Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) ont la capacité unique de se diviser indéfiniment et de pouvoir se différencier en de multiples types cellulaires. Elles apparaissent donc très prometteuses comme agents thérapeutiques dans les traitements médicaux du futur. Un enjeu majeur de la recherche actuelle consiste à comprendre la contribution des protéines régulatrices de la chromatine à la plasticité et au contrôle de l'expression du génome des cellules. La famille des remodeleurs Chd, qui fait partie de la super famille SNF2, comprend neuf membres, soit le tiers des remodeleurs exprimés dans les cellules ES murines. L'objectif principal de ce projet de thèse a consisté à identifier de manière exhaustive les gènes cibles de chaque facteur pour comprendre comment ils participent à la régulation du génome et se partagent le remodelage de la chromatine. Nous avons entrepris un projet à grande échelle dans lequel chaque gène codant chaque Chd a été fusionné, à son extrémité carboxy-terminale, à une séquence codant une étiquette, par recombinaison homologue en cellules ES. Les cellules ES étiquetées ont ensuite été utilisées pour des expériences d'immunoprécipitation de chromatine (ChIP-seq). La présence de l'étiquette a permis de standardiser et d'optimiser les méthodes d'immunoprécipitation des protéines. Les fragments d'ADN isolés ont ensuite été séquencés dans le laboratoire d'Ivo Gut (CEA/CNG -Evry- et CNAG -Barcelone-). Nous avons également analysé les transcriptomes des cellules ES où la déplétion de chaque protéine Chd a été réalisée, par hybridation sur puce et RNA-seq. Ces données ont permis de montrer le rôle de NuRD (Chd4, Hdac2) au sein des réseaux de la régulation transcriptionnelle des ES. Les données obtenues pour les facteurs Chd1, Chd8 et Chd4 montrent des rôles différents mais interconnectés pour chaque protéine. Enfin, ces données nous ont permis de proposer des hypothèses pour expliquer comment ces protéines contribuent à la régulation du génome.

Les méthodes d'apprentissage supervisé sont utilisées pour construire des fonctions prédisant efficacement le comportement de nouvelles entités à partir de données observées. Elles sont de ce fait très utiles en biologie computationnelle, où elles permettent d'exploiter la quantité grandissante de données expérimentales disponible. Dans certains cas cependant, la quantité de données disponible n'est pas suffisante par rapport à la complexité du problème d'apprentissage. Heureusement ce type de problème mal posé n'est pas nouveau en statistiques. Une approche classique est d'utiliser des méthodes de régularisation ou de manière équivalente d'introduire un a priori sur la forme que la fonction devrait avoir. Dans cette thèse, nous proposons de nouvelles fonctions de régularisation basées sur la connaissance biologique de certains problèmes. Dans le contexte de la conception de vaccins ou de médicaments, nous montrons comment l'utilisation du fait que les cibles similaires lient des ligands similaires permet d'améliorer sensiblement les prédictions pour les cibles ayant peu ou n'ayant pas de ligands connus. Nous proposons également une fonction prenant en compte le fait que seuls certains groupes inconnus de cibles partagent leur comportement de liaison. Finalement, dans le cadre de la prédiction de métastase de tumeurs à partir de données d'expression, nous construisons une fonction de régularisation favorisant les estimateurs parcimonieux dont le support est une union de groupes de gènes potentiellement chevauchants définis a priori, ou un ensemble de gènes ayant tendance à être connectés sur un graphe défini a priori.

De nombreux gènes sont surexprimés au cours de la progression du mélanome malin cutané. Pour mieux comprendre le rôle de ces gènes, des études fonctionnelles sont nécessaires. Mon projet visait à développer une nouvelle stratégie pour produire des souris portant n'importe quel ADN d'intérêt inséré à la place du premier exon du gène Dct. Dct code la dopachrome tautomérase, une enzyme de la voie de biosynthèse de la mélanine, exprimée de façon spécifique dans les mélanocytes et leurs précurseurs. Notre stratégie visait à augmenter la fréquence de recombinaison homologue au locus Dct dans des cellules souches embryonnaires (ES) en induisant une cassure double-brin à ce locus grâce aux propriétés endonucléases de la méganucléase I-SceI de levure. Nous avons créé une lignée de cellule ES qui portent un site unique de reconnaissance de la méganucléase I-SceI inséré dans l'intron 1 du gène Dct. Notre hypothèse était que l'induction d'une cassure double-brin au locus Dct serait recombinogène, et qu'en présence d'une matrice de réparation, la fréquence des recombinaisons homologues à ce locus serait augmentée de façon significative. Nous avons testé cette hypothèse et intégré successivement les gènes rapporteurs Lago1 et H2B-mCherry au locus Dct. Nos résultats indiquent que, de façon surprenante, l'induction d'une cassure double-brin ne favorise pas la recombinaison homologue au locus Dct. Nous avons analysé l'expression des gènes rapporteurs Lago1 et H2B-mCherry insérés au locus Dct dans des cellules en culture, l'embryon ou chez l'adulte

La mucoviscidose est une maladie à transmission autosomique récessive, due à des mutations du gène CFTR. Les patients, partageant de mêmes mutations de CFTR et un même environnement, ont une expression phénotypique variable, suggérant l'influence d'autres gènes modifiant la sévérité de la maladie, appelés gènes modificateurs. L'atteinte respiratoire, caractérisée par une inflammation exacerbée, est un facteur principal de morbimortalité. L'haplotype ancestral AH8.1, impliqué dans la réponse inflammatoire, est constitué de 4 variants : LTa +252A/G, TNF -308G/A, HSPA1B +1267A/G et AGER -429T/C. Ainsi, l'objectif était de rechercher une association entre l'haplotype AH8.1 et la sévérité de l'atteinte respiratoire. Nous avons montré dans une cohorte de 404 patients européens, porteurs de différentes mutations de CFTR, que AH8.1 était associé au déclin de la fonction respiratoire. Nous avons taché de répliquer nos résultats dans une cohorte homogène de 1089 patients français, F508del homozygotes, sans succès à ce jour. Nous poursuivons cette étude chez des patients porteurs d'autres mutations de CFTR. Les variants de cet haplotype ont également été étudié séparément. Nous avons ainsi montré que AGER-429T/C, non seulement modulait la sévérité de l'atteinte respiratoire, mais, était également associé in vitro à une plus grande production de la protéine RAGE. L'ensemble de ces résultats suggère à ce jour que l'haplotype AH8.1 pourrait moduler la sévérité de l'atteinte respiratoire des patients non homozygotes pour la mutation CFTR F508del. De plus, le variant AGER-429T/C seul, modulant la sévérité de l'atteinte respiratoire, la protéine RAGE pourrait être envisagée comme biomarqueur dans la mucoviscidose. Mots clés : mucoviscidose - gène modificateur - haplotype ancestral AH8.1 - RAGE

Depuis la découverte, fruit du hasard des neuroleptiques pour traiter la schizophrénie, de nombreuses molécules ont été développées pour une meilleure tolérance et une meilleure efficacité. Toutefois, bien avant la prescription de ces molécules, à l'essence même de la pathologie, le concept de résistance a été évoqué. La variabilité interindividuelle de réponse aux antipsychotiques des sujets schizophrènes a pu être ainsi conceptualisée grâce à des échelles spécifiques d'évaluation. Il apparait que ces sujets non répondeurs se caractérisent par une symptomatologie clinique plus bruyante qui n'est pas toujours évaluée de manière spécifique par ce type d'échelles. Les psychotropes empruntent des voies bien définies et il est reconnu que les effets physiologiques et biochimiques de ces substances sont soumis à certaines influences. Ainsi, le type d'alimentation, l'alcool et le tabac sont autant de facteurs extrinsèques influant la réponse aux traitements tandis que l'âge, le sexe, le poids ou d'autres facteurs physiopathologiques (incluant les facteurs héréditaires) sont d'importants facteurs intrinsèques. L'hypothèse d'un sous bassement génétique de la schizophrénie est étayé par plusieurs travaux comme les études épidémiologiques, de liaison génétique et des gènes candidats. Toutefois, l'hétérogénéité phénotypique de la maladie amène à des résultats variables. De fait, le cloisonnement phénotypique à la non réponse aux antipsychotiques chez les patients schizophrènes, pourrait être contributif à ce type d'approche. La pharmacogénétique se base sur les connaissances pharmacologiques des antipsychotiques et des gènes candidats des récepteurs cibles de ces molécules. Se basant sur l'hypothèse sérotoninergique de la schizophrénie et le tropisme préférentiel des antipsychotiques atypiques pour le récepteur sérotoninergique 5-HT2A, les premières études dans ce domaine ont testé la qualité de la réponse à la clozapine avec les polymorphismes T102C -1438A/G de la région promotrice et du gène du récepteur 5-HT2A. On peut toutefois noter l'inconsistance des résultats. L'hétérogénéité phénotypique de la maladie pourrait, au travers de symptômes cliniques, souligner ces différences. Par exemple, les symptômes négatifs dont la constance au cours de la maladie et l'association avec une moins bonne réponse thérapeutique sont reconnus. Notre hypothèse était que la disparité des résultats des études pharmacogénétiques testant le gène du récepteur 5-HT2A était liée à l'interférence des symptômes négatifs eux-mêmes sous influence génétique. Nous avons donc choisi de tester le polymorphisme -1438A/G de la région promotrice du gène codant pour le récepteur 5-HT2A et la réponse aux antipsychotiques, évaluant de manière parallèle les variables cliniques pouvant aggraver la réponse aux traitements. Dans ce premier travail, nous avons constaté que les sujets mauvais répondeurs se définissent surtout par la gravité des symptômes négatifs. Nous ne retrouvons pas d'association positive entre le polymorphisme génétique -1438A/G et la réponse aux antipsychotiques atypiques. Toutefois, l'allèle A et le génotype AA semblent être significativement associés à l'intensité des symptômes négatifs intervenant ainsi comme potentiel facteur confusionnant dans les études pharmacogénétiques testant le récepteur 5-HT2A. Les théories dopaminergiques et sérotoninergiques dans la schizophrénie ont été enrichies d'autres hypothèses pharmacologiques comme l'implication des systèmes adrénergiques, histaminiques, muscariniques ou cannabinoides. Plusieurs arguments permettaient d'envisager le gène du récepteur CB1 comme potentiellement impliqué dans la réponse médicamenteuse chez les patients schizophrènes. La plupart des études épidémiologiques montrent que les patients schizophrènes consomment jusqu'à deux fois plus de cannabis que dans la population générale. Les études post mortem réalisées chez les patients schizophrènes montrent une augmentation de la densité de ces récepteurs au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral et cela de manière indépendante à la consommation récente de cannabis. La localisation cérébrale des récepteurs CB1, leur rôle interactif avec d'autres neurotransmetteurs en particulier la dopamine ou le glutamate ont permis d'envisager l'hypothèse endocannabinoide de la schizophrénie. Le gène du récepteur CB1 est localisé sur la région chromosomique 6q14-15, une région potentiellement impliquée dans la schizophrénie. Dans un second travail, nous avons analysé le polymorphisme 1359G/A du récepteur CB1 (étant donné sa caractéristique de tag-SNP) dans la réponse aux antipsychotiques. Parallèlement, nous avons choisi de tester trois autres polymorphismes couvrant environ 14kb du gène du CB1. Nous trouvons une association significative entre l'allèle G et la mauvaise réponse aux antipsychotiques mais pas d'association avec la maladie. Les travaux de recherche en pharmacogénétique semblent pertinents dans la prédiction de la qualité de la réponse aux traitements chez les patients schizophrènes. Dans la mesure où les mécanismes d'actions des antipsychotiques sont connus, il semble aisé de tester les gènes des récepteurs cibles dans la prédiction de la réponse médicamenteuse. Ce type d'approche pourrait être contributive comme outil complémentaire au psychiatre afin d'améliorer le confort des patients à travers une meilleure compliance.

Afin de s'adapter au froid, les plantes induisent l'expression d'une multitude de gènes qui sont sous le contrôle de plusieurs types de facteurs de transcription. Une des familles qui a été très largement impliquée dans le processus d'acclimatation au froid comprend les facteurs de transcription CBF (C-repeat Binding Factor). Chez le blé hexaploïde, 65 gènes CBF ont été identifiés et classés dans dix groupes de structures différentes. Le but de ce travail est de démontrer une spécificité d'expression des CBF dans les organes de la plante ainsi que dans les tissus et les cellules. L'expression de ces gènes a été induite en soumettant les plantes de blé « Wonder » âgées d'une semaine à une température de 4°C pendant 4h et 28h. Différentes parties de la plante (racines, collets, tiges et feuilles) ont été utilisées afin de détecter la présence des ARNm, en utilisant les techniques d'immunobuvardage de type northern et d'hybridation in situ. Les résultats ont permis d'enregistrer plusieurs types de réponses telle que la réponse transitoire, la réponse constitutive ainsi qu'une spécificité d'expression tissulaire et cellulaire. Parmi les 13 gènes étudiés, on a noté une forte abondance des transcrits CBFIVd-9.1, CBFIIId-12.1, CBFIIId-B19 et CBFIVd-A22 dans les feuilles par rapport à CBFIVc-14.1 qui était plus abondant dans la tige. Par ailleurs, CBFIVd-9.1 était le seul à être exprimé dans les racines. Les profils d'expression des CBF étaient variables entre les gènes des différents groupes et au sein d'un même groupe. Également, des variations d'accumulation des transcrits ont été enregistrées entre les plantes exposées à 4°C pendant 4h et les plantes exposées à 4°C pendant 28h. L'hybridation in situ a montré que l'accumulation des CBF était variable entre les tissus. Ainsi, les transcrits CBFIIId-12.1 sont accumulés dans le mésophylle de la feuille tandis que ceux de CBFIIId-A15 sont spécifiquement retrouvés dans l'épiderme. Ces résultats montrent que les CBF étudiés ont des expressions spécifiques et/ou complémentaires et suggèrent que les mécanismes d'acclimatation nécessitent l'action coordonnée de plusieurs CBF pour le développement optimale de la tolérance au gel. Ils fournissent des informations fondamentales sur l'importance des différents CBF et permettront aux agronomes de mieux sélectionner des variétés de blé à l'aide de marqueurs moléculaires associés aux CBF. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Acclimatation, froid, CBF, facteurs de transcription, blé.

Les CBFs représentent une famille de gènes impliqués dans le mécanisme de résistance de la plante au gel. Chez le blé hexaploïde, Badawi et ses collègues (2007) ont trouvé 37 gènes CBFs qui représentent 15 groupes de gènes différents avec 1 à 3 copies. Ces gènes ont été classifiés en 10 sous-groupes différents en fonction de la structure secondaire de leurs protéines. Les analyses phylogénétiques et bioinformatiques révèlent que le blé hexaploïde pourrait avoir plus de 25 groupes de gènes CBF. Nous avons poursuivi l'isolation de gènes CBF afin d'identifier le répertoire complet de cette famille chez le blé hexaploïde tolérant au gel, Norstar. Nous avons identifié 65 gènes CBF chez le blé. L'analyse phylogénétique des séquences nucléotidiques codant pour le domaine AP2 et la signature CBF révèlent que le blé contiendrait 27 groupes de gènes (avec 1 à 3 homéologues chacun provenant des 3 génomes du blé hexaploïde). L'analyse de leur structure secondaire montre qu'il est possible de classer les protéines CBF en plus de 10 sous-groupes pouvant posséder des fonctions différentes ou complémentaires. De plus, la séquence/structure de plusieurs copies (homéologues) CBF chez le blé hexaploïde dévie de celle conservée dans les autres membres du groupe suggérant que ces protéines peuvent représenter des produits de gènes sub optimaux. Ceci pourrait avoir un impact sur l'activité de ces CBF et affecter la régulation des gènes COR et le développement de la tolérance au gel. En tout, Norstar possède 2 pseudogènes CBF exprimés et 24 des 64 protéines analysées peuvent être considérés comme sub optimales. La présence d'un QTL a déjà été associée avec des gènes CBF chez le blé et l'orge. Comme les CBF peuvent être à la base de cet important phénotype, une hypothèse plausible pour expliquer leur contribution pourrait être que les gènes CBF possèdent des différences moléculaires au niveau des régions codantes qui influencent l'activité biologique des CBF exprimés. Afin de vérifier cette possibilité, nous avons comparé les régions codantes des gènes CBF du cultivar d'hiver Norstar à celles de deux cultivars de printemps, Chinese Spring et Manitou. Les résultats montrent que les deux cultivars de printemps possèdent aussi deux pseudogènes CBFIIIc-13.1 et CBFIVd-B22 mais le contenu et la nature des gènes optimaux et sub optimaux varient. Parfois le gène CBF chez le cultivar de printemps possède une séquence qui est plus proche d'une séquence consensus que celle provenant du cultivar d'hiver Norstar comme observé pour CBFIIId-24.2b, et parfois la séquence dévie du consensus comparativement à celle du cultivar Norstar comme observé pour TaCBFIVb-20b. La présence d'haplotypes différents chez le blé suggère que certains allèles peuvent coder pour des protéines CBF plus optimales au niveau de leur activité biologique et d'autres moins optimales. Il sera important d'étudier l'activité des protéines codées par ces haplotypes afin d'évaluer les variantes qui seraient les plus aptes à être combinés dans un génotype afin d'augmenter la régulation positive du développement de la tolérance au gel. Cette information pourra être utilisée par les sélectionneurs lors de croisements de divers génotypes de blé afin de produire des plantes plus tolérantes au gel. ______________________________________________________________________________

Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation statistique de données biologiques, et plus particulièrement à l'étude de l'information génétique et protéique.Dans un premier volet, nous avons amélioré un modèle statistique des données immunologiques existant chez la souris, que nous avons transposé à l'homme, afin d'étudier les différentes recombinaisons qui apparaissent au sein du thymus, à la fin de la vie embryonnaire, entre les segments des gènes de la portion V(D)J du chromosome 14 humain, appelées recombinaisons V(D)J.Dans un deuxième volet, nous avons étudié l'information génétique par le biais des réseaux de régulations génétique, celui de la maladie familiale « atrésie biliaire », ainsi que dans les réseaux de contrôle du système immunitaire, que nous avons appelés « Immunetworks ».Dans un troisième volet, nous proposons une nouvelle approche de la compression des données biologiques, qui intègre une étape de modélisation des processus dynamiques qui leur ont donné naissance : nous avons appelé cette approche la transformée Dynalet et nous l'appliquons, entre autres, à des signaux de spectrométrie RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) des protéines et acides nucléiques. Cette méthode consiste à convertir les signaux de spectrométrie en sons, afin de construire une lutherie anharmonique permettant de reproduire les pics de relaxation périodisés, issus des spectres RMN des 20 acides aminés, ainsi que de ceux des 4 bases nucléiques azotées. / In this thesis, we focus on statistical modeling of biological data, and more particularly on the study of genetic and protein information.First, we have improved a statistical model of existing immunological data in mice, we have transposed it to human, in order to study the various recombinations that occur within the thymus, at the end of the embryonic life, between segments of genes from the portion V (D) J of the human chromosome 14, called recombinations V (D) J.Secondly, we studied the genetic information through genetic regulatory networks, for example in the case of a family illness called the "biliary atresia," as well as in the immune system control networks, which we have called "Immunetworks".In a last part, we propose a new approach for biological data compression, which includes a step of modeling the dynamic processes that gave rise to them: we call this approach the "Dynalet" transform and we apply it, among others, to NMR spectrometry signals, i.e., Nuclear Magnetic Resonance spectra of proteins and nucleic acids. This method consists in converting the peaks of the spectrometric signals into sounds, in order to construct an anharmonic instrument capable to reproduce periodized relaxation peaks from the NMR spectra of the 20 amino acids, as well as those of the 4 nucleic bases.

Les gènes impliquées dans la reproduction évoluent rapidement et sont très souvent soumis à sélection positive. L’objectif de ma thèse a été d’étudier l’évolution de certains de ces gènes, potentiellement impliqués dans le phénomène de spéciation via leur implication dans les barrières prézygotiques.Nos résultats montrent que pour le gène SAL1, impliqué dans la reconnaissance phéromonale chez le porc, trois acides aminés sous sélection positive participent à la liaison de la phéromone spécifique porcine. Nous avons également réalisé l’analyse évolutive des gènes prouvés expérimentalement comme ayant un rôle dans l’interaction spermatozoïde-ovocyte lors de la fécondation. Chacune des dix neuf espèces de vertébrés étudiées présente un profil évolutif particulier pour ces gènes, caractérisé par le gain et la perte de gènes, ainsi que la position des acides aminés sous sélection positive. L’évolution divergente de l’ensemble de ces gènes pourrait être impliquée dans la spéciation ou au moins dans le renforcement des barrières d’espèces.Enfin, le serveur web PhyleasProg a été conçu au cours de la thèse. Cet outil permet désormais aux scientifiques, peu aguerris aux méthodes d’analyses phylogénétiques, d’acquérir simplement et rapidement un grand nombre de résultats sur l’histoire évolutive de leurs gènes d’intérêts. / Genes involved in reproduction evolve rapidly and are often under positive selection. The objective of this work was to study the evolution of some of these genes, potentially involved in speciation, through their involvement in prezygotic barriers.Our results show that for the SAL1 gene, involved in pheromonal recognition in pig, three amino acids under positive selection participate in the specific binding of the pig pheromone. We also perform an evolutionary analysis of genes experimentally shown to be involved in the sperm-oocyte interaction during fertilization. Each of the nineteen species studied exhibit a particular pattern of evolution, characterized by gene gains and losses, as well as the position of amino acids under positive selection. The divergent evolution of all these genes could be involved in speciation or at least in the reinforcement of species barriers.Finally, the PhyleasProg web server was designed during the thesis. This tool permits to scientists with no experience in phylogenetic analyses to acquire a large number of results quickly and easily on the evolutionary history of their genes of interest.

ING2 et ING3 (Inhibitor of Growth 2 and 3) sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à une famille de 5 protéines ING1 à ING5. Le travail de thèse a consisté à étudier l’implication des protéines ING2 et ING3 dans la réponse aux dommages à l’ADN. Les fonctions d’ING3 en tant que gène suppresseur de tumeur sont peu connues. L’étude principale a été d’analyser l’impact de l’inhibition d’ING3 sur la réponse aux cassures double brins de l’ADN. De plus, une étude antérieure de l’équipe a observé que l’inhibition de la protéine ING2 était associée à l’accumulation de H2AX, un marqueur des cassures double brins de l’ADN. Ainsi nous avons également cherché à savoir si ING2 pouvait jouer un rôle dans la signalisation et la réparation des cassures double brins de l’ADN. Nous montrons pour la première fois un rôle d’ING3 dans la signalisation et la réparation des cassures double brins. En effet, ING3 joue un rôle crucial dans la signalisation des cassures permettant la phosphorylation et l’activation de la kinase ATM. En accord avec ces fonctions, ING3 est impliquée dans la réparation des cassures double brins par NHEJ et HR ainsi que dans la recombinaison de classe des immunoglobulines. Nous avons également montré l’implication d’ING2 dans la réponse aux cassures double brins de l’ADN. En effet, ING2 est nécessaire pour le recrutement de la protéine médiatrice de la réponse aux dommages 53BP1. Nos travaux montrent que ING2 est nécessaire pour la réparation par le mécanisme de la NHEJ. L’étude de son implication dans le mécanisme de recombinaison de classe des immunoglobulines montre qu’ING2 est un acteur essentiel de la voie classique de la NHEJ. Ces travaux identifient, pour la première fois, une fonction de type « caretaker » pour ING3 dans la réponse aux cassures doubles brins. Nous montrons une nouvelle fonction de type « caretaker » pour ING2 qui joue un rôle dans la stabilité du génome via son implication dans la réponse aux cassures double brins de l’ADN. / ING2 and ING3 (Inhibitor of Growth 2 and 3) are tumor suppressor proteins belonging to the ING family (ING1 to ING5). The aim of my research project was to analyze the involvement of ING2 and ING3 proteins in response to DNA damages. The functions of ING3 as a tumor suppressor gene are little known. In the present study, we have investigated the impact of ING3 inhibition in response to DNA double strand breaks. Previous study in the lab showed . In addition, a previous study in the lab found that inhibition of ING2 protein is associated with the accumulation of H2AX, a marker of DNA double-strand breaks. Thus, we also demonstrate that ING2 plays a role in the signaling and repair of DNA double-strand breaks. In the present study, we describe for the first time the involvement of ING3 in the signaling and repair of DNA double-strand breaks. ING3 allowed the phosphorylation and activation of the ATM kinase and the repair of double strand breaks by NHEJ and HR as well as in immunoglobulin class switch recombination. We also show the involvement of ING2 in this process. Indeed, ING2 is necessary for 53BP1 recruitment in response to DNA damages and repair by the mechanism of NHEJ. ING2 was also an essential actor for the class switch recombination demonstrated that ING2 is an essential actor of the classical NHEJ pathway. This work identifies, for the first time, a "caretaker" function for ING3 in the response to DNA double strand breaks; and . We show a new caretaker function for ING2 that plays a role in the stability of the genome through its involvement in DNA damage response.