Les ganglions de la base (BG) sont un ensemble de noyaux qui contrôle des taches fondamentales de la vie quotidienne, notamment le control des mouvements, ainsi que l’apprentissage et le reward. En particulier, le striatum est le noyau principal des BG et le majeur relais d’input. Il est formé par deux sous-types de neurones de projection (SPN) qui modulent l’activité de sortie des BG directement (dSPN) ou indirectement (iSPN) via d’autres structures. Les deux populations sont intermelangés, ce qui permet l’activation parallèle des deux voies. Une perte d’équilibre entre l’activité des dSPN et des iSPN est partie de l’étiologie de plusieurs neuropathies des BG, y compris la maladie de Parkinson et celle de Huntington. Malgré l’importance fonctionnelle de ces neurones, on a une connaissance très incomplète de comment les deux sous-types sont spécifiés au cours du développement; de plus, la question de comment les deux sous-types se mélangent pour former l’architecture fonctionnelle du striatum reste à élucider. Utilisant une combinaison unique d’outils génétiques disponible dans la souris, j’ai montré que les dSPN et iSPN sont spécifiés dés très tôt et diffèrent dans leur distribution dans le striatum embryonnaire pour s’intermélanger progressivement. De plus, je montre que ce processus de mélange repose sur l’expression du facteur de transcription Ebf1, un gène qui est exprimé spécifiquement dans le dSPN et contrôle aussi l’intégration de ces derniers dans les circuits des BG. Mes résultats fournissent un nouveau contexte pour investiguer les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’assemblage du striatum et donnent des informations essentielles pour la génération de neurones striataux in vitro. Une autre population des BG, les neurones du corridor, ont la même origine que les SPN; cependant, au lieu de migrer vers le striatum, ces neurones forment une structure provisoire qui est cruciale pour former la capsule interne, un des majeurs faisceaux d’axones dans le cerveau des mammifères. Malgré leur importance pour le développement de la connectivité cérébrale, on ne sait pas si ces neurones jouent aussi un rôle dans le cerveaux adulte. À travers une combinaison de fate mapping génétique et d’analyse moléculaire à différent stades du développement, je montre que ces neurones contribuent à des noyaux spécifiques de l’amygdale étendue, une structure impliquée dans le control de la peur et de l’anxiété. Ces résultats montrent que les neurones du corridor pourraient contribuer à la régulation de l’anxiété et améliorent notre connaissance sur la formation de ces structures, qui sont très conservés au cours de l’évolution et qui ont un grand intérêt pathologique. Pris dans l’ensemble, mes résultats fournissent non seulement des nouvelles et très importantes informations sur la façon dont les circuits des BG sont formés, mais déterminent un nouveau cadre conceptuel pour investiguer le développement et la connectivité du cerveau antérieur. / Basal ganglia (BG) are a set of brain nuclei that control crucial aspects of everyday life such as motor control, habit learning and reward. In particular, the striatum is the biggest nucleus and input station of BG. It is formed by two subsets of projection neurons (SPN) that modulate BG output activity either directly (dSPN) or indirectly via other BG structures (iSPN). The two populations are intermixed, allowing parallel activation of the two pathways. Impaired balance of dSPN and iSPN activity is part of the aetiology of many BG neuropathies, including Parkinson’s and Huntington’s diseases; however, to date we have poor knowledge on how the two subtypes are specified and how they intermix during development. Using a unique combination of mouse genetic tools, here I show that dSPN and iSPN are specified early as independent populations, have different early distribution and gradually intermix. Moreover, I show that the process of intermix relies on expression of transcription factor Ebf1 in dSPN, a gene that also controls dSPN ability to integrate in BG circuits. These findings provide a new framework to investigate the molecular mechanisms controlling striatal mosaic assembly and will provide instrumental to generate fully formed striatal neurons in vitro. Another BG population, corridor neurons, shares common origin with SPN; however, instead of migrating toward the striatum, these cells form a transient corridor (Co) that is crucial for the formation of the internal capsule, a major axonal pathway in mammals. Despite their importance for brain wiring, whether Co cells also play a role in the adult brain is unknown. Through a combination of genetic fate map and in vivo timecourse, I surprisingly show that these cells participate to specific nuclei of the central extended amygdala, a structure implicated in anxiety and fear response. This finding indicates that Co neurons might contribute to anxiety regulation and sheds new light on the formation of evolutionarily conserved structures of great behavioral and clinical interest. Taken together, my findings not only provide new and critical information on neuronal migration and circuit formation in the BG, but also a new conceptual framework to investigate the formation of nuclear structures of the anterior brain.

Introduction : La dystonie est définie comme un syndrome de cocontractions musculaires soutenues aboutissant à des mouvements répétitifs et des postures anormales. Cependant la physiopathologie des dystonies reste mal comprise. Les études menées chez l’homme soulignent le rôle crucial des ganglions de la base dans la physiopathologie des dystonies. Des données récentes obtenues chez le rongeur suggèrent l’implication d’un désordre de la transmission cholinergique striatale mais es modèles qu’ils soient génétiques ou pharmacologiques n’aboutissent pas toujours à un phénotype de dystonie. C’est pourquoi il était important de proposer une étude chez le primate non humain, visant à vérifier notre hypothèse de travail, à savoir : est-ce qu’une augmentation de la transmission cholinergique dans le putamen est capable d’induire un phénotype clinique de dystonie similaire à celui rencontré chez l’homme.Méthodes : Nous avons réalisé des infusions chroniques d’un agoniste muscarinique non sélectif (Oxotremorine) au sein du territoire sensori-moteur du striatum chez le primate non-humain. Les symptômes cliniques induits par ce produit ont été évalués à l’aide de l’échelle de Burke-Fahn-Marsden (BFM) adaptée à l’animal. Nous avons également utilisé une approche électromyographique pour caractériser l’activité musculaire en lien avec la clinique ainsi que des enregistrements de l’activité Multi-Unitaire et Unitaire au sein des ganglions de la base afin d’établir des corrélations électro-cliniques.Résultats : Les infusions d’Oxotremorine nous ont permis d’observer : (i) des postures et des mouvements anormaux similaires aux mouvements dystoniques rencontrés en pathologie humaine ; (ii) une fréquence de décharge neuronale anormalement basse dans le GPi (13,5Hz) et un pattern de décharge de type « bursty » principalement lorsque les symptômes sont sévères ; (iii) une activité oscillatoire (28-30Hz) au sein du putamen, du GPe et du GPi; (iv) l’absence de cohérence de l’activité oscillatoire entre ces structures ; (v) que le GPi est la seule structure à présenter une cohérence de l’activité oscillatoire.Conclusion : Nos travaux démontrent pour la première fois qu’un modèle de dystonie chronique peut être obtenu chez le primate non humain par augmentation du tonus cholinergique dans le putamen. Ce travail valide l’hypothèse de l’implication des interneurones cholinergiques dans la physiopathologie des dystonies. Ils confortent l’idée qu’une augmentation du tonus cholinergique peu à elle seule induire un phénotype de dystonie. / Introduction: Dystonia is defined as a syndrome of sustained muscular cocontractions leading to repetitive movements and abnormal postures. However, the pathophysiology of dystonia remains poorly understood. Studies in humans emphasize the crucial role of basal ganglia in the pathophysiology of dystonia. Recent data in rodents suggest the involvement of a disorder in the striatal cholinergic transmission. But these genetic or pharmacological rodent models do not always express the phenotype of dystonia. Therefore, it was important to propose a primate study to test whether an increase of cholinergic transmission within the putamen is able to induce a clinical phenotype of dystonia similar to that seen in humans.Methods: To verify our hypothesis, we chronically infused non-selective muscarinic agonist (Oxotremorine) in the sensory-motor striatum in non-human primates. Dystonic clinical symptoms induced by this drug were assessed using the Burke-Fahn-Marsden (BFM) scale adapted to animals. We used electromyographic approach to characterize muscular activity linked to clinical symptoms, and we recorded Multi-Unit and Single-Unit neuronal activity in basal ganglia to establish electro-clinical correlations.Results: The infusions of Oxotremorine allowed us to observe: (i) abnormal postures and movements similar to the dystonic movements encountered in human pathology; (ii) an abnormally low neuronal firing frequency in the GPi (13.5Hz) and a bursty firing pattern mainly when the symptoms where severe; (iii) oscillatory activity (28-30Hz) within the putamen, GPe and GPi; (iv) the lack of coherence of the oscillatory activity between these structures; (v) that the GPi is the only structure to present a coherence of the oscillatory activity.Conclusion: We have demonstrated for the first time that a model of chronic dystonia can be obtained in non-human primates by increasing cholinergic tone in the putamen. This work validates the hypothesis of an involvement of cholinergic interneurons and striatal acetylcholine levels in the pathophysiology of dystonia.

Les ganglions de la base sont impliqués dans le contrôle adaptatif du comportement et l’apprentissage procédural. Il est bien établit que la plasticité synaptique cortico-striatale constitue le principal substrat de la mémoire procédurale, affectée lors de la maladie de Parkinson (MP). La plasticité cortico-striatale est modulée par différents neurotransmetteurs, tels que les endocannabinoïdes (eCB) ou la dopamine (DA). Il est donc crucial de caractériser l’implication des interactions eCB-DA dans la plasticité cortico-striatale en conditions physiologique mais aussi pathophysiologique. Nous avons étudié la « spike-timing dependent plasticity » (STDP), une règle synaptique d’apprentissage hebbien. Nous avons mis en évidence, grâce au patch-clamp sur tranches de cerveaux de rongeurs, une STDP potentiation (tLTP) médiée par les eCBs et la DA. Nous avons montré que :(1) Un faible nombre de potentiels d’action est suffisant pour induire une eCB-tLTP par l’activation du CB1R. (2) La eCB-tLTP est exprimée au niveau des neurones striataus de type D1 et D2. (3) La DA, via les D2R exprimé par les afférences présynaptiques, est nécessaire pour la eCB-tLTP. (4) La eCB-tLTP est altérée dans un modèle rongeur de la MP, et est restaurée par la L-DOPA. (5) L’exposition à un milieu enrichi de rongeurs « parkinsoniens » restaure la eCB-tLTP. En conclusion, ces résultats mettent en évidence l’existence d’une plasticité eCB bidirectionnelle modulée par la DA. Cela étend considérablement le spectre d’action des eCBs et en particulier leur implication dans l’engramme de l’apprentissage rapide. / The basal ganglia (BG) are involved in the adaptive control of behavior and procedural learning. The striatum, the primary input nucleus of BG, integrates cortical and dopaminergic inputs constituing a major site of synaptic plasticity. Plasticity at corticostriatal synapses is a key substrate for procedural learning and is affected in Parkinson’s disease (PD). The corticostriatal transmission are modulated by the endocannabinoid (eCB) and dopaminergic (DA) systems. Thus it is pivotal to characterize their interactions in the striatal plasticity in physiological and pathophysiological conditions. Using electrophysiological recordings in rodent brain slices, we unraveled a homosynaptic spike-timing-dependent potentiation mediated by eCBs and DA. We show that at the single-cell level: (1) Few spikes are sufficient to induce eCB-tLTP through CB1R. (2) eCB-tLTP occurs in DA type 1 receptor (D1R)- and DA type 2 receptor (D2R)-expressing cells. (3) DA, through presynaptic D2R, is required for eCB-tLTP induction. (4) eCB-tLTP is impaired in a model of PD and is restored by L-DOPA treatment. (5) Enriched environment rescues eCB-tLTP in DA-deprived rats. In summary, this thesis confirms and further extends a new form of interplay between eCB and DA systems involved in physiological and pathophysiological plasticity processes.

Le centre médian/parafasciculaire (CM/Pf) du thalamus a récemment émergé comme un élément d'intérêt dans le contexte de la maladie de Parkinson. Ainsi le fonctionnement normal et pathologique des GB ne peut pas être pleinement élucidé sans qu'il ne soit pris en considération. Dans ce contexte, nous avons analysé le transfert des informations thalamiques dans les GB en enregistrant, in vivo, les réponses évoquées au niveau de la structure de sortie des GB, la substantce noire pars reticulata (SNr) soit par la stimulation électrique ou optogénétique du CM/Pf. Ensuite, nous avons étudié les composantes des GB impliquées dans ces réponses en analysant les réponses évoquées par l'activation optogenetique spécifique des voies thalamo-striée, thalamo-subthalamique ou thalamo-nigrale. À la fois l'activation électrique et optogenetique du CM/Pf évoquent des réponses complexes dans la SNr qui sont composées d'une inhibition qui peut être précédée et/ou suivie d'excitations. L'inhibition et l'excitation tardive dépendent de l'activation des voies trans-striatales, alors que les premières excitations mettent en jeu les voies thalamo-subthalamique et thalamo-nigrale. Nous avons également étudié l'impact des interneurones cholinergiques du striatum ainsi que les afférences dopaminergiques sur le transfert des informations thalamiques dans les GB. Pour ce faire, nous avons enregistré les réponses évoquées au niveau des neurones de projection du striatum suite à la stimulation électrique du CM/Pf avec ou sans l'inhibition optogénétique des CINs. Nous serons alors en mesure de déterminer comment les CINs sont impliqués dans le transfert des informations thalamiques au sein des GB. / The centre median/parafascicular (CM/Pf) of the thalamus has recently emerged as a component of interest in the context of Parkinson’s disease. Thus normal and pathological dynamics of BG cannot be fully understood unless it is taken into account. Here, we analyzed the transfer of CM/Pf information through BG by recording, in vivo, the evoked responses of BG output neurons in the substantia nigra pars reticulata (SNr) to either electrical or optogenetic CM/Pf stimulations. Then, we investigated the BG components involved in these responses by analyzing the responses evoked by specific optogenetic activation of the thalamo-striatal, thalamo-subthalamic or thalamo-nigral pathways. Both electrical and optogenetic activation of CM/Pf evoke complex responses in SNr that are composed of an inhibition that can be preceded and/or followed by excitations. The inhibition and the late excitation rely on the activation of the trans-striatal pathways, whereas the early excitations involve thalamo-subthalamic and thalamo-nigral projections. We are currently analyzing whether and how the striatal cholinergic interneurons (CINs) and the dopaminergic afferent system modulate the transfer of thalamic information within the BG. For the second part of my project, we analyzed the treatment of thalamic information from CM/Pf at the level of the striatum. To do this, we recorded the evoked responses of striatal projection neurons by the electrical stimulation of the CM/Pf with or without the inhibition of the CINs by optogenetics. We will then be able to determine how CINs are involved in the transfer of thalamic information at the level of the striatum.

Ce mémoire d'Habilitation à Diriger des Recherches synthétise les travaux que j'ai menés dans le domaine des neurosciences computationnelles. Ils traitent de trois thématiques principales en interaction: la sélection de l'action, la navigation et l'exécution motrice. Le substrat neural de ces fonctions, et principalement les ganglions de la base et le colliculus supérieur, ont été modélisés sous forme de réseaux de neurones contraints par les données issues de la neuro-anatomie et de l'électrophysiologie. Les résultats présentés résument mes contributions portant sur : les processus de sélection, d'apprentissage par renforcement et de modulation motivationnelle dans les ganglions de la base, le rôle de l'incertitude dans la sélection de l'action, la sélection de stratégies de navigation, l'intégration de chemin pour la stratégie de retour au point de départ, et la transformation spatio-temporelle pour la génération de saccades oculaires. Enfin, les liens reliant l'ensemble de ces études sont mis en exergue afin de délimiter le programme de recherche qui en découle.

La stimulation haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) est un traitement efficace dans l'abolition des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ces effets sont encore loin d'être élucidés. Le laboratoire avait précédemment montré que la SHF du NST entraîne une augmentation des taux extra cellulaires de glutamate et de GABA chez les animaux éveillés ou anesthésiés dans une des principales structures cibles du NST, la substance noire réticulée (SNr). Au niveau de la SNr, les données suggèrent que la régulation de l'activité des neurones nigraux est due à la mise en œuvre conjointe d'une excitation des neurones glutamatergiques du NST et une implication des fibres de passages GABAergiques provenant du GPe et passant au voisinage de la zone sous-thalamique stimulée. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier l'implication des cellules gliales dans les réponses cellulaires de la SNr, sous stimulation du NST, et repose sur la mise en place d'une technique d'imagerie sur tranches de cerveau de rat adultes. Les tranches horizontales de cerveau contiennent à la fois le NST et la SNr, avec un maintien des connexions glutamatergiques subthalamonigrales.<br />Dans un premier temps, nous avons montré par immunohistochimie que la SNr contient 32% de neurones pour 68% de cellules gliales. Par la suite, nous avons montré que la SHF du NST induit une réponse calcique dans environ 12% des cellules gliales de la SNr. Ces réponses calciques enregistrées dans les cellules gliales impliquent à la fois du glutamate, du GABA et de l'ATP libérés dans la SNr lors de la SHF du NST. Cette étude a donc permis de montrer que les transmetteurs libérés dans la SNr sous l'effet de la SHF du NST, comme le glutamate et le GABA, peuvent activer les cellules gliales de cette structure. Elle a également permis de mettre en évidence la libération au sein de la SNr, d'un des principaux gliotransmetteurs, l'ATP. Ainsi, les cellules gliales de la SNr répondent à la SHF du NST, et il est probable qu'elles soient impliquées dans la modulation de l'activité neuronale de cette structure.

Le striatum a pour rôle de sélectionner et d'intégrer les informations provenant du cortex et ainsi construire et transmettre une réponse adaptée aux stimuli environnementaux. Nous avons caractérisé les propriétés électrophysiologiques des différents neurones du striatum (neurones de sortie, NETM, et interneurones) dans des conditions normales, et lors d'une déplétion de dopamine striatale. Grâce à un modèle de tranche de cerveau de rat dans laquelle les afférences cortico-striatales sont conservées intactes, nous avons mis en évidence une plasticité synaptique bidirectionnelle dans les NETM ainsi qu'une homéostasie puissante au niveau des synapses cortico-striatales. Nous avons ensuite observé que, outre les NETM, le cortex contacte également les interneurones striataux, avec une séquence d'activation particulière et qu'il existe une spécificité cellulaire de la " spike-timing dependent plasticity " (STDP) dans le striatum. Enfin, nous avons mis en évidence que, au niveau des NETM, des signaux sous-liminaires, en coïncidence avec une activité corticale, sont capables d'induire des phénomènes de plasticité synaptique à long-terme.

Dans la littérature actuelle, réorganisation cérébrale et plasticité neuronale sont des concepts régulièrement abordés. Si leur existence est aujourd'hui communément admise, une définition universelle reste toutefois à élaborer. Ceci serait notamment dû au fait que les particularités des processus qui sous-tendent et influencent la neuroplasticité n'ont pas encore pu être clairement établies. <br /><br />Selon Shaw et McEachern (2001, p.3), la neuroplasticité est une propriété fondamentale des neurones et du système nerveux. La recherche de l'organisation de base des structures cérébrales, mais également des mécanismes et des règles expliquant l'apparition des connexions neuronales, a occupé les scientifiques depuis près d'un siècle. Les physiologistes qui se sont penchés sur les mécanismes sensoriels ont ainsi découvert l'existence de neurones inhibiteurs, excitateurs mais également leur organisation supérieure en champs récepteurs. Ces champs, qui supportent les fonctions cognitives, ne sont pas indépendants mais peuvent s'interconnecter fonctionnellement au gré des apprentissages. Dès lors, puisque les fonctions cognitives sont supportées par des structures neuronales, il semble pertinent d'aborder les problèmes de restructuration fonctionnelle cérébrale en travaillant sur ces fonctions. La question sous-tendue, et sur laquelle les chercheurs restent partagés, est de savoir s'il est possible d'intervenir sur la réorganisation neuronale et plus précisément, si une rééducation exogène peut modifier le fonctionnement cérébral interne des individus.<br /><br />L'une des fonctions cognitives les plus complexes et les plus étudiées est le langage. Il est aujourd'hui bien établi que les structures cérébrales qui le sous-tendent sont relativement distribuées dans le cerveau. Certaines activations sont ainsi relevées dans les cortex moteur et prémoteur durant des tâches de perception phonologique (Fiez et al., 1996 ; Zatorre et al., 1996), de production phonologique (Gelfand et Bookheimer, 2003 ; Heim et al., 2003) ou de manipulation de phrases (Homae et al., 2002 ; Indefrey et al., 2001). Wildgruber et al. (2001) constatent également une implication du gyrus précentral, de la partie antérieure de l'insula, du cérébellum droit et des ganglions de la base dans les activités linguistiques. Or, des observations récentes mettent en évidence que si l'acte langagier implique différentes parties du cortex, plusieurs de ces zones ne sont pas spécifiques au langage (e.g. les aires motrices, le cérébellum ou les ganglions de la base). Ainsi, Ullman (2001, 2004, voir aussi Ullman, Bergida et O'Craven, 1997) affirme dans son modèle déclaratif/procédural que certaines parties du cerveau sont impliquées tant dans des activités langagières que non verbales. Il distingue deux zones fondamentales : le gyrus temporal supérieur, dont l'activation sous-tend l'aspect sémantique mais également la mémoire déclarative et épisodique, et le gyrus frontal inférieur gauche associé aux ganglions de la base, qui s'activent lorsque les sujets utilisent des règles grammaticales et lors d'apprentissages procéduraux. Or, des résultats montrent que les ganglions sont aussi activés lors d'apprentissages procéduraux implicites (Echenbaum et Cohen, 2001), d'apprentissages de règles probabilistes (Knowlton et al., 1996 ; Poldrack et al., 1999) ou de séquences (Aldridge et Berridge, 1998 ; Peigneux et al., 2000).<br /><br />Le fait que la perception de régularités soit sous-tendue par les ganglions de la base est très intéressant. En effet, l'influence des régularités sur l'acquisition du langage avait déjà été abordée lors de recherches en psychologie du développement par Saffran et al. (1996). Ces auteurs ont observé que des enfants de huit mois pouvaient discriminer des pseudomots par simple perception de régularités présentes dans leur environnement. Selon Seidenberg (1997), ce résultat prouve que les contraintes dans les processus d'apprentissage favorisent l'acquisition et le développement des fonctions cognitives, et notamment le langage. Pour les auteurs cités ci-dessus, l'enfant apprend à utiliser la compétence langagière en découvrant les régularités de l'environnement, régularités que le fonctionnement même de son cerveau le contraint à découvrir. La question de savoir ce qui se passe quand l'individu n'est pas apte à découvrir ces régularités (dans le cas d'un handicap mental), ou quand il perd cette faculté (dans le cas d'une lésion cérébrale), trouve dès lors toute sa pertinence. <br /><br />Les recherches que nous menons visent à tester l'hypothèse selon laquelle un entraînement basé sur la détection de régularités environnementales peut mener à une réorganisation des activations cérébrales liées au langage. Cet entraînement se veut non-verbal afin d'éviter de travailler la fonction lésée par elle-même. Dominey et ses collaborateurs ont déjà montré qu'un apprentissage spécifique pouvait se transférer d'un domaine non-linguistique à des domaines linguistiques, postulant selon eux une base neuronale commune aspécifique. Ces auteurs ont observé une activation cérébrale antérieure gauche lors d'exercices non verbaux comparable à celle observée lors d'exercices portant sur la syntaxe (Hoen et Dominey, 2000). Ils ont alors formulé l'hypothèse que l'application de transformations systématiques dans des séries logiques est l'une des propriétés requises pour accéder aux mécanismes neurophysiologiques du langage, notamment la syntaxe. Ils ont pour ce faire étudié les effets d'un entraînement à des séquences non linguistiques sur la compréhension syntaxique chez six patients aphasiques et découvert un lien entre l'habileté à détecter les séquences non verbales et l'habileté grammaticale (Hoen et al., 2003). Ils n'ont toutefois pas encore envisagé une remédiation complète basée sur ce traitement, et se sont focalisés sur l'habileté à manipuler du langage verbal dans le cadre des activités proposées.<br /><br />Ces différentes études montrent combien le développement de compétences cognitives peut favoriser l'activation d'aires cérébrales préalablement peu actives, voire inactives, zones qui peuvent soutenir des compétences comme le langage ou l'organisation visuospatiale (compétence perçue par de nombreux auteurs comme un prérequis au langage écrit). Elles illustrent également la pertinence d'une hypothèse de réorganisation cérébrale fondée sur un apprentissage externe. <br /><br />Le but de nos recherches est donc de démontrer qu'il est possible d'observer une modification des activations cérébrales dans le cadre d'activités cognitives, langagières ou visuospatiales, par un entraînement exogène à la perception de régularités environnementales.<br /><br />Ceci nous a amené à tenter plusieurs expériences sous résonance magnétique fonctionnelle auprès de diverses populations. Nous avons commencé par un échantillon âgé de jeunes adultes universitaires, capables de percevoir des régularités environnementales complexes. Ces individus ont été évalués tant au niveau du langage que de l'organisation visuospatiale.<br /><br />Les résultats de ces études montrent une évolution notable des réseaux impliqués lors de tâches visuelles impliquant le langage. Notamment, nous mettons en évidence une activation significative nettement supérieure du lobe temporal supérieur inférieur (« zone de Wernicke ») et des ganglions de la base suite à notre entraînement. La zone de Wernicke est traditionnellement associée à la composante sémantique du langage alors que les ganglions de la base sous-tendent plutôt les aspects syntaxiques et grammaticaux. Ces observations ne correspondent que partiellement à notre modèle, qui postulait l'activation des ganglions de la base (puisque les compétences de perception de règles et de grammaire ont ces structures pour siège commun). Aucun développement significatif n'a par contre été relevé concernant les réseaux sous-tendant l'organisation spatiale.<br />Suite à ces premières études, nous nous sommes demandés si le fait que les sujets aient tous débuté une formation universitaire n'a pas pu influencer les résultats, cette population étant plus régulièrement confrontée à des stimulations cognitives en lien avec les compétences étudiées. Nous avons donc décidé de réitérer l'expérience avec des sujets d'un niveau scolaire moindre. Le plan expérimental était identique à celui des études précédentes.<br /><br />Les résultats en imagerie au niveau du langage montrent, chez les sujets moins scolarisés soumis à un entraînement à la perception de régularités, un « déplacement » postéro-antérieur des loci principaux d'activation lors des exercices impliquant l'aspect sémantique. En effet, les zones occipitales, pariétales et cingulaires laissent place à une concentration des réponses au niveau frontal postérieur.<br /><br />Les résultats IRMf visuospatiaux indiquent que parmi la population moins scolarisée, le groupe expérimental renforce, voire active, certaines réponses dans l'hémisphère droit. Ce résultat n'avait pas pu être observé lors des expériences précédentes.<br /><br />Ces études nous amènent à constater une double dissociation entre groupes : le premier, composé de sujets plus scolarisés, présente un pattern « langage » en relative concordance avec les hypothèses alors que le second groupe montre plutôt une évolution du pattern « visuospatial », bien qu'un mouvement postéro-antérieur soit relevé au niveau langagier également. Il semble donc que les caractéristiques intrinsèques des individus étudiés soient fondamentales pour déterminer les apports d'une telle approche.<br /><br />Un résultat extrêmement important est qu'il montre que même chez des individus adultes, la flexibilité des réseaux neuronaux reste forte. L'entraînement proposé semble en effet avoir eu un impact chez plusieurs des groupes analysés.<br /><br />A l'instar de résultats comme ceux obtenus par Houdé et al. (2000, 2001), il est possible que l'habituation au matériel ait permis aux individus de restructurer leur approche des exercices cognitifs, ce qui a amené un recrutement plus adéquat et plus efficient. <br /><br />Concernant les réponses neuronales observées, la mise en évidence d'un accroissement de l'activation des pôles frontaux montre que l'impact du traitement réside plus particulièrement au niveau d'un développement des stratégies que d'un apprentissage formel et ce, que ce soit au niveau des tâches de langage ou de l'organisation visuospatiale. Ceci souligne l'intérêt global de notre approche, l'amélioration de l'utilisation de stratégies présentant un intérêt assez transversal dans la sphère cognitive. Nous pensons d'ailleurs que ce développement frontal pourrait expliquer les résultats obtenus par Lowenthal et Saerens (1982) avec un enfant aphasique. En effet, la structuration de sa communication est survenue suite au développement de stratégies compensatoires (celui-ci étant incapable physiquement de récupérer le langage parlé), notamment fondées sur des mécanismes logiques. Nous sommes persuadés qu'un accroissement de l'activation frontale pourrait être le signe de ces évolutions.

Les structures du système nerveux responsables des modalités de la prise de décision forment un circuit constitué par les ganglions de la base, le cortex, le thalamus et leurs nombreuses interconnexions. Ce circuit peut être décrit comme un ensemble de boucles fonctionnant en parallèle et interagissant en différents points. Des interactions entre ces boucles et de la plasticité de leurs connexions émergent les choix et donc les actions d’un individu. Ces comportements émergents et les phénomènes d’apprentissage qui en découlent sont abordés à travers une approche en boucle fermée dans laquelle le modèle théorique est en interaction constante avec l’environnement où se déroule la tâche comportementale étudiée. A cette fin, des outils de modélisation neuronale et d’analyse dédiés ont été développés dans le laboratoire d’accueil. Nous explorons donc ici la dynamique des flux d’information au sein de ce circuit à travers un modèle computationnel décrit à l’échelle du neurone et de la synapse. A partir d’observations expérimentales préalables réalisées sur le primate et de modèles computationnels antérieurs, nous avons développé de manière incrémentale un réseau capable d’apprendre à réaliser les tâches comportementales dans plusieurs protocoles et conditions. Le résultat obtenu ici est un modèle computationnel d’apprentissage et de prise de décision dans les ganglions de la base qui permet de tester des hypothèses expérimentales et d’effectuer des investigations physiopathologiques ou pharmacologiques in silico à l’échelle cellulaire. Le développement de ce modèle computationnel a été mené en parallèle avec l’étude expérimentale d’un protocole de prise de décision et la mise au point d’un modèle de maladie de Parkinson chez la salamandre (Pleurodeles waltlii). / The nervous system structures involved in decision making constitute a circuit formed by the basal ganglia, the cortex, the thalamus and their numerous interconnections. This circuit can be described as a set of loops operating in parallel and interacting at different points. The decisions and therefore the actions of an individual emerge from the interactions between these loops and the plasticity of their connections. These emerging behaviors and arising learning processes are addressed through a closed-loop approach in which the theoretical model is in constant interaction with the environment of the task. To this end, neural modeling and dedicated analysis software tools were developed in the laboratory. We explore here the dynamics of information flows within this circuit through a computational model described at the neuron and synapse level. Taking into account previous experimental observations from primates and earlier computational models, we incrementally developed a network capable of learning to perform behavioral tasks under several protocols and conditions. The result here is a computational model of learning and decision making in the basal ganglia that allows for the testing of experimental hypotheses and also to conduct in silico pathophysiological or pharmacological investigations at the cellular level. The development of this computational model was conducted in parallel with the development of an experimental protocol of decision making and with the adjustment of a model of Parkinson disease in the salamander (Pleurodeles waltlii).

Les ganglions de la base (GB) sont un ensemble de structures sous-corticales interconnectées impliquées dans l'apprentissage et le contrôle moteur mais aussi dans des processus motivationnels. Le fonctionnement des GB est fortement dépendant de l'équilibre d'activité entre les voies directe (striatonigrale) et indirecte (striatopallidale) par lesquelles le striatum, la principale structure d'entrée du réseau, contrôle les structures de sortie. L'objectif de ce travail était de développer et caractériser un modèle d'ablation sélective des neurones de la voie directe pour appréhender leur rôle dans les comportements impliquant les GB. Ce modèle repose sur l'expression, par transgénèse additive, du récepteur humain à la toxine diphtérique (DT) couplé à la GFP sous le contrôle du promoteur du gène slc35d3 exprimé dans les neurones striatonigraux et pas dans les striatopallidaux. La caractérisation cellulaire a été réalisée 15 jours après injection unilatérale de DT dans le striatum dorsal. La spécificité de l'atteinte est vérifiée par la diminution sélective (70%) de l'expression génique du précurseur de la substance P, marqueur de la voie directe, sans changement de celle du précurseur des enképhalines, marqueur de la voie indirecte. Les populations d'interneurones sont préservées à l'exception des interneurones cholinergiques dont le nombre est réduit de 50%. Un faisceau d'arguments démontre que cette baisse ne serait pas due à un effet direct de la DT sur les interneurones cholinergiques mais serait secondaire à la perte des neurones striatonigraux, mettant en évidence un lien étroit entre ces deux populations. / The basal ganglia (BG) are a set of subcortical structures implicated in motor learning and motor function as well as in motivational processes. BG functioning is thought to be highly dependent on the balanced activity between the direct (striatonigral) and indirect (striatopallidal) pathways by which the striatum, the main input station of the network, controls the output structures. This study aimed at developing and characterizing a model of selective ablation of the direct pathway to decipher its specific role in BG-related functions and disorders. The promoter of the slc35d3 gene, which is enriched in the striatonigral neurons, has been used to drive expression of the human diphtheria toxin (DT) receptor coupled to GFP selectively in these neurons by additive transgenesis. The cellular characterization has been performed 15 days after unilateral DT injection in the dorsal striatum. The ablation specificity is demonstrated by the selective decrease (70%) in substance P precursor mRNA levels, a marker of the direct pathway, with no change in enkephalin precursor gene expression, a marker of the indirect pathway. Striatal interneuron populations are spared, except the cholinergic population, which is reduced by about 50%. Evidence is provided that this loss may not be a direct effect of DT but a consequence of striatonigral neuron loss, revealing their crucial role for cholinergic interneuron viability. Then, we analyzed the functional consequences of the bilateral lesion of the striatonigral pathway (50-60% neuronal loss) either in the dorsal striatum or in the nucleus accumbens (NAc).