verwendung. Die Variabilität und Anpassung an die individuelle Patientensituation stellen den Vorteil der Osteosynthese dar. Gleichzeitig ist unklar, ob und inwiefern die Montageebene die Frakturheilung beeinflusst. Interfragmentäre Bewegungen (IFM) bestimmen die Quantität und Qualität der Kallusbildung. IFM werden wiederum durch die Fixateurmontageebene bedingt. Diese Studie wurde vorgelegt, um den Einfluss der Montageebene auf die Frakturheilung zu bestimmen. Zwei identisch konfigurierte monolaterale Fixateurs externes mit medialer und anteromedialer Montageebene wurden bezüglich ihres Heilungspotentials an der Schafstibia verglichen. IFM und Bodenreaktionsparameter wurden während des neunwöchigen Heilungsverlaufs in vivo ermittelt. Die Knochenkonsolidierung wurde radiologisch und biomechanisch evaluiert. Allein die Änderung der Montageebene führte zu einer Modifikation der IFM. Der Unterschied der IFM war nur in der initialen Heilungsphase signifikant. Diese initialen Unterschiede beeinflussten jedoch bei nicht signifikant unterschiedlicher Gewichtsbelastung die Kallusbildung. Die Gruppe mit anteromedial montierten Fixateur zeigte initial höhere IFM und bewirkte einen radiologisch größeren Kallusdurchmesser und eine biomechanisch größere Kallussteifigkeit im Sinne einer weiter fortgeschrittenen Heilungsphase. Diese erzielten Heilungsergebnisse demonstrieren die Sensitivität der Montageebene und die Bedeutung der initialen biomechanischen Bedingungen, die den Kurs der Frakturheilung beeinflussen. Darum sollte der Montageebene und der dadurch bedingten initialen mechanischen Osteosynthesestabilität in der klinischen Frakturversorgung mehr Beachtung geschenkt werden. / Fractures of the tibia are commonly encountered problems. One of the most common osteosyntheses used to stabilise tibial fractures are external fixators. The fixator allows great freedom in configuration, especially with regard to its mounting plane. Whether and how the mounting plane influences the healing process is still unclear. Interfragmentary movements (IFM) affect the quality and quantity of callus formation. The mounting plane of monolateral external fixators may give direction to those movements. The presented study aimed to determine the influence of the fixator mounting plane on fracture healing. Identically configured fixators were mounted either medially or anteromedially on a standardised ovine tibial diastasis model with regard to their fracture healing potential. IFM and ground reaction forces were evaluated in vivo during a nine week period. Biomechanical and radiological parameters described the bone healing process. Changing only the mounting plane led to a modification of IFM in the initial healing phase. The difference in IFM between the groups was only significant during the first post-operative period. However, these initial differences in mechanical conditions influenced callus tissue formation. The group with the anteromedially mounted fixator, initially showing significantly more IFM, ended up with a radiologically bigger callus diameter and a biomechanically higher callus stiffness as a result of advanced fracture healing. This demonstrates that the initial phase of healing is sensitive to mechanical conditions and influences the course of healing. Therefore, initial mechanical stability of an osteosynthesis should be considered an important factor in clinical fracture treatment.

Im Verlauf der Knochenbildung und Frakturheilung kommt es zu einem Zusammenwirken verschiedener Zell- und Gewebearten. Die beteiligten Zellen unterliegen dabei der Regulation von Wachstumsfaktoren (WF), Zytokinen und Hormonen, die den regelhaften Ablauf kontrollieren und steuernd in Proliferation und Differenzierung von Zellen und deren Matrixsynthese eingreifen. Neben einer optimalen Osteosynthese zur Frakturstabilisation stellt die biologische Beeinflussung der Knochenheilung ein großes Forschungsfeld dar. In Vorarbeiten wurde ein Applikationssystem entwickelt, das mittels einer biodegradierbaren Polymerbeschichtung auf Osteosynthesematerialien die lokale Applikation von WF in biologisch aktiver Form ermöglicht. In vivo wurde an Ratten- und Schweinemodellen erfolgreich die Stimulation der Knochenheilung durch lokal applizierte Wachstumsfaktoren IGF-I, TGF-ß1 und BMP-2 gezeigt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung zellulärer Prozesse während der beeinflussten und unbeeinflussten Knochenheilung sowie des Effektes der lokalen Applikation von Wachstumsfaktoren von beschichteten Osteosyntheseplatten. Anhand histologischer und immunhistochemischer Untersuchungen, der in situ Hybridisierung an Knochenschnitten und der ELISA-Methode konnte ein früherer Reifungsbeginn des Kallus durch die Wachstumsfaktorenapplikation gezeigt werden, ohne dass es zu Veränderungen der physiologischen Gewebszusammensetzung und der endogenen Wachstumsfaktoren-Expression kam. Durch Zellkulturstudien an primären Osteoblasten und Osteoklasten wurde an isolierten Zelltypen die Wirkung der applizierten WF untersucht und ihr Effekt auf die Zelltypen dargestellt. Die Bildung ektoper Ossifikation im Weichgewebe durch die Wachstumsfaktoren wurde im Schafsmodell ausgeschlossen. Dies stellt einen wichtigen Sicherheitsaspekt beim Einsatz von Wachstumsfaktoren zur Stimulation der Knochenheilung dar. Die lokale Applikation der Wachstumsfaktoren von einer Plattenosteosynthese zur Osteotomiestabilsierung im Rattenmodell zeigte eine signifikante Verbesserung der biomechanischen Stabilität und der Kallusheilung 42 Tage nach Osteotomie Die aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse liefern Aufschluss zur Weiterentwicklung biologischer Einflussmöglichkeiten auf den Knochenstoffwechsel und die Rolle von WF während der Frakturheilung. / In the process of bone formation and healing, different cell- and tissue types are formed. The cells involved are regulated by growth factors (GF), cytokines and hormones, which control the healing and affect the proliferation and differentiation of cells and their matrix synthesis. Besides the use of the optimal osteosynthesis for fracture stabilization, the biological influence of the bone healing represents a large research field. In previous work an application system for local application of GF in biologically active form was developed. In vivo studies revealed a stimulating effect of locally applied IGF-I and TGF-ß1 in a rat and a pig model. Goal of this work was the investigation of cellular processes during the influenced and uninfluenced bone healing. A further aim was the transfer of the local application method to further stabilization systems (plate osteosynthesis). On the basis of the histology, the immunohistology, in situ hybridizing and ELISA methods an earlier beginning of maturing of the callus by the growth factors could be shown, without changes of the physiological callus composition and the endogenous growth factors expression. In further cell culture studies on primary osteoblasts and osteoclasts the effect of the applied growth factors was examined and their effect on the cell types analyzed. The avoidance of ectopic ossification, an important safety aspect with the use of growth factors to stimulate bone healing, was investigated in a sheep model. It was also possible to proof the efficacy of locally applied growth factors delivered extramedullary from plates. The results of these studies provide further explanations for the action of the used growth factors and are necessary for the ongoing development of the application of growth factors for a clinical use.

Wachstumsfaktoren sind wichtige Steuerelemente des Knochenzellmetabolismus. Im Verlauf der Frakturheilung kommt es zur Ausschüttung von zahlreichen Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Botenstoffen im und um den Bereich des Frakturspalts, die systemisch oder lokal, endokrin, parakrin oder autokrin wirksam werden können. Für verschiedene Wachstumsfaktoren konnten in zahlreichen Studien osteoinduktive und die Frakturheilung positiv beeinflussende Wirkungen nachgewiesen werden. In vitro und in vivo Studien belegen, dass einige dieser Faktoren wie Insulin-like growth factor-I (IGF-I), Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) und Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) einen stimulierenden Effekt auf osteo- und chondrogene Zellen aufweisen und somit die Knochenheilung stimulieren. Der genaue Wirkmechanismus dieses positiven Effektes der Wachstumsfaktoren und ihre Interaktion im Verlauf der Frakturheilung ist nicht bekannt. Die lokale Applikation der Faktoren für einen therapeutischen Einsatz bei der Frakturheilung stellte bisher jedoch ein Problem dar. Mit der entwickelten biodegradierbaren Poly(D,L-Laktid)-Beschichtung von Implantaten können eingearbeitete Wachstumsfaktoren kontrolliert und lokal direkt an der Fraktur freigesetzt werden. Das beschichtete Implantat dient dabei der Stabilisation der Fraktur und gleichzeitig als Wirkstoffträger. Die Beschichtung weist eine hohe mechanische Stabilität auf. Die eingearbeiteten Wachstumsfaktoren behalten ihre biologische Aktivität in der Beschichtung und werden kontrolliert lokal freigesetzt. Um den Effekt lokal applizierter Wachstumsfaktoren auf die Frakturheilung zu untersuchen, wurde ein standardisiertes geschlossenes Frakturmodell entwickelt, das der klinischen Situation möglichst nahe ist und reproduzierbar durchgeführt werden kann. Untersucht wurde der Effekt der Wachstumsfaktoren IGF-I, TGF-beta1 und BMP-2 und des Trägermaterials PDLLA sowie lokale und systemische unerwünschte Wirkungen. Die Ergebnisse zeigten einen signifikant grösseren stimulierenden Effekt von IGF-I auf die Frakturheilung im Vergleich zur TGF-beta1 Applikation. Die kombinierte Gabe beider Faktoren ergab einen signifikant grösseren Effekt auf die torsionale Stabilität und die Kallusreifung im Vergleich zur Einzelapplikation. Beide Faktoren scheinen einen synergistischen Effekt auf die Frakturheilung zu haben. Die lokale Applikation von BMP-2 beschleunigte ebenso, wie die lokale Freisetzung von IGF-I und TGF-beta1 die Frakturheilung signifikant. Deutliche Unterschiede zwischen IGF-I / TGF-beta1 und BMP-2 konnten nicht festgestellt werden.Allerdings zeigte sich bei der Verwendung von BMP-2 auch ausserhalb der Frakturzone eine grössere Mineralisation der Kortikalis, die bei IGF-I / TGF-beta1 nicht zu beobachten ist. Auch im Grosstiermodell bestätigte sich die Wirksamkeit dieser bioaktiven Oberflächen-beschichtung auf die Osteotomieheilung. Die PDLLA-Beschichtung alleine, ohne eingearbeitete Wachstumsfaktoren, zeigte bereits einen positiven Effekt auf die Frakturheilung. Die Untersuchungen belegen, dass die lokale Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus einer biodegradierbaren PDLLA-Beschichtung von Implantaten die Frakturheilung signifikant beschleunigt, wobei keine unerwünschten lokalen oder systemischen Wirkungen beobachtet werden konnten. Bei dem Vergleich lokaler (durch Wachstumsfaktoren) mit systemischer Stimulationsmöglichkeit (durch Wachstumshormon) der Frakturheilung lässt sich zusammenfassend feststellen, dass die kombinierte Anwendung beider Stimulationsmöglichkeiten zu keiner weiteren Steigerung der Heilungsvorgänge führte. Weitere Untersuchungen wurden hinsichtlich der genauen Rolle und Interaktion der Wachstumsfaktoren durchgeführt. Vor allem die Frühphase scheint hierbei eine entscheidende Rolle bei der Frakturheilung einzunehmen. Es zeigte sich hierbei eine deutliche Stimulation der Osteoblastendifferenzierung mit einer Erhöhung der Kollagen-1 Produktion in vitro sowie eine Steigerung der Proliferationsrate und Angiogenese mit einem schnelleren Ablauf der Phasen der Frakturheilung in vivo durch lokal appliziertes IGF-I und TGF-beta1. Weitere Anwendungen der entwickelten Beschichtungstechnologie stellen die lokale Applikation von Wachstumsfaktoren von beschichteten PDLLA-Cages bei der intervertebralen Spondylodese sowie die lokale Applikation von Antibiotika aus einer PDLLA-Beschichtung von Implantaten zur Prophylaxe der Implantat-assoziierten Osteomyelitis dar.Basierend auf diesen Ergebnissen steht der Einsatz PDLLA-Gentamicin beschichteter intramedullärer Tibianägel kurz vor der klinischen Anwendung.Eine Zulassung durch die entsprechenden Behörden ist erfolgt.Die klinische Anwendung Wachstumsfaktoren-beschichteter Implantate ist bereits in der Vorbereitung. / Growth factors are important regulators of bone metabolism. During fracture healing many growth factors or cytokines were locally released at the facture site. In several studies, different growth factors demonstrated osteoinductive and fracture stimulating properties. In vitro and in vivo studies showed a stimulating effect of Insulin-like growth factor-I (IGF-I), Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) and Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) on osteo- and chondrogenetic cells. The exact effectiveness and the interaction of these growth factors during fracture healing is not known so far. Further, the local application of these factors for therapeutically use in fracture treatment is still a problem. The developed biodegradable poly(D,L-lactide)-coating of implants allows the local and controlled release of incorporated growth factors directly at the fracture site. The coated implant serves on the one hand for fracture stabilization and on the other hand as a drug delivery system. The coating has a high mechanical stability. The incorporated growths factors remain biologically active in the coating and were released in a sustained and controlled manner. To investigate the effect of locally released growth factors IGF-I, TGF-beta1 and BMP-2 and the carrier PDLLA on fracture healing, standardised closed fracture models were developed with a close relationship to clinical situation. Further, possible local and systemic side effects were analysed. The results demonstrated a significantly higher stimulating effect of IGF-I on fracture healing compared to TGF-beta1. The combined application of both growth factors showed a synergistic effect on the mechanical stability and callus remodeling compared to single treatment. The local release of BMP-2 also enhanced fracture healing significantly - comparable to combination of IGF-I and TGF-beta1. However, a higher rate of mineralisation was measurable outside the fracture region using BMP-2 in a rat fracture model. Using a large animal model on pigs with a 1 mm osteotomy gap, the effectiveness of locally released growths factors could be confirmed. Further, the PDLLA-coating without any incorporated growth factors demonstrated a significantly effect on healing processes in both models. These investigations showed, that the local release of growth factors from PDLLA coated implants significantly stimulate fracture healing without any local or systemic side effects. Comparing systemic with local stimulation techniques, we found an improvement of fracture healing by systemic administration of growth hormone and local application of IGF-I and TGF-beta1. However, the combined use of both simulation techniques did not lead to a further increase of healing processes. Investigations on the effectiveness and the interaction of growth factors during fracture healing demonstrated an dramatic effect in the early phases of healing processes. The growth factors stimulate the differentiation of osteoblasts with a higher production of collagen I in vitro and increase osteogenesis and vascularisation of the fracture callus in vivo. Further applications of the coating technology are the use of PDLLA and growth factor coated cages for the stimulation of intervertebral fusion and the use of PDLLA and Gentamicin coated implants in order to prevent implant associated infections. The clinical use of antibiotic and growth factor coated implants are in preparation.

Osteoporose und gestörte Heilungsverläufe von Knochenbrüchen verursachen immer noch beachtliche klinische Komplikationen. Ein vielversprechender Ansatz für die nichtinvasive und nichtionisierende Abschätzung des Frakturrisikos und der Bildgebung von Frakturheilung ist quantitativer Ultraschall (QUS). Dennoch liegt die derzeitige Akzeptanz für die Knochenqualitätsabschätzung noch weit hinter herkömmlichen röntgenbasierten Anwendungen. Es wurden akustische Mikroskopie und Synchrotronstrahlen-Mikrotomographie für die Anatomie und altersabhängige Erfassung von strukturellen und elastischen Variationen auf der mikroskopischen Ebene von humanen Femora verwendet. Die gewonnenen Daten dienten als Grundlage für die Erstellung mikromechanischer Modelle von Knochen für numerische Simulationen der Schallausbreitung im humanen Femurhals. Dabei wurde der Aufbau eines US-basierten Femur-Scanners in transversaler Transmission (TT) nachempfunden. Im letzten Abschnitt der Arbeit wurde QUS in TT in in vitro Experimenten am Rattenfrakturmodell auf eine Anwendung für die Bildgebung der Frakturheilung getestet. Die Studien konnten zeigen, dass ein Großteil der adaptiven Fähigkeiten von Knochen auf mikroskopischer Ebene auf eine Kombination von extrazellulärer Matrixelastizität und Gewebeporosität zurückzuführen ist. Die Simulationen des zweiten Teils konnten die Existenz von geführten Wellen im humanen Femurhals bestätigen. Die sensitive Abhängigkeit von US-parametern von frakturrelevanten Knocheneigenschaften zeigt das hohe Potential von QUS für die Frakturrisikoabschätzung. Der zweite Teil der Arbeit konnte erfolgreich die Möglichkeit von QUS in TT zur Diskriminierung von zeitigen Heilungsstadien demonstrieren. Zusammenfassend bestätigt die Studie das hohe Potential von QUS für die Frakturrisikoabschätzung und die Bildgebung der Frakturheilung. / Osteoporosis and impaired bone healing are of high relevance. A promising non-invasive, non-ionizing candidate for fracture risk prediction and monitoring fracture healing is quantitative ultrasound (QUS). However, the acceptance of QUS for bone quality assessment is still not comparable to X-ray based methods. Scanning acoustic microscopy (SAM) and Synchrotron Radiation micro-computer tomography (SRµCT) has been used to investigate anatomical and age dependent variations of micro elastic, structural and mineralization parameters at the tissue level of human femoral bone. Femoral neck models were created based on these data for numerical sound propagation simulations emulating a transverse transmission (TT) setup of an in vivo QUS prototype. In the last part of the project the TT approach has been tested in ex vivo experiments in a rat healing model. The power of QUS, to discriminate two early healing stages has been compared to µCT measurements at the same specimens. It was found that the major contributor to bone adaptation is related to a combination of extracellular matrix elasticity and tissue porosity. It is hypothesized that these parameters are likely to have a considerable impact on the reliability of in silico models. The simulations of the second part confirmed the existence of guided wave propagation in the cortical shell and a high dependency of US parameters on fracture relevant bone properties. The results demonstrate the high potential for bone fracture risk prediction at the femoral neck using QUS. Finally, it was successfully demonstrated that early healing stage discrimination of QUS in TT was superior compared to µCT. In summary these investigations not only show the importance for a precise estimation of micro mechanical properties for numerical modelling but also demonstrate the feasibility and high potential of QUS for bone quality assessment and monitoring of fracture healing.

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