Neurowissenschaftliche Befunde haben gezeigt, dass Erfahrungs- und Lernprozesse die Gehirnfunktion und -struktur verändern können. Das Gehirn lässt sich makroskopisch in die graue und weiße Substanz sowie die Cerebrospinalflüssigkeit unterteilen. Während die Bereiche der grauen Substanz u.a. Neurone, Glia Zellen und Blutgefäße beinhalten, befinden sich die Nervenfaserverbindungen vornehmlich in der angrenzenden weißen Substanz. Längsschnittstudien zur Magnetresonanztomografie (MRT) konnten zeigen, dass sich die Struktur der grauen und weißen Substanz im Gehirn erwachsener Versuchspersonen durch motorische Lernprozesse verändern lässt. Da vergleichbare strukturelle Veränderungen auch durch Alterungs- und Krankheitsprozesse ausgelöst werden können, stellt sich die Frage, inwieweit motorische Trainingsinterventionen krankheits- und alterungsbedingte Gehirnveränderungen beeinflussen können? Bevor die klinische und präventive Bedeutung verschiedener Trainingsinterventionen in Evaluationsstudien überprüft werden kann, ist es jedoch erforderlich, die Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen den Strukturveränderungen und der Trainingsintervention genauer zu charakterisieren. In der vorliegenden Doktorarbeit konnte beispielhaft gezeigt werden, dass (1) bereits geringe Trainingsumfänge beim Erlernen einer neuen motorischen Aufgabe zu makroskopischen Strukturveränderungen führen, dass (2) lokale Strukturveränderungen in der grauen und weißen Substanz sowie globale Veränderungen in der funktionellen Netzwerkkonnektivität miteinander in Verbindung stehen können und dass (3) der zeitliche Verlauf der trainingsbedingten Struktur- und Funktionsveränderungen mit der individuellen Lernleistung zusammenhängt. Diese Ergebnisse erweitern den derzeitigen Kenntnisstand zur lernbedingten Neuroplastizität im menschlichen Gehirn und liefern Bezugspunkte zu bereits bekannten Plastizitätsprozessen auf der mikrostrukturellen Ebene im nicht-menschlichen Gehirn.

In dieser Dissertation untersuchten wir die neuronalen Korrelate des Training-Effektes einer auditorischen P300 Gehirn-Computer Schnittstelle mittels fMRI Analyse in einem prä-post Design mit zehn gesunden Testpersonen. Wir wiesen in drei Trainings-sitzungen einen Trainingseffekt in der EEG-Analyse der P300 Welle nach und fanden entsprechende Kontraste in einer prä-post Analyse von fMRI Daten, wobei in allen fünf Sitzungen das gleiche Paradigma verwendet wurde. In der fMRI Analyse fanden wir fol-gende Ergebnisse: in einem Target-/ Nichttarget Kontrast zeigte sich verstärkte Aktivie-rung in Generatorregionen der P300 Welle (temporale und inferiore frontale Regionen) und interessanterweise auch in motorassoziierten Arealen, was höhere kognitiver Pro-zesse wie Aufmerksamkeitslenkung und Arbeitsspeicher widerspiegeln könnte. Der Kon-trast des Trainingseffektes zeigte nach dem Training einen stärkeren Rebound Effekt im Sinne einer verstärkten Aktivierung in Generatorregionen der P300 Welle, was eine ver-besserte Erkennung und Prozessierung von Target-Stimuli reflektieren könnte. Eine Ab-nahme von Aktivierung in frontalen Arealen in diesem Kontrast könnte durch effizientere Abläufe kognitiver Prozesse und des Arbeitsgedächtnis erklärt werden. / In this dissertation we investigated the neuronal correlates of the training effect of an auditory P300-based brain-computer interface using fMRI analysis in a prae-post de-sign in a group of ten healthy probands. We showed a training effect during three training sessions with EEG analysis of the P300 wave and found corresponding contrasts in a prae-post analysis of fMRI data, while using the same paradigma in all sessions. In the fMRI analysis we found the following results: in a target / nontarget contrast we found enhancement of activation in generator regions of the P300 wave such as temporal and inferior frontal areas and interestingly also in motor associated areas which could reflect higher cognitive processes such as attention and working memory. In the contrast of the effects of training we found a stronger rebound effect as a correlate of stronger activation after training in generator regions of P300, possibly reflecting better discrimination and processing of stimuli. The decrease of activation in frontal areas in this contrast could be explained by increased efficiency of cognitive processing and working memory through training.

Zugl.: München, Univ., Diss., 2007.

Physical activity is positively related to cognitive functioning and brain volume in older adults. Interestingly, different types of physical activity vary in their effects on cognition and on the brain. For example, dancing has become an interesting topic in aging research, as it is a popular leisure activity among older adults, involving cardiovascular and motor fitness dimensions that can be positively related to cognition. However, studies on brain structure are missing. In this study, we tested the association of long-term senior dance experience with cognitive performance and gray matter brain volume in older women aged 65 to 82 years. We compared nonprofessional senior dancers (n=28) with nonsedentary control group participants without any dancing experience (n=29), who were similar in age, education, IQ score, lifestyle and health factors, and fitness level. Differences neither in the four tested cognitive domains (executive control, perceptual speed, episodic memory, and long-term memory) nor in brain volume (VBM whole-brain analysis, region-of-interest analysis of the hippocampus) were observed. Results indicate that moderate dancing activity (1-2 times per week, on average) has no additional effects on gray matter volume and cognitive functioning when a certain lifestyle or physical activity and fitness level are reached.

Die vorliegende Arbeit diente vor allem der Untersuchung, ob es im Gehirn vergleichbare Lymphabflusswege wie im übrigen Körper gibt und falls dies zutrifft, wo diese Abflusswege des Gehirns verlaufen. Denn für größere Proteine und Moleküle müsste es eine geeignete Route geben, um das ZNS verlassen zu können, da diese zum Passieren der Bluthirnschranke (BHS) zu groß sind. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass es auch eine Art lymphatischen Drainageweg aus der Hypophyse (HVL = Adenohypophyse) zu den tiefen und superfizialen, zervikalen Lymphknoten gibt. Daneben konnten auch die Abflussrouten des CSF und über die Nase bestätigt werden. Darüber hinaus wurde versucht zu ermitteln, wie schnell über die jeweiligen Drainagemöglichkeiten extrazelluläre Substanzen und Flüssigkeiten (Liquor) aus dem Gehirn gelangen und weiter in die peripheren Lymphknoten des Halses abtransportiert werden können. Hierbei sollte auch dargestellt werden, ob diese Mechanismen nur passiven Vorgängen zuzuordnen sind, oder ob es auch Hinweise auf aktive, zellulär gesteuerte Prozesse gibt. Wahrscheinlich spielen hier Makrophagen, die hirneigene Proteine und Antigene aufnehmen und in Lymphknoten transportieren und präsentieren, eine wesentliche Rolle. Obwohl es die BHS gibt, die als eine physiologische Barriere- und Filterfunktion zwischen dem Blutkreislauf und dem ZNS fungiert, existieren dennoch autoimmun bedingte Krankheitsbilder des ZNS wie die Autoimmun-Hypophysitis oder die MS. Es ist daher wahrscheinlich, dass es möglicherweise auch mehrere Mechanismen (passiv und aktiv) geben könnte, über die hirneigene Proteine und Substanzen aus dem Gehirn zu den Lymphknotenstationen gelangen können. Über das Lymphsystem wäre wiederum eine Aktivierung des Immunsystems naheliegend, sodass die aus dem ZNS entstammenden Proteine eine Immunantwort initiieren und so autoimmune Krankheitsprozesse einleiten könnten. Für das Verständnis von Erkrankungen wie der MS, der Autoimmunhypophysitis oder aber auch des Morbus Alzheimer wären genauere Kenntnisse über die funktionellen Hintergründe eines „hirneigenen lymphatischen Systems“ von großer klinischer und therapeutischer Relevanz. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit könnte das Entstehen von Autoimmunerkrankungen des ZNS und eben auch der Hypophyse eine Erklärung finden, da auch Antigene dem Immunsystem über die beschriebenen Abflusswege zu den peripheren Lymphknotenstatioen des Halses gelangen und präsentiert werden können. Weiterhin besteht die Vermutung, dass zusätzlich auch Makrophagen aktiv durch ihre antigenpräsentierenden Eigenschaften an solchen Immunreaktionen beteiligt sind, jedoch sehr wahrscheinlich in verzögerter Weise im Vergleich zu den schnelleren passiven Drainagerouten des ZNS.

Obesity is associated with structural and functional alterations in brain areas that are often functionally distinct and anatomically distant. This suggests that obesity is associated with differences in functional connectivity of regions distributed across the brain. However, studies addressing whole brain functional connectivity in obesity remain scarce. Here, we compared voxel-wise degree centrality and eigenvector centrality between participants with obesity (n=20) and normal-weight controls (n=21). We analyzed resting state and task-related fMRI data acquired from the same individuals. Relative to normal-weight controls, participants with obesity exhibited reduced degree centrality in the right middle frontal gyrus in the resting-state condition. During the task fMRI condition, obese participants exhibited less degree centrality in the left middle frontal gyrus and the lateral occipital cortex along with reduced eigenvector centrality in the lateral occipital cortex and occipital pole. Our results highlight the central role of the middle frontal gyrus in the pathophysiology of obesity, a structure involved in several brain circuits signaling attention, executive functions and motor functions. Additionally, our analysis suggests the existence of task-dependent reduced centrality in occipital areas; regions with a role in perceptual processes and that are profoundly modulated by attention.

Similarities and differences between obesity and addiction are a prominent topic of ongoing research. We conducted an activation likelihood estimation meta-analysis on 87 studies in order to map the functional magnetic resonance imaging (fMRI) response to reward in participants with obesity, substance addiction and non-substance (or behavioural) addiction, and to identify commonalities and differences between them. Our study confirms the existence of alterations during reward processing in obesity, non-substance addiction and substance addiction. Specifically, participants with obesity or with addictions differed from controls in several brain regions including prefrontal areas, subcortical structures and sensory areas. Additionally, participants with obesity and substance addictions exhibited similar blood-oxygen-level-dependent fMRI hyperactivity in the amygdala and striatum when processing either general rewarding stimuli or the problematic stimuli (food and drug-related stimuli, respectively). We propose that these similarities may be associated with an enhanced focus on reward – especially with regard to food or drug-related stimuli – in obesity and substance addiction. Ultimately, this enhancement of reward processes may facilitate the presence of compulsive-like behaviour in some individuals or under some specific circumstances. We hope that increasing knowledge about the neurobehavioural correlates of obesity and addictions will lead to practical strategies that target the high prevalence of these central public health challenges.

Die Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität gilt als einer der wichtigsten neuropathologischen Faktoren der HIV-Demenz: Während Glutamat in physiologischer Konzentration als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert, wirkt es in zu hoher Konzentration neurotoxisch. In vorliegender Arbeit wurde mittels Western Blotting die Proteinexpression der exzitatorischen Aminosäuretransporter EAAT1 und EAAT2 gemessen, die vor allem für den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt sorgen. Hierzu wurden Gehirne von mit dem simianen Immundefizienz Virus (SIV) infizierten chinesischen und indischen Rhesusaffen verwendet. SIV verursacht im SIV-Rhesusaffenmodell ähnliche Schäden wie das humane Immundefizienz Virus (HIV) beim Menschen. Zur Entstehung der SIV-Enzephalitis tragen, wie auch bei der HIV-Demenz, aktivierte Monozyten und Mikroglia bei, die u.a. das Neurotoxin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) sezernieren. Dessen Protein- und Genexpression wurde mittels ELISA und Real-Time-PCR ausgewertet. Für die vorliegende Arbeit wurden zwei für die HIV-Demenz besonders relevante Gehirnregionen ausgewählt: das Putamen, das als Teil der Basalganglien für die extrapyramidale Steuerung der Motorik zuständig ist, und der Nucleus Accumbens, der affektives und motivationales Verhalten in Bewegungsabläufe integriert. Als potentielle Pharmaka wurden der MAO-B-Hemmer Selegilin, der NMDAR-Antagonist Memantin sowie die Antioxidantien N-Acetylcystein (NAC) und Melatonin getestet. Es gelang in vorliegender Arbeit erstmals, eine Störung der Proteinexpression der glutamatergen Transporter EAAT1 und EAAT2 im Putamen mit zunehmender Dauer der SIV-Infektion und ihren dramatischen Verlust bei Entwicklung von AIDS nachzuweisen. Im Nucleus Accumbens fand sich eine relativ konstante Proteinexpression des EAAT1 und EAAT2 im Verlauf der SIV-Infektion. Weiterhin konnte ein Anstieg des TNF-alpha mit fortschreitender Infektionsdauer hinsichtlich der Genexpression im Putamen und der Proteinexpression im Nucleus Accumbens nachgewiesen werden. Die fehlende Eignung von Selegilin als neuroprotektive Substanz im Rahmen der SIV-Enzephalitis wurde repliziert. Memantin, NAC und Melatonin hingegen verbesserten in weiten Teilen die Expression von EAAT1 und EAAT2 und wirkten immunstimulierend, was sie zu interessanten Kandidaten für eine neuroprotektive Medikation macht. In beiden Hirnregionen zeigte sich bei den indischen Rhesusaffen eine höhere TNF-alpha-Expression als bei den chinesischen Tieren. Dies entspricht der Beobachtung, dass die SIV-Infektion bei indischen Rhesusaffen meist schneller und schwerer verläuft. / Glutamate-mediated excitotoxicity is considered one of the major neuropathological factors inducing HIV dementia: serving as an excitatory neurotransmitter in physiological concentration, glutamate exerts neurotoxic effects if secreted excessively. In the present study, the protein expression level of the excitatory amino acid transporters EAAT1 and EAAT2, which are responsible for the removal of glutamate from the synaptic cleft, was analyzed via Western Blotting. For this purpose, brains of Chinese and Indian macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) were used. SIV causes similar symptoms in the SIV/macaque model as the human immunodeficiency virus (HIV) does in humans. Similar to HIV-dementia, the development of SIV-encephalitis is triggered by activated monocytes and microglia, which secrete – among other things - the neurotoxin tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). TNF-alpha protein and gene expression was examined using ELISA and real-time-PCR. For the present study, two brain regions were chosen due to their specific relevance for HIV-dementia: first the putamen, which is part of the basal ganglia and exerts influence on extrapyramidal motion sequences, and second the nucleus accumbens, which integrates affective and motivational behavior in motor activity. The MAO-B-inhibitor selegiline, the NMDAR-antagonist memantine and the antioxidants N-acetyl-cysteine (NAC) and melatonin were tested as potential pharmaceuticals. For the first time ever, the present study shows a disruption of protein expression of the glutamatergic transporters EAAT1 and EAAT2 in the putamen during an SIV infection, and a dramatic loss of EAATs associated with the development of AIDS. In the nucleus accumbens, a relatively constant protein expression of EAAT1 and EAAT2 was found during the progression of the SIV infection. Additionally it has been proved that TNF-alpha gene expression in the putamen and TNF-alpha protein expression in the nucleus accumbens increase in the course of an SIV infection. It was replicated that selegiline is unsuitable as a neuroprotective agent regarding SIV encephalitis. Memantine, NAC and melatonin, on the other hand, largely improved the expression of EAAT1 and EAAT2, and stimulated the immune system, so that these substances can be taken into consideration as possible neuroprotective pharmaceuticals. In both brain regions, the Indian macaques showed a higher TNF-alpha expression level than the Chinese macaques. This finding corresponds to the fact that the course of an SIV infection is faster and more severe in Indian macaques.

Arteriogenese bezeichnet das adaptive Wachstum von präexistenten kollateralen Arterien. Im Falle eines Arterienverschlusses ist Arteriogenese der endogen effizienteste Kompensationsmechanismus, um das Hypoperfusionsgebiet mit ausreichend Blut zu versorgen (Biologischer Bypasses). In dieser Arbeit wurde das frühe Wachstum von Kollateralgefäßen im Gehirn im ersten Modell für zerebrale Arteriogenese, dem 3-VO Modell (3-vessel occlusion), in der Ratte charakterisiert. (I) Die Untersuchung am nicht-ischämischen 3-VO Hypoperfusionsmodell zeigten, dass 7 Tage nach 3-VO die Arteria cerebri posterior (PCA) signifikant im Diameter anwächst. Histologische Untersuchungen konnten ein vermehrtes Zellwachstum in der PCA und das Einwandern von Makrophagen in den perivaskulären Bereich (24 Stunden und 3 Tage post 3-VO) darstellen und eine Aktivierung des Endothels 3 Tage nach 3-VO wurde mittels Rasterelektronenmikroskopie identifizieren. (II) Für eine genaue Anaylse des globalen Genexpressionsprofils der zerebralen Arteriogense wurde die wachsende PCA selektiv aus dem Gehirn entnommen und ein Genexpressionsprofil für die frühe zerebrale Arteriogenese erstellt (164 Gene dereguliert). Eine Unteruschung von biologischen und molekularen Prozessen zeigte, dass eine Vielzahl der deregulierten Gene in Zellproliferation und Inflammation involviert sind. Die Expression der Protease-Inhibitoren Kininogen und TIMP-1 wurde als “Marker” der frühen Arteriogenese in der PCA lokalisiert werden. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit erstmals eine Übersicht der biologischen Prozesse in der zerebralen Arteriogenese und eröffnet neue Ideen für eine mögliche therapeutische Strategie. / Arteriogenesis, the adaptive outward growth of pre-existing collateral arteries, is the most efficient endogenous rescue mechanisms in vertebrates against the occlusion of a major artery (biological bypass). Here, collateral growth was induced using the first model for cerebral arteriogenesis, the 3-vessel occlusion (3-VO) rat model. (I) 3-VO resulted in a significant diameter increase within 7 days in the posterior cerebral artery (PCA) and posterior communicating artery (Pcom), classifying the region of interest. Immunhistological staining demonstrated proliferative activation and macrophage invasion, already 24h post 3-VO within the PCA, confirming the arteriogenic phenotype. Furthermore, activation of the PCA endothelium was detected within 3 days post 3-VO by scanning electron microscopy. (II) For analysing the molecular mechanism of cerebral arteriogenesis, collateral tissue from the growing PCA was selectively isolated. Here, 24h post 3-VO 164 genes were detected to be significantly deregulated. Analysis of molecular annotations and networks associated with differentially expressed genes revealed that expression patterns contain gene transcripts predominantly involved in proliferation, inflammation, and migration. Early-phase cerebral arteriogenesis is characterized by protease inhibitor expression and showed that protease inhibitors TIMP-1 and kininogen are molecular markers of early-phase cerebral arteriogenesis. In summary, this work characterizes morphological features and genomic profiles of growing collaterals in the brain and develops novel ideas for a therapeutic stimulation of arteriogenesis.

Univ., Diss.--Kopenhagen, 2005.